引用本文： 李凡, 赖巍, 姚华, 康焰. 纤维蛋白原与白蛋白比值对成人体外膜肺氧合出血并发症的预测价值. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(9): 1319-1326. doi: 10.7507/1007-4848.202211079 复制
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一种体外生命支持技术，为各种病因导致的呼吸和/或循环衰竭患者提供生命支持。与常规机械通气相比，静脉-静脉体外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）可显著降低急性呼吸窘迫综合征患者60 d住院死亡率[1]。尽管技术在不断改进[2]，但ECMO患者并发症的发生率仍较高，其中出血是最严重、最常见的并发症之一，发生率约为30%[3-4]。血液与管路非生物表面接触后，凝血途径、补体系统和炎症反应的激活共同作用凝血级联反应驱动血栓形成；白细胞释放细胞因子，导致内皮细胞损伤，继续活化凝血通路。为防止在管路和患者体内形成血栓，临床上往往进行预防性抗凝。然而，抗凝剂的不适当使用、凝血因子的消耗及血小板数量和功能的下降，都使患者处于高风险出血状态[5-8]。因此，减少出血至关重要。本研究试图寻找一种生物标志物来预测出血事件，改进抗凝策略，从而改善患者预后。
研究[9-12]表明纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen-albumin-ratio，FAR）与血栓形成、肿瘤患者预后相关。纤维蛋白原是重要的凝血因子，补体系统和炎症介质也共同参与到复杂的凝血反应，同时白蛋白作为重要的炎性标志物，也影响着血小板的功能。综上，合理假设FAR与ECMO出血可能有关。目前关于FAR在ECMO中的应用数据仍较少[9-10]，故本文旨在探讨FAR在成人ECMO患者出血并发症中的预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性收集2018—2020年我院收治的ECMO成人患者的临床资料，纳入标准：ECMO辅助时间≥72 h。排除标准：（1）孕、产妇患者；（2） ECMO支持模式转变治疗者；（3） 临床资料不全者。根据使用 ECMO 后是否出血，将患者分为出血组和未出血组。
1.2 观察指标
一般资料包括患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、急性生理和慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）、基础疾病、有创机械通气情况；上机前最后一次的门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、血小板、抗凝血酶-Ⅲ、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）、D-二聚体、血氧饱和度、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压、全血乳酸、血液中钙离子；ECMO上机前、上机24 h和上机72 h 3个时间的FAR，患者启动ECMO的直接原因。ECMO辅助过程中肝素负荷量0.5～1 mg/kg，维持量5～50 U/（kg·h），动态监测激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）和aPTT。
出血的定义：（1）血红蛋白24 h内至少下降2 g/dL，或同一时间内需要一次或多次输注10 mL/kg浓缩红细胞；（2）轻微出血即血红蛋白24 h内下降少于20 mL/kg，或需要输注一次10 mL/kg浓缩红细胞[13]。出血并发症按位置分为插管位置出血，中枢神经系统出血，外科操作、手术部位或需要手术干预的出血，黏膜出血（鼻咽、口腔、气管、直肠或膀胱），胃肠道出血及其他实体器官（肝脏、肾脏、腹膜后组织）的自发性出血或胸腔、腹膜腔出血[3,13-19]。
1.3 统计学分析
采用 SPSS 26.0 软件进行统计分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）描述，组间比较采用 t 检验；非正态分布的计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用秩和检验。分类变量用频数和百分比表示，两组间比较采用χ2 检验或Fisher 确切概率法。采用logistic回归分析进行危险因素的筛选，将差异有统计学意义或临床上认为有意义的变量纳入多因素logistic回归分析中；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算危险因素的预测能力。根据预测出血并发症的FAR最佳截断值将患者分为高危组和低危组，比较两组患者的出血情况。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审批，审批号：2022S5。
