肺癌是第二大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的85%，其中1/3已被诊断为局部晚期NSCLC[2]。其中，以手术为主的多模式治疗是ⅢA-N2局部晚期NSCLC的主要治疗方法之一[3-4]。对于完全可切除术的ⅢA-N2期NSCLC患者，化疗已被广泛认为是有效的治疗方式[5-6]。然而，术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）能否作为完全切除的ⅢA-N2期NSCLC多模式治疗方案之一仍然存在较大争议[3-4, 6-9]。尽管PORT可能延缓手术后的ⅢA-N2期NSCLC患者的局部进展，但对ⅢA-N2期NSCLC总体生存时间仍不确切[3, 7, 9]。CSCO指南关于完全可切除术后ⅢA-N2期NSCLC患者术后是否常规放疗也未给出明确指导意见。目前国内有关PORT对完全可切除术后ⅢA-N2期NSCLC预后的临床价值的相关研究甚少。本研究旨在探索PORT在接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者预后的临床价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
通过使用SEER*stat Version 8.4.0.1软件，我们从SEER Research Plus数据库（17 Registries，November 2012 Submission [2000-2019]）中选择本研究所需人群。根据《国际肿瘤疾病分类》第3版形态学代码，包括鳞状细胞癌（8050，8052，8070～8078，8073，8084，8123），腺癌（8140～8143，8211，8230，8250～8255，8323，8480，8481，8490，8550，8570，8572，8574），其他（8003，8004，8012，8013，8014，8022，8030～8032，8046，8200，8240，8249，8560），筛选出诊断为原发性ⅢA-N2 NSCLC的患者。鉴于SEER数据库是根据旧版的分期指南定义NSCLC患者分期，所以本研究根据第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统对所纳入患者进行准确分期。纳入标准：（1）确诊诊断ⅢA-N2期NSCLC患者；（2）已接受肺叶切除术和化疗的诊断ⅢA-N2期NSCLC患者。排除标准：（1）年龄＜18周岁、生存期＜1个月；（2）未行手术治疗患者或行其他手术方式（楔形切除术等）患者；（3）未行化疗；（4）术前行放疗、术前及术后均行放疗、放弃治疗、放疗信息不全患者；（5）行同位素治疗、粒子植入性放疗、混合性放疗、放疗方式不详等患者；（6）信息不全患者。患者筛选流程见图1。根据患者是否行PORT，将患者分为PORT组和非PORT组。
图1
筛选流程图
1.2 一般资料
提取患者信息包括：性别、年龄（≥18周岁）、诊断年份（2000—2019年）、原发部位、肿瘤位置（左、右侧）、组织学类型、肿瘤大小、T分期、手术方式、放疗顺序及放疗方式、化疗、纵隔阳性淋巴结、存活时间（≥1个月）、生命状况和死亡原因。比较两组患者的总生存（overall survival，OS）和疾病特异生存（disease-specific survival，DSS）。
1.3 统计学分析
分类变量以频数和百分比描述，组间比较采用χ2检验。采用Cox比例风险回归分析潜在的预后因素，包括性别、年龄、诊断年份（2000—2009年、2010—2019年）、原发部位（上叶、中叶、下叶）、肿瘤位置（左侧、右侧）、组织学类型、T分期、是否应用术后放疗、有无放疗和纵隔淋巴结阳性数目。采用倾向性评分匹配法（R软件，倾向近邻匹配比1∶1，卡钳值设为0.01）用于校正非PORT组和PORT组之间的基线特征，进一步采用Kaplan-Meier生存曲线比较PORT组和非PORT组患者OS和DSS差异。采用R软件（Version 3.5.1，package“survival”，“MatchIt”）将结果可视化。双侧检验P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过西安交通大学第二附属医院伦理审查委员会审批，伦理批件号：2023315。
2 结果
2.1 一般资料
共有59015例患者被诊断为ⅢA-N2期NSCLC。本研究最终纳入2468例ⅢA-N2期NSCLC患者，其中PORT组1336例和非PORT组1132例。对比2000—2009年与2010—2019年患者，发现接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者行PORT所占比例无明显变化（P=0.114）；但年龄≥65岁的老年患者接受PORT的比例有明显下降（P=0.001）；见表1。
表1
倾向性评分匹配前后患者一般临床资料比较［例（%）］
2.2 术后放疗对ⅢA-N2期NSCLC患者预后的影响
