近年来，随着人们体检意识的提高以及检测设备更加精准化，多发肺结节的检出率越来越高。手术切除是治疗恶性肺结节的首选方式，但是多发肺结节、复杂区域的结节及存在手术禁忌证等情况却不适合手术。消融治疗作为一种效果确切、创伤小、费用低的治疗方式，在多发肺结节的治疗方面发展迅速。本文总结了目前几种常见的消融治疗手段在多发肺结节治疗上的进展并予以综述。
目前，在世界范围内及我国肺癌死亡率处于首位[1-2]。因此肺癌的早诊早治显得尤为重要。肺结节是指肺内直径≤3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学表现为密度增高的阴影，可单发或多发，边界清晰或不清晰的病灶[2-3]。高危肺结节一般分为两种：实性结节和亚实性结节。亚实性结节又分为纯磨玻璃结节和混合性磨玻璃结节。
在世界范围内，随着低剂量螺旋CT在肺癌筛选中的广泛应用，肺结节在我国的检出率高达20%～80%[5]，尤其近年来新型冠状病毒疫情的发生，使肺结节检出率进一步攀升[6]。目前针对恶性肺结节的主要处理方式是手术治疗。胸腔镜肺手术为主流术式，较开胸手术，其可改善患者疗效、缩短住院时间及降低死亡率[7]。但是对于多发肺结节及存在手术禁忌等情况，手术治疗往往不能取得最佳效果。因此肺结节消融治疗应运而生。目前应用于临床上的肺结节消融治疗主要分3种：射频消融（radiofrequency ablation，RFA），微波消融（microwave ablation，MWA）及冷冻消融（cryoablation）。近年来多发肺结节的消融治疗快速发展，因此本文对多发肺结节消融的治疗进展进行综述。
1 临床常见消融技术
1.1 射频消融
2000年Dupuy等[8]首次报道了经皮RFA治疗肺部恶性肿瘤，为肺结节的治疗探索了新的可能，也使越来越多人关注肺结节的消融治疗。RFA是目前研究最早也是研究最多的一种消融方式。其是利用热生物效应，在特定器官内的1个或多个病灶内引起肿瘤细胞不可逆坏死。其原理是在CT引导下将射频电极定位至肿瘤组织中，在375～500 kHz的高频交变电流作用下，局部温度可达到60～120℃，当组织被加热至60℃以上时，肿瘤组织内的离子相互磨擦、碰撞，可引起细胞凝固性坏死。Kwan等[9]利用美国癌症研究所数据库对1 897例接受RFA或手术治疗的早期非小细胞肺癌患者进行回归性研究，结果显示其3年、5年的总生存期（overall survival，OS）没有显著差异。虽然RFA具有疗效确切、微创、经济等优点，但是RFA仅具有治疗目的，因此出现了很多CT引导下RFA联合穿刺活检的研究[10-13]，其安全可行，且达到了较高的诊断准确率。通过检索发现，没有专门针对多发肺结节进行RFA的大样本、多中心的前瞻性临床研究，因此有待进一步研究评价RFA针对多发肺结节的安全性及有效性。
1.2 微波消融
MWA与RFA一样，属于热消融技术，但原理有所不同。MWA是指肿瘤病灶内的水分子、蛋白质分子等极性分子在微波电磁场的作用下，产生的极高速振动造成这些极性分子之间的碰撞摩擦，从而在短时间内温度达到70～160℃，从而造成肿瘤细胞不可逆性损伤或凝固性坏死。由于微波电磁不易受烧焦或干燥组织引起的电阻升高的影响，故相比RFA，利用MWA可造成范围更大、分布更均匀的消融区域。MWA主要通过CT引导下将特制微波天线插入肿瘤组织，也有研究机构[14]成功利用电磁导航支气管镜导航下经自然腔道将微波天线送入肿瘤组织内，此种方式较CT引导下MWA创伤更小。王东东等[15]对57例患者65个高度可疑恶性肺结节进行CT引导下肺结节MWA联合穿刺活检，其技术成功率及治疗有效率均为100%，证实了CT 引导下经同轴套管穿刺活检同步MWA治疗高度可疑恶性肺结节的安全有效。