2 结果
2.1 两组围术期资料比较
共纳入125例成人ECMO患者，其中男85例、女40例，中位年龄 46.00（31.50，55.50）岁，中位ECMO时间178.10（90.92，326.97）h。出血49例（39.2%），其中插管位置出血24例（49.0%），消化道出血10例（20.4%），脑出血8例（16.3%），手术部位出血4例（8.2%），鼻、口腔出血3例（6.1%）。出血组乳酸水平高于未出血组（P=0.026），上机前、上机24 h血小板计数和上机24 h纤维蛋白原水平较低（P=0.031、0.020、0.049）；出血组的心肌炎患者比例更高（P=0.017）。两组住院死亡率差异无统计学意义（P=0.945）；见表1。
表1
出血组与未出血组患者临床资料比较［
±s/例（%）/M（P25，P75）］
2.2 出血危险因素分析和FAR与出血的关系
Logistic回归分析结果未发现全组患者出血的危险因素；见表2。上机 24 h FAR 预测出血的特异度最高，为0.717；见表3。
表2
全组患者出血危险因素的logistic回归分析
表3
FAR预测出血的能力
2.3 ECMO支持模式亚组出血危险因素分析和FAR与出血的关系
在VA-ECMO组中，出血组的D-二聚体、全血乳酸高于未出血组（P＜0.05），上机前和上机24 h FAR显著低于未出血组（P＜0.05）；在VV-ECMO组中，上机前血小板水平低于未出血组（P=0.009）；见表4。上机24 h FAR是VA-ECMO亚组出血的独立危险因素［OR=0.975，95%CI（0.951，1.000），P=0.048］；见表5。ROC曲线分析显示上机前FAR预测出血的AUC为0.663，上机24 h FAR的AUC为0.714；见表6。
表4
ECMO支持模式亚组患者临床资料［M（P25，P75）］
表5
出血危险因素VA-ECMO亚组回归分析
表6
VA-ECMO亚组FAR预测出血的能力
2.4 VA-ECMO亚组FAR与临床结局的关系
根据最佳截断值，高危组患者25例（FAR≤55.73），低危组患者33例（FAR>55.73）。在高危组中，18例（72.0%）患者发生出血并发症，高危组与低危组间差异有统计学意义（P=0.002），经过多变量调整分析后，两组间差异仍有统计学意义（P=0.013）。高危组23例（92.0%）患者接受有创机械通气治疗，10例（40.0%）患者死亡；见表7。
表7
VA-ECMO亚组FAR与临床结局［例（%）/M（P25，P75）］
2.5 死亡组与存活组患者临床资料比较
对125例患者进行死亡危险因素分析，患者基线资料见表8。在48例死亡患者中，男37例、女11例，中位年龄48.50（32.25，57.75）岁，中位有创机械通气时间228.93（123.73，438.45）h。APACHE-Ⅱ评分高于存活组（P=0.006），血氧饱和度则低于存活组（P=0.023）。
表8
死亡组与存活组临床资料比较［例（%）/M（P25，P75）］
2.6 死亡危险因素分析
多因素logistic回归分析结果显示，APACHE-Ⅱ评分是患者死亡的危险因素［OR=1.078，95%CI（1.019，1.139），P=0.008］；见表9。
表9
死亡危险因素的logistic回归分析
3 讨论
在重症患者ECMO支持过程中，出血事件是最常见、最严重的并发症之一，其发生率为30%～60%，并与患者低生存率相关[3, 17-20-21]。ECMO患者出血事件受多种因素影响，当血液接触到管路等非内皮细胞表面时，凝血途径、补体系统和炎症反应被激活，触发血栓形成；高剪切力、湍流等会损伤血液成分，抗凝剂的不适当使用，血小板功能和数量下降等[4, 6, 22-23]。及时识别ECMO患者出血危险因素和防止出血事件发生是临床实践的关键与挑战。目前已有多项研究[17-18, 24]对ECMO出血危险因素进行分析，但由于各中心临床实践不同，其指导意义仍存在局限性，因此需要寻找新的生物标志物来为抗凝管理提供证据。
