肺癌是一个重要的公共卫生问题，是造成全球范围内死亡率和发病率最高的癌症之一[1]。目前治疗肺癌的方式主要包括手术治疗、放疗和化疗，然而针对早期肺癌和非转移肺癌患者，手术治疗仍是治疗的最主要和有效的方式，尤其是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者主要治疗方式[2]。
共病是指共存于同一患者体内的 2 种及以上的慢性非传染性疾病[3]。共病在肺癌患者中是较为常见的，据报道中国有33.2%的肺癌患者存在共病[4]。共病是影响肺癌围术期预后不良的重要因素，它掩盖了肺癌本身症状，延误了诊断时间[5]。共病使肺癌术后并发症和死亡风险增加[6-7]。术前肺癌患者的运动耐量和心肺功能会影响肺癌患者的术后预后情况[8]。因此观察共病对术前肺癌患者运动耐量和心肺功能影响尤为重要。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是评估心肺功能的“金标准”，是目前唯一通过客观定量数据进行评估的工具。本研究以期通过术前CPET,观察共病对NSCLC运动耐量和心肺功能的影响，旨在为肺切除术前风险评估提供客观依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究回顾性纳入2020年7月—2022年8月在徐州市中心医院胸外科术前接受CPET评估的NSCLC患者。纳入标准：（1）术后病理证实为NSCLC；（2）年龄30～85岁；（3）意识清晰，可正常沟通。排除标准：（1）由于运动受限，下肢不能踩脚踏车；（2）近期检测前参与其他肺癌相关研究项目；（3）有相关禁忌证患者[8]。采用Charlson共病指数（Charlson comorbidity index，CCI）对共病负担进行评估[9]。既往研究[10]表明，CCI≥3可以预测术后死亡率，其预测效果较好，因此我们将患者分为CCI≥3组和CCI<3组。记录患者年龄、体重指数（body mass index，BMI）、性别、运动习惯、是否吸烟、组织学、病理分期及手术方式等临床资料。
1.2 CPET（含静态肺）测试
为了减少研究的偏倚性，我们选择的患者都由同一名临床医生进行CPET（含静态肺）检查。静态肺检查包括慢肺活量、用力肺活量和最大通气量，连续测量3次，取最好一次进行记录。CPET我们采用Ramp方案，根据患者的情况逐渐增加功率（10～20 W/min）。测试过程开始，患者静息休息3 min，热身3 min后开始增加阻力直至患者力竭，患者在这个过程中功率自行车维持（60±5）转/min的转速。然后进入3 min的运动恢复期（功率降为一半）和3 min观察期。为保障患者安全，全程有医护人员观察患者情况，并配备除颤仪和急救药品。采用V-斜率法来确定无氧阈（anaerobic threshold，AT），从测试系统中导出数据。我们收集了患者运动耐量指标包括峰值功率（peak work rate，WR peak）、WR峰值/预计值（WR peak%）、无氧阈摄氧量（VO2 at anaerobic threshold，VO2 AT）、峰值摄氧量（peak oxygen uptake，VO2 peak）、VO2 peak%、AT的公斤摄氧量（kilogram oxygen uptake at AT，VO2/kg AT）、VO2/kg peak；通气指标包括第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、FEV1%、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC%、FEV1/FVC、峰值分钟通气量（minute ventilation peak，VE peak）、VE peak%、峰值二氧化碳排出量（peak carbon dioxide output，VCO2 peak）、二氧化碳通气当量斜率（the minute ventilation to carbon dioxide production slope，VE/VCO2 slope）；心功能指标包括峰值收缩压（systolic blood pressure peak，SBP peak）、峰值舒张压（diastolic blood pressure peak，DBP peak）、峰值氧脉搏（O2 pulse peak）、O2 pulse peak%。
1.3 术后肺部并发症
