食管癌是我国常见的恶性肿瘤，并且大多数（>90%）为鳞状细胞癌（鳞癌）[1]。大约一半的食管癌诊断时即为晚期，所以术前新辅助治疗对食管癌患者是十分必要的。目前的新辅助方案有新辅助放化疗、新辅助化疗、新辅助免疫化疗及新辅助放化疗联合免疫治疗等，新辅助化疗联合免疫一般为2～4周期，间隔4～6周后行手术治疗。对于新辅助放化疗后的局部晚期食管鳞癌患者，手术治疗仍是标准治疗[2]，能更好的控制局部复发率。本研究目的旨在探讨新辅助免疫化疗后，是否需要手术治疗，为免疫治疗后的治疗策略提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 患者筛选和分组
选取2020年1月—2022年6月在我院行免疫联合化疗治疗的ⅡA～ⅢB的食管鳞癌患者。入组前，所有患者及其法定监护人均签署了知情同意书。
入组标准：（1）年龄18～80岁的食管鳞癌患者（T2，N1～2，M0；T3，N0～2，M0及T4，N0～1，M0）；（2）既往未接受过靶向或放化疗治疗；（3）无远处转移；（4）身体功能状态（PS）评分0～2分；（5）同意行至少2周期免疫化疗。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）患有自身免疫性疾病或肺间质性疾病、免疫抑制疾病等；（3）拒绝化疗联合免疫治疗；（4）既往免疫治疗、化疗或放疗史。
根据免疫联合化疗后是否进行手术将患者分为手术组和非手术组。
1.2 化疗及免疫方案
所有患者均采用顺铂（75 mg/m2，静脉滴注，21 d为1周期）+白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m2，静脉滴注，21 d为1周期）及信迪利单抗（200 mg，化疗第3 d静滴，21为1周期）。所有患者均完成至少2周期顺铂，白蛋白紫杉醇和信迪利单抗治疗。
1.3 手术方案
患者经过免疫化疗后是否手术，由2名非主治医师说明病情及治疗方案，然后由患者家属选择是否手术治疗，最终有39例选择手术，19例选择非手术治疗，手术患者在化疗免疫后4～6周行手术治疗，手术方式均为胸腹腔镜三切口食管癌根治术（MIE），术后加或不加2～4周期化疗免疫。非手术患者在2～3周期化疗联合免疫治疗后，继续化疗免疫治疗或联合放疗等治疗。
1.4 安全性
所有患者在每次免疫化疗治疗前均行血常规、心电图、肝肾功能、心肌酶、皮质醇、甲状腺功能等检查，并详细询问病史，有无明显不良反应，第2周期后常规复查胸部强化CT或PETCT及胃镜，评价疗效。围手术期注意观察有无免疫化疗引起相关不良反应及监测术后并发症的发生率。
1.5 观察指标
1.5.1 疗效
根据实体肿瘤疗效评价标准[3]评估两组间的临床疗效有无差异，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。临床完全缓解（CCR）的标准为满足以下3项条件：（1）CT显示肿瘤消退；（2）PET-CT显示最大摄取值下降35%以上；（3）内镜下随机深活检病理阴性。ORR肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为CR和PR比例之和，ORR=CR+PR。DCR经治疗后获得缓解（CR+PR）和疾病稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比，DCR=CR+PR+SD。
1.5.2 毒副反应
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南，评估两组毒副反应有无差异，包括骨髓抑制，肝肾功能异常、甲状腺功能异常、糖尿病、免疫肺炎、垂体炎等。
1.5.3 安全性
观察免疫化疗后的围手术期安全性，监测指标包括包括手术R0切除率，出血量，吻合口瘘，二次手术，肺炎，心律失常等。