本研究结果显示，在ECMO患者中出血组的血小板计数和纤维蛋白原与未出血组差异有统计学意义。这与目前的临床研究[25-26]一致：低血小板计数、低纤维蛋白原水平与ECMO患者出血发生率呈正相关。然而在随后的危险因素分析中，低血小板计数与低纤维蛋白原水平并不是出血的独立危险因素。在VA-ECMO亚组分析中，出血组的D-二聚体和乳酸水平高于未出血组，表明D-二聚体和乳酸是出血的潜在影响因素，可能与患者病情危重、高乳酸血症时微循环障碍和纤溶亢进有关；但经过多因素logistic 回归分析调整后，D-二聚体和乳酸不再是VA-ECMO患者出血的独立危险因素。另外，本研究结果提示，APACHE-Ⅱ评分是患者死亡的危险因素，这与既往研究[27]结论一致。
纤维蛋白原是一种血清学标志物，参与监测患者术后血浆急性期反应[28]。白蛋白是一种重要的血浆蛋白，参与炎症和止血过程，还与抑制血小板活化有关。另一方面，纤维蛋白原是一种凝血因子，与活化的血小板上的GP Ⅱb-Ⅲa受体结合最终导致血小板聚集[29-31]，综上可以合理假设FAR与ECMO患者出血相关。
关于FAR与ECMO出血事件的研究相对缺乏，目前的研究多集中于探索VA-ECMO血栓事件与FAR之间的关系。一项探索FAR与VA-ECMO缺血性卒中的研究[10]结果显示，VA-ECMO支持24 h内FAR>125 与缺血性卒中风险高出5倍以上相关。另一项探索FAR与VA-ECMO血栓并发症关系的研究[9]报道了在接受VA-ECMO的患者中，基线FAR>130与更高的血栓栓塞可能性有关。Wang等[32]的研究表明，低水平FAR与血栓事件发生率降低相关。因此我们可以合理推测低FAR可以改善血液的高凝状态，而更低的FAR可能与ECMO患者的出血事件相关。我们的研究结果证实了这一点，上机24 h较低水平的FAR与VA-ECMO患者出血事件相关。并且本研究结果显示，上机24 h FAR以55.73为最佳截断值，预测VA-ECMO患者出血的AUC为0.714。根据最佳截断值，将患者分为高危组和低危组，经多变量调整分析后，两组出血发生率差异仍有统计学意义，因此FAR可以作为预测VA-ECMO患者出血有潜力的指标，在ECMO抗凝管理中保持FAR>55.73可能有利于降低出血发生率，并且FAR还可用于对出血风险患者进行早期分层。需要注意的是，我们的研究并没有显示出FAR与VV-ECMO出血事件的相关性，具体机制仍有待进一步研究，可能与两种模式提供的器官支持不同有关。
综上所述，上机24 h较低的FAR是VA-ECMO患者出血的独立危险因素，诊断临界值为55.73。但由于本研究是回顾性研究，可能会存在潜在的混杂因素没有被纳入分析而影响结果，故有必要开展大规模的前瞻性研究进一步证实FAR在ECMO出血及其他临床问题中的价值。
利益冲突：无。
作者贡献：李凡负责论文设计、撰写、修改，数据收集与分析等；姚华负责数据收集与分析；赖巍、康焰负责论文审阅。
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一种体外生命支持技术，为各种病因导致的呼吸和/或循环衰竭患者提供生命支持。与常规机械通气相比，静脉-静脉体外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）可显著降低急性呼吸窘迫综合征患者60 d住院死亡率[1]。尽管技术在不断改进[2]，但ECMO患者并发症的发生率仍较高，其中出血是最严重、最常见的并发症之一，发生率约为30%[3-4]。血液与管路非生物表面接触后，凝血途径、补体系统和炎症反应的激活共同作用凝血级联反应驱动血栓形成；白细胞释放细胞因子，导致内皮细胞损伤，继续活化凝血通路。为防止在管路和患者体内形成血栓，临床上往往进行预防性抗凝。然而，抗凝剂的不适当使用、凝血因子的消耗及血小板数量和功能的下降，都使患者处于高风险出血状态[5-8]。因此，减少出血至关重要。本研究试图寻找一种生物标志物来预测出血事件，改进抗凝策略，从而改善患者预后。
研究[9-12]表明纤维蛋白原与白蛋白比值（fibrinogen-albumin-ratio，FAR）与血栓形成、肿瘤患者预后相关。纤维蛋白原是重要的凝血因子，补体系统和炎症介质也共同参与到复杂的凝血反应，同时白蛋白作为重要的炎性标志物，也影响着血小板的功能。综上，合理假设FAR与ECMO出血可能有关。目前关于FAR在ECMO中的应用数据仍较少[9-10]，故本文旨在探讨FAR在成人ECMO患者出血并发症中的预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性收集2018—2020年我院收治的ECMO成人患者的临床资料，纳入标准：ECMO辅助时间≥72 h。排除标准：（1）孕、产妇患者；（2） ECMO支持模式转变治疗者；（3） 临床资料不全者。根据使用 ECMO 后是否出血，将患者分为出血组和未出血组。
1.2 观察指标