记录患者术后肺部并发症情况，包括肺炎、胸腔积液、气胸、肺不张、血胸、脓胸、乳糜胸、支气管胸膜瘘、肺栓塞、呼吸衰竭。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0进行统计学分析。计量资料均数±标准差（x±s）或中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数和百分比［例（%）］描述，组间比较采用χ2检验。根据年龄、BMI、性别、吸烟史、运动习惯、病理类型、病理分期和手术方式按照1∶1比例进行倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），卡钳值为0.02。采用Pearson或Spearman计算相关系数，GraphPad Prism绘制相关性热图。双侧检验，P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过徐州市中心医院生物医学研究伦理审查委员会批准（XZXY-LJ-20170327-048）。
2 结果
2.1 一般临床资料
本研究共纳入276例患者，其中合并冠状动脉粥样硬化性心脏病43例（15.6%），脑血管病23例（8.3%），周围血管病13例（4.7%），充血性心力衰竭有15例（5.4%），慢性阻塞性肺疾病64例（23.2%），糖尿病38例（13.8%），结缔组织病4例（1.4%），轻度肝病5例（1.8%），偏瘫6例（2.2%），中-重度肾功能异常2例（0.7%），其他实体瘤14例（5.1%），淋巴瘤1例（0.4%）。匹配前，两组患者年龄、病理分型、病理分期差异有统计学意义（P<0.05）。匹配后共纳入56例患者，其中男38例（67.9%）、女18例（32.2%），平均年龄（70.7±6.8）岁，两组各28例。匹配后两组患者一般临床资料差异无统计学意义，具有可比性；见表1。
表1
匹配前后患者临床资料［例（%）/x±s］
2.2 运动耐量及心肺功能比较
CCI≥3组的运动耐量较差，与CCI＜3组相比，WR peak、WR peak%、VO2/kg AT、VO2/kg peak和VO2/kg peak%差异有统计学意义（P＜0.05）。肺功能方面，两组患者VCO2 peak、VE/VCO2 slope差异有统计学意义（P＜0.05）。心功能方面，CCI≥3患者的O2 pulse peak和O2 pulse peak%低于CCI＜3患者且差异有统计学意义（P＜0.05）；见表2。
表2
NSCLC共病对运动耐量的影响（x±s）
2.3 术后肺部并发症
全组患者中共26例患者发生术后肺部并发症，其中肺炎19例，胸腔积液7例，气胸3例，血胸1例，乳糜胸2例，支气管胸膜瘘2例。两组差异有统计学意义（60.7% vs. 32.1%，P=0.032）。
2.4 相关性及热图
将CCI、术后肺部并发症和CPET相关指标进行相关性分析并绘制热图，结果显示，CCI≥3与术后肺部并发症存在较强的正相关性。CPET指标与术后肺部并发症存在一定相关性。
图1
术后肺部并发症相关性热图
3 讨论
共病已被认为是肺癌预后不良的重要预测因素之一。共病会导致肺癌患者心肺功能和身体状况较差，增加术后死亡风险[11]。目前，相关临床指南[12-13]指出，术前CPET获得的信息可用于预测术后发病率和死亡率，为麻醉提供参考，制定围手术期康复运动处方，有利于改善肺癌患者预后。近年来，CCI被广泛应用于临床实践，CCI是1987年查尔森等[9]整合了19种影响生存率的合并症，根据其严重程度进行了加权评分从而建立的一种评估共病负担的方式。研究[14]发现，与其他评分标准相比较，CCI具有较高的可靠性和敏感性，CCI分数的逐步增加与死亡率息息相关。我们通过术前CPET，研究共病负担对患者运动耐量、肺功能及通气指标和心功能指标的影响。手术治疗肺癌患者是最主要的治疗方式，但术后并发症仍较高，为15.8%～31.7%[15]。肺癌术后并发症的护理是一项重要挑战。有研究[16]表明，NSCLC伴有术后肺部并发症的患者术后5年死亡率和复发率分别为45.6%和58.8%。目前，肺炎是术后最常见的并发症[17]，这也与我们的结果相似。此外，我们发现共病影响术后并发症发生率。