1.5.4 生存期
随访患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），随访截至2023年3月31日。
1.6 统计学分析
采用 SPSS 27统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（
±s）描述，组间比较采用ｔ检验；计数资料以例（%）描述，组间比较采用 χ2检验。对影响PFS的相关因素行单因素和多因素分析，单因素分析采用 χ2 检验，多因素分析采用二元logistic回归分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.7 伦理审查与临床试验注册
该研究方案经济宁第一人民医院伦理委员会批准，并在中国临床试验中心注册（ChiCTR2100044427）。
2 结果
2.1 一般资料对比
纳入58例患者，其中男45例、女13例。饮酒27例，不饮酒31例。两组食管鳞癌患者的一般临床资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
表1
58例食管鳞癌患者的一般临床资料（例）
2.2 免疫化疗治疗安全性
手术组和非手术组的免疫联合化疗均产生不同程度毒副作用，虽然非手术组的化疗免疫周期数较手术组普遍要长，但两组间的毒副作用，包括白细胞、血小板、淋巴细胞减少、肺炎、垂体炎、肝肾功能异常、甲状腺功能减退、糖尿病等差异无统计学意义；见表2。
表2
58例食管鳞癌患者免疫化疗后的毒副反应差异比较（例）
2.3 围手术期安全性
依据病情及家属治疗选择，58例患者有39例选择手术治疗，围手术期的安全性良好，无围手术期死亡病例，无手术探查及姑息切除病例；见表3。
表3
39例食管鳞癌患者免疫化疗后的手术安全性［例（%）］
2.4 生存分析
单因素分析结果显示ORR（P=0.042）、手术（P=0.002）与术后无进展生存率（PFS）明显相关，而患者年龄、吸烟、性别、饮酒、T和N分期、放疗、周期数与无进展生存期（PFS）无相关性（P>0.05）；见表4。对ORR、手术的二元logistic 回归分析，结果显示手术是唯一影响PFS 的独立危险因素；见表5。
表4
58例食管鳞癌患者PFS的单因素分析（例）
表5
影响58例局部晚期食管鳞癌无进展生存期（PFS）的二元logistic回归分析
K-M生存曲线可见手术组和非手术组的PFS、OS差异有统计学意义［HR=0.13，95%CI（0.036，0.520），P＜0.01；HR=0.17，95%CI（0.045，0.680），P＜0.01］；见图1。
图1
手术组与非手术组的K-M生存曲线
a：手术组和非手术组的PFS；b：手术组和非手术组间的OS
3 讨论
手术仍然是食管癌患者治疗的重要组成部分，术前新辅助放化疗联合手术治疗已被2项随机对照试验[4,12]证明优于单独手术，同时Kamarajah等[2] 的一项基于人群的队列研究表明，新辅助放化疗后手术组的患者较根治性放化疗组患者有明显的生存优势［OS中位数3.2 vs. 18.5个月；HR=0.60，95%CI（0.53，0.57），P<0.001］。这种优势在匹配前后均非常明显。因此，术前放化疗（CRT）加手术仍是目前中国局部晚期食管鳞癌最有效的治疗方式。本研究免疫化疗组和免疫化疗手术组间的OS和PFS差异性同样明显。
随着免疫治疗在晚期食管二线及一线的临床试验成功[5-13]，我们把免疫治疗的目光投向了术前新辅助治疗。相较于晚期，局部晚期的肿瘤微环境有更完善的免疫系统，丰富肿瘤抗原来源及良好身体基础，理应对免疫治疗有更高耐受及更好的疗效。一些免疫联合化疗术前治疗食管鳞癌的临床试验结果显示，PCR率可达26.7%～42.5%[14-16]。而报道的新辅助化疗的PCR率，仅有1.9%～9.0%[17-18]，既往研究提示新辅助放化疗后食管鳞癌的术后完全病理缓解率约24%～40%[19-20]，由此可见，术前的免疫联合化疗效果，优于单纯化疗，不亚于新辅助放化疗。本项研究，39例手术患者，病理完全缓解PCR 10例，PCR率25.6%，与临床试验结果大体相符。