一般资料包括患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、急性生理和慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）、基础疾病、有创机械通气情况；上机前最后一次的门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、血小板、抗凝血酶-Ⅲ、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）、D-二聚体、血氧饱和度、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压、全血乳酸、血液中钙离子；ECMO上机前、上机24 h和上机72 h 3个时间的FAR，患者启动ECMO的直接原因。ECMO辅助过程中肝素负荷量0.5～1 mg/kg，维持量5～50 U/（kg·h），动态监测激活全血凝固时间（activated clotting time of whole blood，ACT）和aPTT。
出血的定义：（1）血红蛋白24 h内至少下降2 g/dL，或同一时间内需要一次或多次输注10 mL/kg浓缩红细胞；（2）轻微出血即血红蛋白24 h内下降少于20 mL/kg，或需要输注一次10 mL/kg浓缩红细胞[13]。出血并发症按位置分为插管位置出血，中枢神经系统出血，外科操作、手术部位或需要手术干预的出血，黏膜出血（鼻咽、口腔、气管、直肠或膀胱），胃肠道出血及其他实体器官（肝脏、肾脏、腹膜后组织）的自发性出血或胸腔、腹膜腔出血[3,13-19]。
1.3 统计学分析
采用 SPSS 26.0 软件进行统计分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用 t 检验；非正态分布的计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用秩和检验。分类变量用频数和百分比表示，两组间比较采用χ2 检验或Fisher 确切概率法。采用logistic回归分析进行危险因素的筛选，将差异有统计学意义或临床上认为有意义的变量纳入多因素logistic回归分析中；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算危险因素的预测能力。根据预测出血并发症的FAR最佳截断值将患者分为高危组和低危组，比较两组患者的出血情况。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审批，审批号：2022S5。
2 结果
2.1 两组围术期资料比较
共纳入125例成人ECMO患者，其中男85例、女40例，中位年龄 46.00（31.50，55.50）岁，中位ECMO时间178.10（90.92，326.97）h。出血49例（39.2%），其中插管位置出血24例（49.0%），消化道出血10例（20.4%），脑出血8例（16.3%），手术部位出血4例（8.2%），鼻、口腔出血3例（6.1%）。出血组乳酸水平高于未出血组（P=0.026），上机前、上机24 h血小板计数和上机24 h纤维蛋白原水平较低（P=0.031、0.020、0.049）；出血组的心肌炎患者比例更高（P=0.017）。两组住院死亡率差异无统计学意义（P=0.945）；见表1。
表1
出血组与未出血组患者临床资料比较［±s/例（%）/M（P25，P75）］
2.2 出血危险因素分析和FAR与出血的关系
Logistic回归分析结果未发现全组患者出血的危险因素；见表2。上机 24 h FAR 预测出血的特异度最高，为0.717；见表3。
表2
全组患者出血危险因素的logistic回归分析
表3
FAR预测出血的能力
2.3 ECMO支持模式亚组出血危险因素分析和FAR与出血的关系
在VA-ECMO组中，出血组的D-二聚体、全血乳酸高于未出血组（P＜0.05），上机前和上机24 h FAR显著低于未出血组（P＜0.05）；在VV-ECMO组中，上机前血小板水平低于未出血组（P=0.009）；见表4。上机24 h FAR是VA-ECMO亚组出血的独立危险因素［OR=0.975，95%CI（0.951，1.000），P=0.048］；见表5。ROC曲线分析显示上机前FAR预测出血的AUC为0.663，上机24 h FAR的AUC为0.714；见表6。
表4
ECMO支持模式亚组患者临床资料［M（P25，P75）］
表5
出血危险因素VA-ECMO亚组回归分析
表6
VA-ECMO亚组FAR预测出血的能力
2.4 VA-ECMO亚组FAR与临床结局的关系