而与RFA比较，MWA具有4个优势：（1）消融范围更大。对于＞3 cm的肿瘤，MWA具有95%的初始消融效果，且操作过程中可以更快到达消融范围[16]，散热少，止血效果满意[17]。（2）消融时间更短。MWA可以短时间内温度升高，且产生更大的消融范围，缩短治疗时间[18-19]。（3）疼痛感觉更轻。MWA在操作过程中痛感更轻，因此可对2个及以上结节进行MWA，效果更好，术后恢复更快[20]。（4）操作范围更广，安全系数更高。可用于对＞3 cm的肿瘤的治疗，且对邻近心脏及大血管的肿瘤的消融治疗，安全系数更高[21]。但相比RFA及冷冻消融，MWA应用于肺结节的历史不长，缺乏前瞻性、大样本及多中心对比性研究评价其远期疗效及较其他消融方式的优势。
Huang等[22]对33例患者103个磨玻璃结节行66次MWA，用于评价CT引导下MWA治疗多发肺结节的安全及有效性，最终其成功率及技术有效率均达到100%，无术后死亡记录。术后中位随访时间18.1个月，无局部肿瘤进展、复发或死亡的病例。
1.3 冷冻消融
2015年Kim等[23]首次报道了冷冻消融治疗单纯磨玻璃结节的尝试，在后续的随访中，肿瘤没有复发，此后越来越多学者开始了冷冻消融治疗肺结节的尝试。李向阳等[24]收集2016—2019年行CT引导下同步穿刺活检及经皮冷冻消融的28例患者，术后所有患者均无复发，证实了CT 引导下经皮冷冻消融治疗肺磨玻璃结节是可行、安全、有效的。临床上常用的冷冻消融技术为氩氦冷冻消融，其基于焦耳-汤姆逊（Joule-Thomson）效应，高压氩气使肿瘤组织冷却至–140℃，可使肿瘤细胞破裂，氦气使肿瘤组织迅速从–140℃复温到20～40℃，使细胞内外渗透压发生变化从而破坏肿瘤细胞，此过程一般进行2～3个循环，消融效果更佳[25]。于热消融相比，冷冻消融后形成的类似“冰球”的术区，可以更好地监测消融是否覆盖肿瘤边缘，评估消融疗效。对于距离胸膜≤1 cm的结节，冷冻消融效果优于RFA及MWA。且冷冻消融较少引起患者局部疼痛。其缺点在于消融过程需2～3个循环，时间较长，且研究[26]表明，相比RFA及MWA，患者术后出血率略高，因此凝血功能差的患者应谨慎评估行冷冻消融术的风险。
冷冻消融用于多发肺结节的治疗的研究也取得了长足的进展，Liu等[27]报道了对14例多发肺结节患者进行冷冻消融的一项研究，随访2年，结果显示其所有磨玻璃结节均完全消融，治疗成功及有效率达到100%，且术后肺功能恢复满意，未发生严重并发症。
2 消融技术适应证及禁忌证
2.1 适应证
（1）肺内多发磨玻璃结节，通过手术无法全部切除，无法确定最佳术式组合，尤其结节位于双侧肺及多个肺叶。
（2）肺内结节位于复杂区域，若手术切除需损失较多肺组织。
（3）高龄或心肺功能差及合并基础疾病等不能耐受手术。
（4）外科切除后又新出现的病灶或遗留病灶，患者无法耐受或拒绝再次手术治疗。
（5）各种原因导致的胸腔闭锁或胸腔重度黏连。
（6）各种原因导致的一侧肺缺如。
（7）重度焦虑，经心理及药物无法缓解，且内心抗拒手术的患者[4,25-26]。
2.2 禁忌证
（1）全身状况差，如多器官功能衰竭，肺功能严重受损，最大通气量<40%，严重肺气肿，慢性阻塞性肺疾病，严重肺纤维化，气胸，严重肺动脉高压等。
（2）严重贫血，血小板计数<50×109/L，严重凝血功能异常有严重出血倾向且短期内无法纠正（凝血酶原时间>18 s，凝血酶原活动度<40%）。
（3）增强CT、MRI或全身PETCT提示区域淋巴结转移或全身转移。
（4）因肿瘤靠近心脏或大血管等原因穿刺困难或风险极高。