既然，术前新辅助放化疗和新辅助免疫化疗都有明显优于单纯化疗的效果，那术前新辅助放化疗联合免疫治疗是否能取得更好的疗效？PALACE-1[21]是一项临床试验，旨在探索帕博丽珠单抗联合放化疗在可切除局部晚期食管鳞癌术前新辅助中的疗效与安全性，本项研究20例患者，方案为卡铂、紫杉醇加放疗，治疗后4～6周行手术治疗。所有患者均完成了术前放化疗联合免疫治疗，仅1例患者因严重白细胞减少，未行最后一次化疗。最终18例接受手术治疗，PCR率高达55.6%（10/18）。但Ⅲ级以上不良反应高达65%（13/20），其中有1例Ⅵ级不良反应。最常见的Ⅲ级不良反应为淋巴细胞减少（12/13，92%）。明显高于新辅助放化疗或新辅助免疫化疗，KEEP-G 03研究[8]中30例患者均完成信迪利单抗和顺铂，紫杉醇，替吉奥三联化疗2周期，出现Ⅲ级以上不良反应事件为36.7%（11/30）。最常见的不良反应为白细胞计数下降（76.7%）、贫血（76.7%）和中性粒细胞计数下降（73.3%）。Wang等[22]的一个放化疗对比化疗的随机临床实验中，新辅助放化疗组Ⅲ级以上不良事件发生率为15.3%（20/131），有20例患者出现减少药物剂量或延迟治疗的情况；新辅助化疗组出现Ⅲ级以上不良反应事件的概率为6.9%（9/130），其中有12例出现减少药物剂量或延迟治疗的情况。在此项研究中，最终接受手术治疗的患者，新辅助放化疗112例，新辅助化疗组104例，手术R0切除率相似［97.3%（109/112）vs. 96.2%（100/104），P=0.92］。
本组研究中，58例患者均接受信迪利单抗，顺铂和白蛋白紫杉醇治疗至少2周期，出现Ⅲ级以上不良反应事件为6.9%（4/58），分别为2例急性肾功能异常，1例垂体炎，1例糖尿病酮症酸中毒，本研究3级以上不良反应率低可能和应用耐受性更好的白蛋白紫杉醇相关。手术的R0切除率为97.4%（38/39），其他手术相关并发症为中转开胸1例（2.5%）、吻合口瘘2例（5%）、术中出血＞500 mL 3例（7.5%）、再次手术1例（2.5%，腹部切口疝）、心律失常1例（2.5%）、乳糜胸1例（2.5%）、肺炎2例（5%），未出现围手术期死亡病例。
在术前放化疗联合手术成为中国局部晚期食管鳞癌标准性治疗的同时，专家[23]也在质疑经过放化疗后显著缓解，影像学评估达到CCR的这部分患者是否需要进一步手术治疗？既往一些免疫联合化疗术前治疗食管鳞癌的临床试验[7-8]结果显示，PCR率可达26.7%～42.5%，那这部分患者能否采取观察-等待策略，免于手术治疗，能否提供更高的生活质量？van der Wilk等[24]的一项包含7项研究共788例患者的Meta分析结果显示，对于放化疗后达到CCR的患者，进行密切随访或食管癌根治手术，两组OS差异无统计学意义。密切随访组对比手术根治组的死亡风险HR为1.08［95%CI（0.56，1.54），P=0.75］。但密切随访组236例患者中，93例（39%）50个月后出现局部复发，其中49例（57%）接受了延迟手术根治术。而Jeong等[25]的研究显示新辅助化放疗后达到临床完全缓解（CCR）的食管鳞癌患者，分为手术组和根治性放化疗组进行对比研究，结果发现手术组的 2 年 DFS和 LRFS均优于根治性放化疗组［HR=2.78，95%CI（1.46，5.29）］。由此可见，对于新辅助后影像学CCR患者，手术治疗仍是一个更好控制局部复发的选择。本组研究中，相对于非手术组，手术组患者有更好的PFS，与以往报道相符。