单因素Cox回归分析显示，性别、年龄、确诊时间、病理类型、T分期、淋巴结阳性数量可能是影响ⅢA-N2期NSCLC患者OS的因素；性别、年龄、确诊时间、T分期、淋巴结阳性数量可能是影响DSS的因素（P<0.05）。多因素分析显示，性别、年龄、确诊时间、T分期、淋巴结阳性数量是ⅢA-N2期NSCLC患者OS和DSS的独立影响因素（P<0.05）。PORT与患者的OS［单因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.052），P=0.330；多因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.054），P=0.338］和DSS［单因素分析：HR=0.935，95%CI（0.836，1.047），P=0.246；多因素分析：HR=0.914，95%CI（0.816，1.025），P=0.123］均无显著相关性（P＞0.05）；见表2～3。
表2
总生存的单因素和多因素分析
表3
疾病特异生存的单因素和多因素分析
采用倾向性评分匹配方法校正非PORT组与PORT组的基线特征后，两组间基线特征差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。采用倾向性评分匹配方法前后，非PORT组与PORT组的OS和DSS差异无统计学意义（P＞0.05）；见图2。
图2
倾向性匹配评分前后K-M生存曲线
a～b：倾向性评分匹配前非PORT组与PORT组OS和DSS的比较；c～d：倾向性评分匹配后非PORT组与PORT组OS和DSS的比较。OS：总生存；DSS：疾病特异生存；PSM：倾向性评分匹配
3 讨论
回顾性研究[10-13]报道PORT能有效延长完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS，其中两项基于回顾性研究的Meta分析[12-13]也证实同样的结果。有意思的是，同样有两项Meta分析[14-15]显示，对于完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，PORT组与非PORT组相比，无病生存期显著延长，但OS差异无统计学意义。2021年以前，虽然缺乏高质量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实PORT能延长完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存期，但PORT一直被用作ⅢA-N2期NSCLC患者多模式治疗方式之一。然而，最近两项RCT结果对PORT能否改善ⅢA-N2期NSCLC患者预后提出异议。其中一项RCT Lung ART试验[3]发现，虽然PORT组的3年无病生存率高于预期，但PORT组未明显延长无病生存期。另一项RCT PORT-C试验[7]也得出类似结论，相较于未PORT组，PORT并未明显改善完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的无病生存期和OS。本研究通过Cox比例风险回归分析法和倾向性评分匹配法证实，PORT未明显改善已接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者的预后。
PORT能有效延缓手术后ⅢA-N2期NSCLC患者的局部进展，但对OS影响仍不确切[3, 7, 9]。造成这种矛盾的可能原因如下。首先，PORT对局部进展ⅢA-N2期NSCLC患者局部进展的益处可能被放疗本身导致的不良反应掩盖，如放疗导致的心肺相关死亡事件的增加[9, 16-17]。本研究发现，与2000—2009年相比，2001—2019年老年患者接受PORT的比例有明显下降，一定程度也侧面反映了PORT可能会增加放疗相关的心肺相关死亡事件。但最近几项研究[17-19]发现，PORT不增加放疗相关的心脏相关死亡风险。其中一项基于SEER数据库的研究[17]报告，在ⅢA-N2期NSCLC患者中，PORT组和非PORT组的心脏相关死亡率在所有时间段差异均无统计学意义；该研究还发现心脏相关死亡的总体发生率随着时间的推移而下降，其可能的原因是放疗技术的进步，如标志着放疗进入精准阶段的医用电子直线加速器的逐步推广。本研究发现在2010—2019年期间接受PORT的ⅢA-N2期NSCLC患者预后优于在2000—2009年期间接受PORT患者的预后，其可能的原因也是21世纪初期精准放疗设备医用电子直线加速器的逐步推广，这无疑极大程度地降低了放疗相关严重不良事件的发生率。但在PORT-C试验[7]中，尽管没有放疗相关的4级或5级不良事件，但与非PORT组相比，PORT对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS和无病生存期仍然没有改善。因此，PORT的“益”是否被放疗本身相关的“弊”所平衡仍存在争议。其次，由于完全切除的ⅢA-N2 NSCLC仍是全身性疾病，PORT对局部进展的控制可能对疾病的全身进展本身就没有意义。