本研究发现，CCI≥3组的VO2 peak低于CCI＜3组。Licker等[18]表明VO2 peak＜10 mL/（kg·min）的肺癌患者术后心肺并发症是VO2 peak＞17 mL/（kg·min）的4倍。同时VO2 peak对于患者生存率也有较好的预测价值，可以预测术后10年内的生存率[19]。AT是随着运动负荷的增加，有氧运动不能满足人体能量需求而需要无氧代谢来提供能量的临界阈值。该指标可以反映患者亚极限运动能力，它可以作为肺癌术后发生并发症的保护因素［OR=0.94，95%CI（0.89，1.00）］[20]。本研究发现，CCI≥3组的AT低于CCI＜3组。以上指标间接反映了患者的运动耐量，我们推测由于共病负担较大时，患者的运动负担和疲劳程度越大从而使运动耐量越低。这使得CCI≥3组在极量运动时，人体供氧能力的极限水平和运动耐力较差。近年来VE/VCO2 slope引起了广泛关注，VE/VCO2 slope是一个反映碳通气效率的指标，其数值大小和心脏排血量、死腔量、通气血流比、中枢和外周化学感受器有关[21]。VE/CO2 slope可以作为预测肺癌术后患者短期和长期生存率的独立预测指标。Dun等[22]通过对895例患者进行前瞻性随访，发现VE/CO2 slope与术后并发症、肿瘤复发和死亡情况息息相关。甚至VE/VCO2 slope在预测心脏并发症的能力强于VO2 peak[23]。CCI≥3的NSCLC患者通气功能较差，我们认为本身肿瘤导致血管阻力升高从而导致肺通气血流比下降会使得通气效率降低，另外由于共病的存在，可能通过全身炎症反应加剧了该现象，此机制值得进一步探索。O2 pulse是心脏循环功能的重要标志物，该指标的下降反映出左心室舒张功能和收缩功能受损，同时该指标也可以作为肺切除术后并发症风险的重要预测指标[24]。本研究中，CCI≥3组的O2 pulse peak下降且差异有统计学意义，该机制可能是肺癌患者肺功能受损导致肺结合氧气的能力减弱，致使肺血氧含量降低从而使得O2 pulse peak下降，并且共病影响了NSCLC患者在极量运动时心脏射血的供氧能力。
本研究通过术前CPET直观评估了共病负担对术前运动耐量和心肺功能的影响。通过术前CPET检查，临床医师可以通过客观数据及时警惕术后并发症高风险患者。并通过术前干预如康复训练等改善患者情况，从而减少术后并发症的发生和发展，或使无法手术的高风险患者进行手术治疗。该研究具有一定的局限性。首先，本研究为回顾性单中心研究，可能存在偏倚。其次，患者数量相对有限，未来需要更多的大样本前瞻性研究进一步证实。
综上所述，共病影响NSCLC患者运动耐量心肺功能。与CCI＜3患者相比，CCI≥3的患者运动耐量和心肺功能均下降；通过CCI量化共病负担，CPET可以为伴有共病的NSCLC肺切除患者风险评估提供客观依据。
利益冲突：无。
作者贡献：王心宇负责论文设计、初稿撰写，数据分析及整理；李瑾、高民、冉欣、仝以漫负责收集数据并对论文设计提出意见；陈伟负责设计、审阅与修改论文等。
肺癌是一个重要的公共卫生问题，是造成全球范围内死亡率和发病率最高的癌症之一[1]。目前治疗肺癌的方式主要包括手术治疗、放疗和化疗，然而针对早期肺癌和非转移肺癌患者，手术治疗仍是治疗的最主要和有效的方式，尤其是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者主要治疗方式[2]。
共病是指共存于同一患者体内的 2 种及以上的慢性非传染性疾病[3]。共病在肺癌患者中是较为常见的，据报道中国有33.2%的肺癌患者存在共病[4]。共病是影响肺癌围术期预后不良的重要因素，它掩盖了肺癌本身症状，延误了诊断时间[5]。共病使肺癌术后并发症和死亡风险增加[6-7]。术前肺癌患者的运动耐量和心肺功能会影响肺癌患者的术后预后情况[8]。因此观察共病对术前肺癌患者运动耐量和心肺功能影响尤为重要。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）是评估心肺功能的“金标准”，是目前唯一通过客观定量数据进行评估的工具。本研究以期通过术前CPET,观察共病对NSCLC运动耐量和心肺功能的影响，旨在为肺切除术前风险评估提供客观依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究回顾性纳入2020年7月—2022年8月在徐州市中心医院胸外科术前接受CPET评估的NSCLC患者。纳入标准：（1）术后病理证实为NSCLC；（2）年龄30～85岁；（3）意识清晰，可正常沟通。排除标准：（1）由于运动受限，下肢不能踩脚踏车；（2）近期检测前参与其他肺癌相关研究项目；（3）有相关禁忌证患者[8]。采用Charlson共病指数（Charlson comorbidity index，CCI）对共病负担进行评估[9]。既往研究[10]表明，CCI≥3可以预测术后死亡率，其预测效果较好，因此我们将患者分为CCI≥3组和CCI<3组。记录患者年龄、体重指数（body mass index，BMI）、性别、运动习惯、是否吸烟、组织学、病理分期及手术方式等临床资料。
1.2 CPET（含静态肺）测试