（5）应用抗凝、抗血小板聚集、抗血管生成的药物，短期内无法停药[4,25-26]。
3 消融治疗后的疗效评估
评估消融治疗的疗效以影像学标准为主，在术后影像学表现上，热消融和冷消融影像学表现有所不同。
3.1 热消融影像学疗效评估
热消融后由于消融区域的出血、水肿、渗出及炎性细胞浸润，消融后靶区改变将持续3～4个月，而一般消融后CT扫描变化规律为：第1～3个月病灶增大，而3个月后病灶保持稳定或逐渐变小。而随后CT随访过程中，病灶区域可能会有以下变化：消失，纤维化，空洞，肺不张等改变。
3.2 冷冻消融影像学疗效评估
冷冻消融主要依据为世界卫生组织实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST）改良的肺结节冷冻消融评价标准[28]。一般认为消融范围超过肿瘤边缘＞10 mm即为完全消融。术后1～3个月，消融区域稍大于原病灶范围，而完全消融后，病灶逐渐成无强化区或纤维化条索。少数患者随着病程延长，残留肿瘤细胞再次发生增殖，CT表现为消融区域或边缘呈现肿瘤性改变，呈现局部强化或边缘强化表现，此即为不完全消融或复发征象[29]。
4 消融治疗后常见的并发症及处理
消融治疗常见并发症包括气胸，疼痛，出血，胸腔积液和消融综合征及其他少见并发症等。
4.1 气胸
消融治疗后最常见的并发症，主要原因包括对患者进行了多次穿刺或者穿刺针穿过叶间裂等。大部分为少量气胸（气胸量＜30%），不需要治疗，可以自愈。少数情况下需安置胸腔闭式引流管引流积气。极少数情况下会发生迟发性气胸，需警惕。
4.2 疼痛
消融过程中可造成局部区域张力增高、轻度疼痛，而术中术后出血亦可刺激引起疼痛，一般使用非甾体类止痛药即可控制。
4.3 出血
冷冻消融较热消融出血率略高，一般表现为咳血或血胸，少量出血时亦可无症状。近年来，有研究[30]表明在RFA前，预先进行明胶海绵-凝血酶进行针道封堵，可一定程度降低CT引导下RFA同步穿刺活检出血风险。患者术中术后出血，少量出血可适当应用止血药，少量咯血时需采取患侧卧位，避免误吸，中大量咯血需及时评估介入栓塞治疗。若是穿刺伤及肋间动脉所致的中大量血胸，需及时胸腔引流并评估介入栓塞治疗或开胸手术。
4.4 感染
老年且合并严重肺气肿、肺纤维化等疾病的患者肺部感染的风险增加，术后感染发热的概率明显增加。围术期应注意预防用抗生素及根据患者情况适当延长抗生素使用时间。出现感染发热后，应根据痰液、血液及脓液培养结果及时调整抗生素。若发生严重感染如肺脓肿，胸腔脓肿需及时置管引流并反复冲洗。
4.5 其他
其他少见并发症包括支气管胸膜瘘，空洞形成，冷休克，神经损伤（臂丛、肋间、喉返神经等），肺栓塞等。
5 总结与展望
综上，针对多发肺结节的消融技术和治疗方案依然缺乏相关的指南，而针对多发肺结节手术时机，及是否手术，是做外科手术还是消融手术，目前无统一标准，也缺乏相关依据。实际临床应用中，消融时间及最佳功率等的设定更多依赖操作者的经验。尽管消融技术具有安全、疗效确切、微创、高效、可重复、恢复快、经济等优势，相比手术治疗，也最大限度保留患者更多肺组织。但消融技术也有一定的问题，如明确病理诊断存在困难，更多依靠外科医生判断消融指征，缺乏长期、多中心、前瞻性、大样本数据的临床研究，缺乏与传统微创手术的前瞻性、随机、多中心的对照研究，缺乏肺结节消融治疗的统一标准规范等。
目前有研究提出针对多发肺结节的外科手术联合消融治疗，国内多个中心已经开始尝试，外科手术和消融治疗的联合也为患者提供更多的选择，也必然是未来胸外科的热点方向。随着肺结节消融技术的迅猛发展及人们对消融技术的了解进一步深化，该技术必将得到进一步普及和应用。