虽然新辅助放化疗后影像学完全缓解患者，观察-等待策略组和手术组的总生存无明显统计学差异。但如何判定影像学临床完全缓解（CCR）仍是一个函待解决的问题，如何解决临床完全缓解和病理完全缓解间的不一致是需要进一步探讨的问题。preSANO试验[26]是一项荷兰的前瞻性、多中心、诊断队列研究，本项研究对初筛影像学完全缓解的患者，通过PET-CT，食管胃十二指肠镜活检，超声内镜测量肿瘤最大厚度，细针穿刺可疑淋巴结的方式二次评估临床完全缓解和病理完全缓解间的一致性。研究显示，常规活检26例中有31%（8/26）出现漏检，深挖活检41例中有17%（7/41）漏检，超声内镜下最大厚度测量39例患者中有28%（11/39）漏检，PET-CT 41患者中15%（6/41）出现漏检。可见这些筛查方式仍有15%～31%的漏检率，这提示我们若采取主动监测策略，需及时的给予复查，早期采取延后挽救性食管癌根治术，才能使患者获得更好生活质量的同时，获得最佳的生存期。
本研究通过严格入组标准，尽量降低两组间的选择偏倚，两组间的临床一般资料比较均衡，无明显统计学的差异，同时，两组间的药物不良反应也无明显的统计学差异。但本研究为一项回顾性研究，样本量不大，仍然存在偏倚，需要更多大样本、多中心、前瞻性的临床研究评估其疗效和安全性。
综上所述，新辅助免疫联合化疗后手术治疗作为食管鳞癌潜在标准治疗方案，相较于单纯免疫化疗能获得更好PFS，且有不亚于新辅助放化疗的PCR。免疫化疗后手术治疗的安全性良好，没有出现因不良反应延误治疗和围手术期死亡情况。
利益冲突：无。
作者贡献：张士法负责研究的构思和设计，撰写稿件并参与稿件的修改，监督数据的收集整理，对数据的统计分析及解释；蔡海波规划研究的构思和设计，参与稿件修改，监督数据的收集整理，参与统计分析；陈立基负责临床数据的收集整理及初步分析，参与稿件的部分书写及修改。
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，并且大多数（>90%）为鳞状细胞癌（鳞癌）[1]。大约一半的食管癌诊断时即为晚期，所以术前新辅助治疗对食管癌患者是十分必要的。目前的新辅助方案有新辅助放化疗、新辅助化疗、新辅助免疫化疗及新辅助放化疗联合免疫治疗等，新辅助化疗联合免疫一般为2～4周期，间隔4～6周后行手术治疗。对于新辅助放化疗后的局部晚期食管鳞癌患者，手术治疗仍是标准治疗[2]，能更好的控制局部复发率。本研究目的旨在探讨新辅助免疫化疗后，是否需要手术治疗，为免疫治疗后的治疗策略提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 患者筛选和分组
选取2020年1月—2022年6月在我院行免疫联合化疗治疗的ⅡA～ⅢB的食管鳞癌患者。入组前，所有患者及其法定监护人均签署了知情同意书。
入组标准：（1）年龄18～80岁的食管鳞癌患者（T2，N1～2，M0；T3，N0～2，M0及T4，N0～1，M0）；（2）既往未接受过靶向或放化疗治疗；（3）无远处转移；（4）身体功能状态（PS）评分0～2分；（5）同意行至少2周期免疫化疗。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）患有自身免疫性疾病或肺间质性疾病、免疫抑制疾病等；（3）拒绝化疗联合免疫治疗；（4）既往免疫治疗、化疗或放疗史。
根据免疫联合化疗后是否进行手术将患者分为手术组和非手术组。
1.2 化疗及免疫方案
所有患者均采用顺铂（75 mg/m2，静脉滴注，21 d为1周期）+白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m2，静脉滴注，21 d为1周期）及信迪利单抗（200 mg，化疗第3 d静滴，21为1周期）。所有患者均完成至少2周期顺铂，白蛋白紫杉醇和信迪利单抗治疗。