根据最佳截断值，高危组患者25例（FAR≤55.73），低危组患者33例（FAR>55.73）。在高危组中，18例（72.0%）患者发生出血并发症，高危组与低危组间差异有统计学意义（P=0.002），经过多变量调整分析后，两组间差异仍有统计学意义（P=0.013）。高危组23例（92.0%）患者接受有创机械通气治疗，10例（40.0%）患者死亡；见表7。
表7
VA-ECMO亚组FAR与临床结局［例（%）/M（P25，P75）］
2.5 死亡组与存活组患者临床资料比较
对125例患者进行死亡危险因素分析，患者基线资料见表8。在48例死亡患者中，男37例、女11例，中位年龄48.50（32.25，57.75）岁，中位有创机械通气时间228.93（123.73，438.45）h。APACHE-Ⅱ评分高于存活组（P=0.006），血氧饱和度则低于存活组（P=0.023）。
表8
死亡组与存活组临床资料比较［例（%）/M（P25，P75）］
2.6 死亡危险因素分析
多因素logistic回归分析结果显示，APACHE-Ⅱ评分是患者死亡的危险因素［OR=1.078，95%CI（1.019，1.139），P=0.008］；见表9。
表9
死亡危险因素的logistic回归分析
3 讨论
在重症患者ECMO支持过程中，出血事件是最常见、最严重的并发症之一，其发生率为30%～60%，并与患者低生存率相关[3, 17-20-21]。ECMO患者出血事件受多种因素影响，当血液接触到管路等非内皮细胞表面时，凝血途径、补体系统和炎症反应被激活，触发血栓形成；高剪切力、湍流等会损伤血液成分，抗凝剂的不适当使用，血小板功能和数量下降等[4, 6, 22-23]。及时识别ECMO患者出血危险因素和防止出血事件发生是临床实践的关键与挑战。目前已有多项研究[17-18, 24]对ECMO出血危险因素进行分析，但由于各中心临床实践不同，其指导意义仍存在局限性，因此需要寻找新的生物标志物来为抗凝管理提供证据。
本研究结果显示，在ECMO患者中出血组的血小板计数和纤维蛋白原与未出血组差异有统计学意义。这与目前的临床研究[25-26]一致：低血小板计数、低纤维蛋白原水平与ECMO患者出血发生率呈正相关。然而在随后的危险因素分析中，低血小板计数与低纤维蛋白原水平并不是出血的独立危险因素。在VA-ECMO亚组分析中，出血组的D-二聚体和乳酸水平高于未出血组，表明D-二聚体和乳酸是出血的潜在影响因素，可能与患者病情危重、高乳酸血症时微循环障碍和纤溶亢进有关；但经过多因素logistic 回归分析调整后，D-二聚体和乳酸不再是VA-ECMO患者出血的独立危险因素。另外，本研究结果提示，APACHE-Ⅱ评分是患者死亡的危险因素，这与既往研究[27]结论一致。
纤维蛋白原是一种血清学标志物，参与监测患者术后血浆急性期反应[28]。白蛋白是一种重要的血浆蛋白，参与炎症和止血过程，还与抑制血小板活化有关。另一方面，纤维蛋白原是一种凝血因子，与活化的血小板上的GP Ⅱb-Ⅲa受体结合最终导致血小板聚集[29-31]，综上可以合理假设FAR与ECMO患者出血相关。
关于FAR与ECMO出血事件的研究相对缺乏，目前的研究多集中于探索VA-ECMO血栓事件与FAR之间的关系。一项探索FAR与VA-ECMO缺血性卒中的研究[10]结果显示，VA-ECMO支持24 h内FAR>125 与缺血性卒中风险高出5倍以上相关。另一项探索FAR与VA-ECMO血栓并发症关系的研究[9]报道了在接受VA-ECMO的患者中，基线FAR>130与更高的血栓栓塞可能性有关。Wang等[32]的研究表明，低水平FAR与血栓事件发生率降低相关。因此我们可以合理推测低FAR可以改善血液的高凝状态，而更低的FAR可能与ECMO患者的出血事件相关。我们的研究结果证实了这一点，上机24 h较低水平的FAR与VA-ECMO患者出血事件相关。并且本研究结果显示，上机24 h FAR以55.73为最佳截断值，预测VA-ECMO患者出血的AUC为0.714。根据最佳截断值，将患者分为高危组和低危组，经多变量调整分析后，两组出血发生率差异仍有统计学意义，因此FAR可以作为预测VA-ECMO患者出血有潜力的指标，在ECMO抗凝管理中保持FAR>55.73可能有利于降低出血发生率，并且FAR还可用于对出血风险患者进行早期分层。需要注意的是，我们的研究并没有显示出FAR与VV-ECMO出血事件的相关性，具体机制仍有待进一步研究，可能与两种模式提供的器官支持不同有关。
综上所述，上机24 h较低的FAR是VA-ECMO患者出血的独立危险因素，诊断临界值为55.73。但由于本研究是回顾性研究，可能会存在潜在的混杂因素没有被纳入分析而影响结果，故有必要开展大规模的前瞻性研究进一步证实FAR在ECMO出血及其他临床问题中的价值。
利益冲突：无。
作者贡献：李凡负责论文设计、撰写、修改，数据收集与分析等；姚华负责数据收集与分析；赖巍、康焰负责论文审阅。