利益冲突：无。
作者贡献：沈旭、沈诚及肖丛佳参与本文的撰写与修改；林浩楠参与资料收集及文献整理；朱云柯、林锋及廖虎对文章的相关内容进行指导与修正。
目前，在世界范围内及我国肺癌死亡率处于首位[1-2]。因此肺癌的早诊早治显得尤为重要。肺结节是指肺内直径≤3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学表现为密度增高的阴影，可单发或多发，边界清晰或不清晰的病灶[2-3]。高危肺结节一般分为两种：实性结节和亚实性结节。亚实性结节又分为纯磨玻璃结节和混合性磨玻璃结节。
在世界范围内，随着低剂量螺旋CT在肺癌筛选中的广泛应用，肺结节在我国的检出率高达20%～80%[5]，尤其近年来新型冠状病毒疫情的发生，使肺结节检出率进一步攀升[6]。目前针对恶性肺结节的主要处理方式是手术治疗。胸腔镜肺手术为主流术式，较开胸手术，其可改善患者疗效、缩短住院时间及降低死亡率[7]。但是对于多发肺结节及存在手术禁忌等情况，手术治疗往往不能取得最佳效果。因此肺结节消融治疗应运而生。目前应用于临床上的肺结节消融治疗主要分3种：射频消融（radiofrequency ablation，RFA），微波消融（microwave ablation，MWA）及冷冻消融（cryoablation）。近年来多发肺结节的消融治疗快速发展，因此本文对多发肺结节消融的治疗进展进行综述。
1 临床常见消融技术
1.1 射频消融
2000年Dupuy等[8]首次报道了经皮RFA治疗肺部恶性肿瘤，为肺结节的治疗探索了新的可能，也使越来越多人关注肺结节的消融治疗。RFA是目前研究最早也是研究最多的一种消融方式。其是利用热生物效应，在特定器官内的1个或多个病灶内引起肿瘤细胞不可逆坏死。其原理是在CT引导下将射频电极定位至肿瘤组织中，在375～500 kHz的高频交变电流作用下，局部温度可达到60～120℃，当组织被加热至60℃以上时，肿瘤组织内的离子相互磨擦、碰撞，可引起细胞凝固性坏死。Kwan等[9]利用美国癌症研究所数据库对1 897例接受RFA或手术治疗的早期非小细胞肺癌患者进行回归性研究，结果显示其3年、5年的总生存期（overall survival，OS）没有显著差异。虽然RFA具有疗效确切、微创、经济等优点，但是RFA仅具有治疗目的，因此出现了很多CT引导下RFA联合穿刺活检的研究[10-13]，其安全可行，且达到了较高的诊断准确率。通过检索发现，没有专门针对多发肺结节进行RFA的大样本、多中心的前瞻性临床研究，因此有待进一步研究评价RFA针对多发肺结节的安全性及有效性。
1.2 微波消融
MWA与RFA一样，属于热消融技术，但原理有所不同。MWA是指肿瘤病灶内的水分子、蛋白质分子等极性分子在微波电磁场的作用下，产生的极高速振动造成这些极性分子之间的碰撞摩擦，从而在短时间内温度达到70～160℃，从而造成肿瘤细胞不可逆性损伤或凝固性坏死。由于微波电磁不易受烧焦或干燥组织引起的电阻升高的影响，故相比RFA，利用MWA可造成范围更大、分布更均匀的消融区域。MWA主要通过CT引导下将特制微波天线插入肿瘤组织，也有研究机构[14]成功利用电磁导航支气管镜导航下经自然腔道将微波天线送入肿瘤组织内，此种方式较CT引导下MWA创伤更小。王东东等[15]对57例患者65个高度可疑恶性肺结节进行CT引导下肺结节MWA联合穿刺活检，其技术成功率及治疗有效率均为100%，证实了CT 引导下经同轴套管穿刺活检同步MWA治疗高度可疑恶性肺结节的安全有效。