1.3 手术方案
患者经过免疫化疗后是否手术，由2名非主治医师说明病情及治疗方案，然后由患者家属选择是否手术治疗，最终有39例选择手术，19例选择非手术治疗，手术患者在化疗免疫后4～6周行手术治疗，手术方式均为胸腹腔镜三切口食管癌根治术（MIE），术后加或不加2～4周期化疗免疫。非手术患者在2～3周期化疗联合免疫治疗后，继续化疗免疫治疗或联合放疗等治疗。
1.4 安全性
所有患者在每次免疫化疗治疗前均行血常规、心电图、肝肾功能、心肌酶、皮质醇、甲状腺功能等检查，并详细询问病史，有无明显不良反应，第2周期后常规复查胸部强化CT或PETCT及胃镜，评价疗效。围手术期注意观察有无免疫化疗引起相关不良反应及监测术后并发症的发生率。
1.5 观察指标
1.5.1 疗效
根据实体肿瘤疗效评价标准[3]评估两组间的临床疗效有无差异，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。临床完全缓解（CCR）的标准为满足以下3项条件：（1）CT显示肿瘤消退；（2）PET-CT显示最大摄取值下降35%以上；（3）内镜下随机深活检病理阴性。ORR肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为CR和PR比例之和，ORR=CR+PR。DCR经治疗后获得缓解（CR+PR）和疾病稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比，DCR=CR+PR+SD。
1.5.2 毒副反应
根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南，评估两组毒副反应有无差异，包括骨髓抑制，肝肾功能异常、甲状腺功能异常、糖尿病、免疫肺炎、垂体炎等。
1.5.3 安全性
观察免疫化疗后的围手术期安全性，监测指标包括包括手术R0切除率，出血量，吻合口瘘，二次手术，肺炎，心律失常等。
1.5.4 生存期
随访患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），随访截至2023年3月31日。
1.6 统计学分析
采用 SPSS 27统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用ｔ检验；计数资料以例（%）描述，组间比较采用 χ2检验。对影响PFS的相关因素行单因素和多因素分析，单因素分析采用 χ2 检验，多因素分析采用二元logistic回归分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.7 伦理审查与临床试验注册
该研究方案经济宁第一人民医院伦理委员会批准，并在中国临床试验中心注册（ChiCTR2100044427）。
2 结果
2.1 一般资料对比
纳入58例患者，其中男45例、女13例。饮酒27例，不饮酒31例。两组食管鳞癌患者的一般临床资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表1。
表1
58例食管鳞癌患者的一般临床资料（例）
2.2 免疫化疗治疗安全性
手术组和非手术组的免疫联合化疗均产生不同程度毒副作用，虽然非手术组的化疗免疫周期数较手术组普遍要长，但两组间的毒副作用，包括白细胞、血小板、淋巴细胞减少、肺炎、垂体炎、肝肾功能异常、甲状腺功能减退、糖尿病等差异无统计学意义；见表2。
表2
58例食管鳞癌患者免疫化疗后的毒副反应差异比较（例）
2.3 围手术期安全性
依据病情及家属治疗选择，58例患者有39例选择手术治疗，围手术期的安全性良好，无围手术期死亡病例，无手术探查及姑息切除病例；见表3。
表3
39例食管鳞癌患者免疫化疗后的手术安全性［例（%）］