以往基于SEER数据库的研究往往使用数据库提供的旧版NSCLC分期，得出的结论可能无法运用于临床。因此本研究依据第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统准确纳入ⅢA-N2期NSCLC患者，其结果可更好地运用于临床实践。其次，本研究分析了PORT对完全切除的ⅢA-N2 NSCLC患者的OS和DSS的影响，最大程度避免了其他因素对ⅢA-N2期NSCLC患者预后的影响。最后本研究采用Cox比例风险回归分析和PSM两种方法评估PORT对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC的影响，且两种分析法得出了一致的结论。
本研究证实PORT未明显改善ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS。同时还发现2000—2019年，接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者PORT所占比例并未随着时间减少。国内外学者应更加关注PORT在接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者预后中临床价值的研究。PORT可能对特定的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存有益，如切除最高站淋巴结阳性、多个N2站阳性、合并N1淋巴结阳性、淋巴结受累数量较多和高淋巴结转移占比等ⅢA-N2期NSCLC患者[20-26]，其结果有待进一步研究证实。组合患者多种特征的模型可能是选择合适的ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者进行PORT的更有潜力的候选方法[24, 27]。
本研究仍存在不足之处。首先，本研究为基于SEER数据库的回顾性研究，其潜在的选择偏倚无法彻底排除。其次，近些年分子靶向治疗和肿瘤免疫治疗对ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者的预后影响无法在该研究中进行评估。分子靶向治疗和肿瘤免疫治疗可能更加弱化PORT在ⅢA-N2期NSCLC患者治疗中的作用。
综上所述，PORT未明显改善接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS；不推荐接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者常规行PORT。具备何种临床特征的ⅢA-N2期NSCLC患者可能从PORT中获益仍有待进一步研究。
利益冲突：无。
作者贡献：徐正水、朱敏霞负责设计研究方案，收集数据，绘制图谱，论文初稿撰写；姜建涛、刘士源、陈佳参与数据整理与分析；张丹杰、李建忠、孙良璋参与绘图，研究方案可行性调查分析，文献调研与整理；李少民负责选题，论文设计，结果分析与解读和审核论文；所有成员均参与论文审阅与修改。
肺癌是第二大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的85%，其中1/3已被诊断为局部晚期NSCLC[2]。其中，以手术为主的多模式治疗是ⅢA-N2局部晚期NSCLC的主要治疗方法之一[3-4]。对于完全可切除术的ⅢA-N2期NSCLC患者，化疗已被广泛认为是有效的治疗方式[5-6]。然而，术后放疗（postoperative radiotherapy，PORT）能否作为完全切除的ⅢA-N2期NSCLC多模式治疗方案之一仍然存在较大争议[3-4, 6-9]。尽管PORT可能延缓手术后的ⅢA-N2期NSCLC患者的局部进展，但对ⅢA-N2期NSCLC总体生存时间仍不确切[3, 7, 9]。CSCO指南关于完全可切除术后ⅢA-N2期NSCLC患者术后是否常规放疗也未给出明确指导意见。目前国内有关PORT对完全可切除术后ⅢA-N2期NSCLC预后的临床价值的相关研究甚少。本研究旨在探索PORT在接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者预后的临床价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
通过使用SEER*stat Version 8.4.0.1软件，我们从SEER Research Plus数据库（17 Registries，November 2012 Submission [2000-2019]）中选择本研究所需人群。根据《国际肿瘤疾病分类》第3版形态学代码，包括鳞状细胞癌（8050，8052，8070～8078，8073，8084，8123），腺癌（8140～8143，8211，8230，8250～8255，8323，8480，8481，8490，8550，8570，8572，8574），其他（8003，8004，8012，8013，8014，8022，8030～8032，8046，8200，8240，8249，8560），筛选出诊断为原发性ⅢA-N2 NSCLC的患者。鉴于SEER数据库是根据旧版的分期指南定义NSCLC患者分期，所以本研究根据第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统对所纳入患者进行准确分期。纳入标准：（1）确诊诊断ⅢA-N2期NSCLC患者；（2）已接受肺叶切除术和化疗的诊断ⅢA-N2期NSCLC患者。排除标准：（1）年龄＜18周岁、生存期＜1个月；（2）未行手术治疗患者或行其他手术方式（楔形切除术等）患者；（3）未行化疗；（4）术前行放疗、术前及术后均行放疗、放弃治疗、放疗信息不全患者；（5）行同位素治疗、粒子植入性放疗、混合性放疗、放疗方式不详等患者；（6）信息不全患者。患者筛选流程见图1。根据患者是否行PORT，将患者分为PORT组和非PORT组。