而与RFA比较，MWA具有4个优势：（1）消融范围更大。对于＞3 cm的肿瘤，MWA具有95%的初始消融效果，且操作过程中可以更快到达消融范围[16]，散热少，止血效果满意[17]。（2）消融时间更短。MWA可以短时间内温度升高，且产生更大的消融范围，缩短治疗时间[18-19]。（3）疼痛感觉更轻。MWA在操作过程中痛感更轻，因此可对2个及以上结节进行MWA，效果更好，术后恢复更快[20]。（4）操作范围更广，安全系数更高。可用于对＞3 cm的肿瘤的治疗，且对邻近心脏及大血管的肿瘤的消融治疗，安全系数更高[21]。但相比RFA及冷冻消融，MWA应用于肺结节的历史不长，缺乏前瞻性、大样本及多中心对比性研究评价其远期疗效及较其他消融方式的优势。
Huang等[22]对33例患者103个磨玻璃结节行66次MWA，用于评价CT引导下MWA治疗多发肺结节的安全及有效性，最终其成功率及技术有效率均达到100%，无术后死亡记录。术后中位随访时间18.1个月，无局部肿瘤进展、复发或死亡的病例。
1.3 冷冻消融
2015年Kim等[23]首次报道了冷冻消融治疗单纯磨玻璃结节的尝试，在后续的随访中，肿瘤没有复发，此后越来越多学者开始了冷冻消融治疗肺结节的尝试。李向阳等[24]收集2016—2019年行CT引导下同步穿刺活检及经皮冷冻消融的28例患者，术后所有患者均无复发，证实了CT 引导下经皮冷冻消融治疗肺磨玻璃结节是可行、安全、有效的。临床上常用的冷冻消融技术为氩氦冷冻消融，其基于焦耳-汤姆逊（Joule-Thomson）效应，高压氩气使肿瘤组织冷却至–140℃，可使肿瘤细胞破裂，氦气使肿瘤组织迅速从–140℃复温到20～40℃，使细胞内外渗透压发生变化从而破坏肿瘤细胞，此过程一般进行2～3个循环，消融效果更佳[25]。于热消融相比，冷冻消融后形成的类似“冰球”的术区，可以更好地监测消融是否覆盖肿瘤边缘，评估消融疗效。对于距离胸膜≤1 cm的结节，冷冻消融效果优于RFA及MWA。且冷冻消融较少引起患者局部疼痛。其缺点在于消融过程需2～3个循环，时间较长，且研究[26]表明，相比RFA及MWA，患者术后出血率略高，因此凝血功能差的患者应谨慎评估行冷冻消融术的风险。
冷冻消融用于多发肺结节的治疗的研究也取得了长足的进展，Liu等[27]报道了对14例多发肺结节患者进行冷冻消融的一项研究，随访2年，结果显示其所有磨玻璃结节均完全消融，治疗成功及有效率达到100%，且术后肺功能恢复满意，未发生严重并发症。
2 消融技术适应证及禁忌证
2.1 适应证
（1）肺内多发磨玻璃结节，通过手术无法全部切除，无法确定最佳术式组合，尤其结节位于双侧肺及多个肺叶。
（2）肺内结节位于复杂区域，若手术切除需损失较多肺组织。
（3）高龄或心肺功能差及合并基础疾病等不能耐受手术。
（4）外科切除后又新出现的病灶或遗留病灶，患者无法耐受或拒绝再次手术治疗。
（5）各种原因导致的胸腔闭锁或胸腔重度黏连。
（6）各种原因导致的一侧肺缺如。
（7）重度焦虑，经心理及药物无法缓解，且内心抗拒手术的患者[4,25-26]。
2.2 禁忌证
（1）全身状况差，如多器官功能衰竭，肺功能严重受损，最大通气量<40%，严重肺气肿，慢性阻塞性肺疾病，严重肺纤维化，气胸，严重肺动脉高压等。
（2）严重贫血，血小板计数<50×109/L，严重凝血功能异常有严重出血倾向且短期内无法纠正（凝血酶原时间>18 s，凝血酶原活动度<40%）。
（3）增强CT、MRI或全身PETCT提示区域淋巴结转移或全身转移。
（4）因肿瘤靠近心脏或大血管等原因穿刺困难或风险极高。
（5）应用抗凝、抗血小板聚集、抗血管生成的药物，短期内无法停药[4,25-26]。
3 消融治疗后的疗效评估