2.4 生存分析
单因素分析结果显示ORR（P=0.042）、手术（P=0.002）与术后无进展生存率（PFS）明显相关，而患者年龄、吸烟、性别、饮酒、T和N分期、放疗、周期数与无进展生存期（PFS）无相关性（P>0.05）；见表4。对ORR、手术的二元logistic 回归分析，结果显示手术是唯一影响PFS 的独立危险因素；见表5。
表4
58例食管鳞癌患者PFS的单因素分析（例）
表5
影响58例局部晚期食管鳞癌无进展生存期（PFS）的二元logistic回归分析
K-M生存曲线可见手术组和非手术组的PFS、OS差异有统计学意义［HR=0.13，95%CI（0.036，0.520），P＜0.01；HR=0.17，95%CI（0.045，0.680），P＜0.01］；见图1。
图1
手术组与非手术组的K-M生存曲线
a：手术组和非手术组的PFS；b：手术组和非手术组间的OS
3 讨论
手术仍然是食管癌患者治疗的重要组成部分，术前新辅助放化疗联合手术治疗已被2项随机对照试验[4,12]证明优于单独手术，同时Kamarajah等[2] 的一项基于人群的队列研究表明，新辅助放化疗后手术组的患者较根治性放化疗组患者有明显的生存优势［OS中位数3.2 vs. 18.5个月；HR=0.60，95%CI（0.53，0.57），P<0.001］。这种优势在匹配前后均非常明显。因此，术前放化疗（CRT）加手术仍是目前中国局部晚期食管鳞癌最有效的治疗方式。本研究免疫化疗组和免疫化疗手术组间的OS和PFS差异性同样明显。
随着免疫治疗在晚期食管二线及一线的临床试验成功[5-13]，我们把免疫治疗的目光投向了术前新辅助治疗。相较于晚期，局部晚期的肿瘤微环境有更完善的免疫系统，丰富肿瘤抗原来源及良好身体基础，理应对免疫治疗有更高耐受及更好的疗效。一些免疫联合化疗术前治疗食管鳞癌的临床试验结果显示，PCR率可达26.7%～42.5%[14-16]。而报道的新辅助化疗的PCR率，仅有1.9%～9.0%[17-18]，既往研究提示新辅助放化疗后食管鳞癌的术后完全病理缓解率约24%～40%[19-20]，由此可见，术前的免疫联合化疗效果，优于单纯化疗，不亚于新辅助放化疗。本项研究，39例手术患者，病理完全缓解PCR 10例，PCR率25.6%，与临床试验结果大体相符。
既然，术前新辅助放化疗和新辅助免疫化疗都有明显优于单纯化疗的效果，那术前新辅助放化疗联合免疫治疗是否能取得更好的疗效？PALACE-1[21]是一项临床试验，旨在探索帕博丽珠单抗联合放化疗在可切除局部晚期食管鳞癌术前新辅助中的疗效与安全性，本项研究20例患者，方案为卡铂、紫杉醇加放疗，治疗后4～6周行手术治疗。所有患者均完成了术前放化疗联合免疫治疗，仅1例患者因严重白细胞减少，未行最后一次化疗。最终18例接受手术治疗，PCR率高达55.6%（10/18）。但Ⅲ级以上不良反应高达65%（13/20），其中有1例Ⅵ级不良反应。最常见的Ⅲ级不良反应为淋巴细胞减少（12/13，92%）。明显高于新辅助放化疗或新辅助免疫化疗，KEEP-G 03研究[8]中30例患者均完成信迪利单抗和顺铂，紫杉醇，替吉奥三联化疗2周期，出现Ⅲ级以上不良反应事件为36.7%（11/30）。最常见的不良反应为白细胞计数下降（76.7%）、贫血（76.7%）和中性粒细胞计数下降（73.3%）。Wang等[22]的一个放化疗对比化疗的随机临床实验中，新辅助放化疗组Ⅲ级以上不良事件发生率为15.3%（20/131），有20例患者出现减少药物剂量或延迟治疗的情况；新辅助化疗组出现Ⅲ级以上不良反应事件的概率为6.9%（9/130），其中有12例出现减少药物剂量或延迟治疗的情况。在此项研究中，最终接受手术治疗的患者，新辅助放化疗112例，新辅助化疗组104例，手术R0切除率相似［97.3%（109/112）vs. 96.2%（100/104），P=0.92］。