图1
筛选流程图
1.2 一般资料
提取患者信息包括：性别、年龄（≥18周岁）、诊断年份（2000—2019年）、原发部位、肿瘤位置（左、右侧）、组织学类型、肿瘤大小、T分期、手术方式、放疗顺序及放疗方式、化疗、纵隔阳性淋巴结、存活时间（≥1个月）、生命状况和死亡原因。比较两组患者的总生存（overall survival，OS）和疾病特异生存（disease-specific survival，DSS）。
1.3 统计学分析
分类变量以频数和百分比描述，组间比较采用χ2检验。采用Cox比例风险回归分析潜在的预后因素，包括性别、年龄、诊断年份（2000—2009年、2010—2019年）、原发部位（上叶、中叶、下叶）、肿瘤位置（左侧、右侧）、组织学类型、T分期、是否应用术后放疗、有无放疗和纵隔淋巴结阳性数目。采用倾向性评分匹配法（R软件，倾向近邻匹配比1∶1，卡钳值设为0.01）用于校正非PORT组和PORT组之间的基线特征，进一步采用Kaplan-Meier生存曲线比较PORT组和非PORT组患者OS和DSS差异。采用R软件（Version 3.5.1，package“survival”，“MatchIt”）将结果可视化。双侧检验P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过西安交通大学第二附属医院伦理审查委员会审批，伦理批件号：2023315。
2 结果
2.1 一般资料
共有59015例患者被诊断为ⅢA-N2期NSCLC。本研究最终纳入2468例ⅢA-N2期NSCLC患者，其中PORT组1336例和非PORT组1132例。对比2000—2009年与2010—2019年患者，发现接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者行PORT所占比例无明显变化（P=0.114）；但年龄≥65岁的老年患者接受PORT的比例有明显下降（P=0.001）；见表1。
表1
倾向性评分匹配前后患者一般临床资料比较［例（%）］
2.2 术后放疗对ⅢA-N2期NSCLC患者预后的影响
单因素Cox回归分析显示，性别、年龄、确诊时间、病理类型、T分期、淋巴结阳性数量可能是影响ⅢA-N2期NSCLC患者OS的因素；性别、年龄、确诊时间、T分期、淋巴结阳性数量可能是影响DSS的因素（P<0.05）。多因素分析显示，性别、年龄、确诊时间、T分期、淋巴结阳性数量是ⅢA-N2期NSCLC患者OS和DSS的独立影响因素（P<0.05）。PORT与患者的OS［单因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.052），P=0.330；多因素分析：HR=0.951，95%CI（0.859，1.054），P=0.338］和DSS［单因素分析：HR=0.935，95%CI（0.836，1.047），P=0.246；多因素分析：HR=0.914，95%CI（0.816，1.025），P=0.123］均无显著相关性（P＞0.05）；见表2～3。
表2
总生存的单因素和多因素分析
表3
疾病特异生存的单因素和多因素分析
采用倾向性评分匹配方法校正非PORT组与PORT组的基线特征后，两组间基线特征差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。采用倾向性评分匹配方法前后，非PORT组与PORT组的OS和DSS差异无统计学意义（P＞0.05）；见图2。
图2
倾向性匹配评分前后K-M生存曲线
a～b：倾向性评分匹配前非PORT组与PORT组OS和DSS的比较；c～d：倾向性评分匹配后非PORT组与PORT组OS和DSS的比较。OS：总生存；DSS：疾病特异生存；PSM：倾向性评分匹配
3 讨论
回顾性研究[10-13]报道PORT能有效延长完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS，其中两项基于回顾性研究的Meta分析[12-13]也证实同样的结果。有意思的是，同样有两项Meta分析[14-15]显示，对于完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，PORT组与非PORT组相比，无病生存期显著延长，但OS差异无统计学意义。2021年以前，虽然缺乏高质量的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）证实PORT能延长完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存期，但PORT一直被用作ⅢA-N2期NSCLC患者多模式治疗方式之一。然而，最近两项RCT结果对PORT能否改善ⅢA-N2期NSCLC患者预后提出异议。其中一项RCT Lung ART试验[3]发现，虽然PORT组的3年无病生存率高于预期，但PORT组未明显延长无病生存期。另一项RCT PORT-C试验[7]也得出类似结论，相较于未PORT组，PORT并未明显改善完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者的无病生存期和OS。本研究通过Cox比例风险回归分析法和倾向性评分匹配法证实，PORT未明显改善已接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者的预后。