为了减少研究的偏倚性，我们选择的患者都由同一名临床医生进行CPET（含静态肺）检查。静态肺检查包括慢肺活量、用力肺活量和最大通气量，连续测量3次，取最好一次进行记录。CPET我们采用Ramp方案，根据患者的情况逐渐增加功率（10～20 W/min）。测试过程开始，患者静息休息3 min，热身3 min后开始增加阻力直至患者力竭，患者在这个过程中功率自行车维持（60±5）转/min的转速。然后进入3 min的运动恢复期（功率降为一半）和3 min观察期。为保障患者安全，全程有医护人员观察患者情况，并配备除颤仪和急救药品。采用V-斜率法来确定无氧阈（anaerobic threshold，AT），从测试系统中导出数据。我们收集了患者运动耐量指标包括峰值功率（peak work rate，WR peak）、WR峰值/预计值（WR peak%）、无氧阈摄氧量（VO2 at anaerobic threshold，VO2 AT）、峰值摄氧量（peak oxygen uptake，VO2 peak）、VO2 peak%、AT的公斤摄氧量（kilogram oxygen uptake at AT，VO2/kg AT）、VO2/kg peak；通气指标包括第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、FEV1%、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FVC%、FEV1/FVC、峰值分钟通气量（minute ventilation peak，VE peak）、VE peak%、峰值二氧化碳排出量（peak carbon dioxide output，VCO2 peak）、二氧化碳通气当量斜率（the minute ventilation to carbon dioxide production slope，VE/VCO2 slope）；心功能指标包括峰值收缩压（systolic blood pressure peak，SBP peak）、峰值舒张压（diastolic blood pressure peak，DBP peak）、峰值氧脉搏（O2 pulse peak）、O2 pulse peak%。
1.3 术后肺部并发症
记录患者术后肺部并发症情况，包括肺炎、胸腔积液、气胸、肺不张、血胸、脓胸、乳糜胸、支气管胸膜瘘、肺栓塞、呼吸衰竭。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0进行统计学分析。计量资料均数±标准差（x±s）或中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料采用频数和百分比［例（%）］描述，组间比较采用χ2检验。根据年龄、BMI、性别、吸烟史、运动习惯、病理类型、病理分期和手术方式按照1∶1比例进行倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），卡钳值为0.02。采用Pearson或Spearman计算相关系数，GraphPad Prism绘制相关性热图。双侧检验，P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过徐州市中心医院生物医学研究伦理审查委员会批准（XZXY-LJ-20170327-048）。
2 结果
2.1 一般临床资料
本研究共纳入276例患者，其中合并冠状动脉粥样硬化性心脏病43例（15.6%），脑血管病23例（8.3%），周围血管病13例（4.7%），充血性心力衰竭有15例（5.4%），慢性阻塞性肺疾病64例（23.2%），糖尿病38例（13.8%），结缔组织病4例（1.4%），轻度肝病5例（1.8%），偏瘫6例（2.2%），中-重度肾功能异常2例（0.7%），其他实体瘤14例（5.1%），淋巴瘤1例（0.4%）。匹配前，两组患者年龄、病理分型、病理分期差异有统计学意义（P<0.05）。匹配后共纳入56例患者，其中男38例（67.9%）、女18例（32.2%），平均年龄（70.7±6.8）岁，两组各28例。匹配后两组患者一般临床资料差异无统计学意义，具有可比性；见表1。
表1
匹配前后患者临床资料［例（%）/x±s］
2.2 运动耐量及心肺功能比较
CCI≥3组的运动耐量较差，与CCI＜3组相比，WR peak、WR peak%、VO2/kg AT、VO2/kg peak和VO2/kg peak%差异有统计学意义（P＜0.05）。肺功能方面，两组患者VCO2 peak、VE/VCO2 slope差异有统计学意义（P＜0.05）。心功能方面，CCI≥3患者的O2 pulse peak和O2 pulse peak%低于CCI＜3患者且差异有统计学意义（P＜0.05）；见表2。
表2
NSCLC共病对运动耐量的影响（x±s）