评估消融治疗的疗效以影像学标准为主，在术后影像学表现上，热消融和冷消融影像学表现有所不同。
3.1 热消融影像学疗效评估
热消融后由于消融区域的出血、水肿、渗出及炎性细胞浸润，消融后靶区改变将持续3～4个月，而一般消融后CT扫描变化规律为：第1～3个月病灶增大，而3个月后病灶保持稳定或逐渐变小。而随后CT随访过程中，病灶区域可能会有以下变化：消失，纤维化，空洞，肺不张等改变。
3.2 冷冻消融影像学疗效评估
冷冻消融主要依据为世界卫生组织实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST）改良的肺结节冷冻消融评价标准[28]。一般认为消融范围超过肿瘤边缘＞10 mm即为完全消融。术后1～3个月，消融区域稍大于原病灶范围，而完全消融后，病灶逐渐成无强化区或纤维化条索。少数患者随着病程延长，残留肿瘤细胞再次发生增殖，CT表现为消融区域或边缘呈现肿瘤性改变，呈现局部强化或边缘强化表现，此即为不完全消融或复发征象[29]。
4 消融治疗后常见的并发症及处理
消融治疗常见并发症包括气胸，疼痛，出血，胸腔积液和消融综合征及其他少见并发症等。
4.1 气胸
消融治疗后最常见的并发症，主要原因包括对患者进行了多次穿刺或者穿刺针穿过叶间裂等。大部分为少量气胸（气胸量＜30%），不需要治疗，可以自愈。少数情况下需安置胸腔闭式引流管引流积气。极少数情况下会发生迟发性气胸，需警惕。
4.2 疼痛
消融过程中可造成局部区域张力增高、轻度疼痛，而术中术后出血亦可刺激引起疼痛，一般使用非甾体类止痛药即可控制。
4.3 出血
冷冻消融较热消融出血率略高，一般表现为咳血或血胸，少量出血时亦可无症状。近年来，有研究[30]表明在RFA前，预先进行明胶海绵-凝血酶进行针道封堵，可一定程度降低CT引导下RFA同步穿刺活检出血风险。患者术中术后出血，少量出血可适当应用止血药，少量咯血时需采取患侧卧位，避免误吸，中大量咯血需及时评估介入栓塞治疗。若是穿刺伤及肋间动脉所致的中大量血胸，需及时胸腔引流并评估介入栓塞治疗或开胸手术。
4.4 感染
老年且合并严重肺气肿、肺纤维化等疾病的患者肺部感染的风险增加，术后感染发热的概率明显增加。围术期应注意预防用抗生素及根据患者情况适当延长抗生素使用时间。出现感染发热后，应根据痰液、血液及脓液培养结果及时调整抗生素。若发生严重感染如肺脓肿，胸腔脓肿需及时置管引流并反复冲洗。
4.5 其他
其他少见并发症包括支气管胸膜瘘，空洞形成，冷休克，神经损伤（臂丛、肋间、喉返神经等），肺栓塞等。
5 总结与展望
综上，针对多发肺结节的消融技术和治疗方案依然缺乏相关的指南，而针对多发肺结节手术时机，及是否手术，是做外科手术还是消融手术，目前无统一标准，也缺乏相关依据。实际临床应用中，消融时间及最佳功率等的设定更多依赖操作者的经验。尽管消融技术具有安全、疗效确切、微创、高效、可重复、恢复快、经济等优势，相比手术治疗，也最大限度保留患者更多肺组织。但消融技术也有一定的问题，如明确病理诊断存在困难，更多依靠外科医生判断消融指征，缺乏长期、多中心、前瞻性、大样本数据的临床研究，缺乏与传统微创手术的前瞻性、随机、多中心的对照研究，缺乏肺结节消融治疗的统一标准规范等。
目前有研究提出针对多发肺结节的外科手术联合消融治疗，国内多个中心已经开始尝试，外科手术和消融治疗的联合也为患者提供更多的选择，也必然是未来胸外科的热点方向。随着肺结节消融技术的迅猛发展及人们对消融技术的了解进一步深化，该技术必将得到进一步普及和应用。
利益冲突：无。
作者贡献：沈旭、沈诚及肖丛佳参与本文的撰写与修改；林浩楠参与资料收集及文献整理；朱云柯、林锋及廖虎对文章的相关内容进行指导与修正。