本组研究中，58例患者均接受信迪利单抗，顺铂和白蛋白紫杉醇治疗至少2周期，出现Ⅲ级以上不良反应事件为6.9%（4/58），分别为2例急性肾功能异常，1例垂体炎，1例糖尿病酮症酸中毒，本研究3级以上不良反应率低可能和应用耐受性更好的白蛋白紫杉醇相关。手术的R0切除率为97.4%（38/39），其他手术相关并发症为中转开胸1例（2.5%）、吻合口瘘2例（5%）、术中出血＞500 mL 3例（7.5%）、再次手术1例（2.5%，腹部切口疝）、心律失常1例（2.5%）、乳糜胸1例（2.5%）、肺炎2例（5%），未出现围手术期死亡病例。
在术前放化疗联合手术成为中国局部晚期食管鳞癌标准性治疗的同时，专家[23]也在质疑经过放化疗后显著缓解，影像学评估达到CCR的这部分患者是否需要进一步手术治疗？既往一些免疫联合化疗术前治疗食管鳞癌的临床试验[7-8]结果显示，PCR率可达26.7%～42.5%，那这部分患者能否采取观察-等待策略，免于手术治疗，能否提供更高的生活质量？van der Wilk等[24]的一项包含7项研究共788例患者的Meta分析结果显示，对于放化疗后达到CCR的患者，进行密切随访或食管癌根治手术，两组OS差异无统计学意义。密切随访组对比手术根治组的死亡风险HR为1.08［95%CI（0.56，1.54），P=0.75］。但密切随访组236例患者中，93例（39%）50个月后出现局部复发，其中49例（57%）接受了延迟手术根治术。而Jeong等[25]的研究显示新辅助化放疗后达到临床完全缓解（CCR）的食管鳞癌患者，分为手术组和根治性放化疗组进行对比研究，结果发现手术组的 2 年 DFS和 LRFS均优于根治性放化疗组［HR=2.78，95%CI（1.46，5.29）］。由此可见，对于新辅助后影像学CCR患者，手术治疗仍是一个更好控制局部复发的选择。本组研究中，相对于非手术组，手术组患者有更好的PFS，与以往报道相符。
虽然新辅助放化疗后影像学完全缓解患者，观察-等待策略组和手术组的总生存无明显统计学差异。但如何判定影像学临床完全缓解（CCR）仍是一个函待解决的问题，如何解决临床完全缓解和病理完全缓解间的不一致是需要进一步探讨的问题。preSANO试验[26]是一项荷兰的前瞻性、多中心、诊断队列研究，本项研究对初筛影像学完全缓解的患者，通过PET-CT，食管胃十二指肠镜活检，超声内镜测量肿瘤最大厚度，细针穿刺可疑淋巴结的方式二次评估临床完全缓解和病理完全缓解间的一致性。研究显示，常规活检26例中有31%（8/26）出现漏检，深挖活检41例中有17%（7/41）漏检，超声内镜下最大厚度测量39例患者中有28%（11/39）漏检，PET-CT 41患者中15%（6/41）出现漏检。可见这些筛查方式仍有15%～31%的漏检率，这提示我们若采取主动监测策略，需及时的给予复查，早期采取延后挽救性食管癌根治术，才能使患者获得更好生活质量的同时，获得最佳的生存期。
本研究通过严格入组标准，尽量降低两组间的选择偏倚，两组间的临床一般资料比较均衡，无明显统计学的差异，同时，两组间的药物不良反应也无明显的统计学差异。但本研究为一项回顾性研究，样本量不大，仍然存在偏倚，需要更多大样本、多中心、前瞻性的临床研究评估其疗效和安全性。
综上所述，新辅助免疫联合化疗后手术治疗作为食管鳞癌潜在标准治疗方案，相较于单纯免疫化疗能获得更好PFS，且有不亚于新辅助放化疗的PCR。免疫化疗后手术治疗的安全性良好，没有出现因不良反应延误治疗和围手术期死亡情况。
利益冲突：无。
作者贡献：张士法负责研究的构思和设计，撰写稿件并参与稿件的修改，监督数据的收集整理，对数据的统计分析及解释；蔡海波规划研究的构思和设计，参与稿件修改，监督数据的收集整理，参与统计分析；陈立基负责临床数据的收集整理及初步分析，参与稿件的部分书写及修改。