2.3 术后肺部并发症
全组患者中共26例患者发生术后肺部并发症，其中肺炎19例，胸腔积液7例，气胸3例，血胸1例，乳糜胸2例，支气管胸膜瘘2例。两组差异有统计学意义（60.7% vs. 32.1%，P=0.032）。
2.4 相关性及热图
将CCI、术后肺部并发症和CPET相关指标进行相关性分析并绘制热图，结果显示，CCI≥3与术后肺部并发症存在较强的正相关性。CPET指标与术后肺部并发症存在一定相关性。
图1
术后肺部并发症相关性热图
3 讨论
共病已被认为是肺癌预后不良的重要预测因素之一。共病会导致肺癌患者心肺功能和身体状况较差，增加术后死亡风险[11]。目前，相关临床指南[12-13]指出，术前CPET获得的信息可用于预测术后发病率和死亡率，为麻醉提供参考，制定围手术期康复运动处方，有利于改善肺癌患者预后。近年来，CCI被广泛应用于临床实践，CCI是1987年查尔森等[9]整合了19种影响生存率的合并症，根据其严重程度进行了加权评分从而建立的一种评估共病负担的方式。研究[14]发现，与其他评分标准相比较，CCI具有较高的可靠性和敏感性，CCI分数的逐步增加与死亡率息息相关。我们通过术前CPET，研究共病负担对患者运动耐量、肺功能及通气指标和心功能指标的影响。手术治疗肺癌患者是最主要的治疗方式，但术后并发症仍较高，为15.8%～31.7%[15]。肺癌术后并发症的护理是一项重要挑战。有研究[16]表明，NSCLC伴有术后肺部并发症的患者术后5年死亡率和复发率分别为45.6%和58.8%。目前，肺炎是术后最常见的并发症[17]，这也与我们的结果相似。此外，我们发现共病影响术后并发症发生率。
本研究发现，CCI≥3组的VO2 peak低于CCI＜3组。Licker等[18]表明VO2 peak＜10 mL/（kg·min）的肺癌患者术后心肺并发症是VO2 peak＞17 mL/（kg·min）的4倍。同时VO2 peak对于患者生存率也有较好的预测价值，可以预测术后10年内的生存率[19]。AT是随着运动负荷的增加，有氧运动不能满足人体能量需求而需要无氧代谢来提供能量的临界阈值。该指标可以反映患者亚极限运动能力，它可以作为肺癌术后发生并发症的保护因素［OR=0.94，95%CI（0.89，1.00）］[20]。本研究发现，CCI≥3组的AT低于CCI＜3组。以上指标间接反映了患者的运动耐量，我们推测由于共病负担较大时，患者的运动负担和疲劳程度越大从而使运动耐量越低。这使得CCI≥3组在极量运动时，人体供氧能力的极限水平和运动耐力较差。近年来VE/VCO2 slope引起了广泛关注，VE/VCO2 slope是一个反映碳通气效率的指标，其数值大小和心脏排血量、死腔量、通气血流比、中枢和外周化学感受器有关[21]。VE/CO2 slope可以作为预测肺癌术后患者短期和长期生存率的独立预测指标。Dun等[22]通过对895例患者进行前瞻性随访，发现VE/CO2 slope与术后并发症、肿瘤复发和死亡情况息息相关。甚至VE/VCO2 slope在预测心脏并发症的能力强于VO2 peak[23]。CCI≥3的NSCLC患者通气功能较差，我们认为本身肿瘤导致血管阻力升高从而导致肺通气血流比下降会使得通气效率降低，另外由于共病的存在，可能通过全身炎症反应加剧了该现象，此机制值得进一步探索。O2 pulse是心脏循环功能的重要标志物，该指标的下降反映出左心室舒张功能和收缩功能受损，同时该指标也可以作为肺切除术后并发症风险的重要预测指标[24]。本研究中，CCI≥3组的O2 pulse peak下降且差异有统计学意义，该机制可能是肺癌患者肺功能受损导致肺结合氧气的能力减弱，致使肺血氧含量降低从而使得O2 pulse peak下降，并且共病影响了NSCLC患者在极量运动时心脏射血的供氧能力。
本研究通过术前CPET直观评估了共病负担对术前运动耐量和心肺功能的影响。通过术前CPET检查，临床医师可以通过客观数据及时警惕术后并发症高风险患者。并通过术前干预如康复训练等改善患者情况，从而减少术后并发症的发生和发展，或使无法手术的高风险患者进行手术治疗。该研究具有一定的局限性。首先，本研究为回顾性单中心研究，可能存在偏倚。其次，患者数量相对有限，未来需要更多的大样本前瞻性研究进一步证实。
综上所述，共病影响NSCLC患者运动耐量心肺功能。与CCI＜3患者相比，CCI≥3的患者运动耐量和心肺功能均下降；通过CCI量化共病负担，CPET可以为伴有共病的NSCLC肺切除患者风险评估提供客观依据。
利益冲突：无。
作者贡献：王心宇负责论文设计、初稿撰写，数据分析及整理；李瑾、高民、冉欣、仝以漫负责收集数据并对论文设计提出意见；陈伟负责设计、审阅与修改论文等。