PORT能有效延缓手术后ⅢA-N2期NSCLC患者的局部进展，但对OS影响仍不确切[3, 7, 9]。造成这种矛盾的可能原因如下。首先，PORT对局部进展ⅢA-N2期NSCLC患者局部进展的益处可能被放疗本身导致的不良反应掩盖，如放疗导致的心肺相关死亡事件的增加[9, 16-17]。本研究发现，与2000—2009年相比，2001—2019年老年患者接受PORT的比例有明显下降，一定程度也侧面反映了PORT可能会增加放疗相关的心肺相关死亡事件。但最近几项研究[17-19]发现，PORT不增加放疗相关的心脏相关死亡风险。其中一项基于SEER数据库的研究[17]报告，在ⅢA-N2期NSCLC患者中，PORT组和非PORT组的心脏相关死亡率在所有时间段差异均无统计学意义；该研究还发现心脏相关死亡的总体发生率随着时间的推移而下降，其可能的原因是放疗技术的进步，如标志着放疗进入精准阶段的医用电子直线加速器的逐步推广。本研究发现在2010—2019年期间接受PORT的ⅢA-N2期NSCLC患者预后优于在2000—2009年期间接受PORT患者的预后，其可能的原因也是21世纪初期精准放疗设备医用电子直线加速器的逐步推广，这无疑极大程度地降低了放疗相关严重不良事件的发生率。但在PORT-C试验[7]中，尽管没有放疗相关的4级或5级不良事件，但与非PORT组相比，PORT对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC患者OS和无病生存期仍然没有改善。因此，PORT的“益”是否被放疗本身相关的“弊”所平衡仍存在争议。其次，由于完全切除的ⅢA-N2 NSCLC仍是全身性疾病，PORT对局部进展的控制可能对疾病的全身进展本身就没有意义。
以往基于SEER数据库的研究往往使用数据库提供的旧版NSCLC分期，得出的结论可能无法运用于临床。因此本研究依据第8版美国癌症联合委员会癌症分期系统准确纳入ⅢA-N2期NSCLC患者，其结果可更好地运用于临床实践。其次，本研究分析了PORT对完全切除的ⅢA-N2 NSCLC患者的OS和DSS的影响，最大程度避免了其他因素对ⅢA-N2期NSCLC患者预后的影响。最后本研究采用Cox比例风险回归分析和PSM两种方法评估PORT对完全切除的ⅢA-N2期NSCLC的影响，且两种分析法得出了一致的结论。
本研究证实PORT未明显改善ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS。同时还发现2000—2019年，接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者PORT所占比例并未随着时间减少。国内外学者应更加关注PORT在接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者预后中临床价值的研究。PORT可能对特定的ⅢA-N2期NSCLC患者的生存有益，如切除最高站淋巴结阳性、多个N2站阳性、合并N1淋巴结阳性、淋巴结受累数量较多和高淋巴结转移占比等ⅢA-N2期NSCLC患者[20-26]，其结果有待进一步研究证实。组合患者多种特征的模型可能是选择合适的ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者进行PORT的更有潜力的候选方法[24, 27]。
本研究仍存在不足之处。首先，本研究为基于SEER数据库的回顾性研究，其潜在的选择偏倚无法彻底排除。其次，近些年分子靶向治疗和肿瘤免疫治疗对ⅢA-N2期完全切除NSCLC患者的预后影响无法在该研究中进行评估。分子靶向治疗和肿瘤免疫治疗可能更加弱化PORT在ⅢA-N2期NSCLC患者治疗中的作用。
综上所述，PORT未明显改善接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者的OS和DSS；不推荐接受手术和化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者常规行PORT。具备何种临床特征的ⅢA-N2期NSCLC患者可能从PORT中获益仍有待进一步研究。
利益冲突：无。
作者贡献：徐正水、朱敏霞负责设计研究方案，收集数据，绘制图谱，论文初稿撰写；姜建涛、刘士源、陈佳参与数据整理与分析；张丹杰、李建忠、孙良璋参与绘图，研究方案可行性调查分析，文献调研与整理；李少民负责选题，论文设计，结果分析与解读和审核论文；所有成员均参与论文审阅与修改。
