引用本文： 谢太吉, 郭玲, 龚若䶮, 唐前龙, 向润, 戴维, 谢少华, 周可, 谢天鹏, 李强. 胸腺瘤患者的临床病理特征及预后影响因素分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(10): 1407-1414. doi: 10.7507/1007-4848.202210098 复制
胸腺瘤（thymoma）以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征，来源于胸腺上皮细胞，是一种低度恶性肿瘤。胸腺瘤发病率低、病程长，发病无年龄和性别差异，是较为罕见的一类肿瘤，通常位于前纵隔，约占前纵隔肿瘤的一半[1-3]。胸腺瘤虽然少见，但不管是何种类型的胸腺瘤均具有恶性潜能，对于其预后影响因素，不同学者之间尚有一些争论。文献报道其预后影响因素包括性别、年龄、肿瘤直径、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分型、Masaoka-Koga分期、TNM分期、重症肌无力（myasthenia gravis，MG）、治疗方式等，但其结果缺乏一致性，有些甚至存在较大分歧。如不同研究间关于放疗、化疗、术后辅助放化疗、不同分期方法等对患者生存时间的影响存在争议[4]。目前对于胸腺瘤的相关临床研究资料仍不多，样本量等具有一定局限性。本研究调查了四川省肿瘤医院的胸腺瘤患者，旨在分析其临床病理特征，并对其预后影响因素进行探讨。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性纳入2015年3月—2021年3月在四川省肿瘤医院住院治疗并经病理学专家进行病理组织阅片确诊的胸腺瘤患者，WHO分型为A、AB、B1、B2、B3型。按照《WHO胸部肿瘤分类（第5版）》标准进行分类。排除标准：（1）病理确诊为胸腺癌患者；（2）除胸腺瘤外，同时合并有其他恶性肿瘤患者；（3）未于我院治疗，仅为穿刺活检或手术活检患者；（4）临床资料不全者或伴有严重的急慢性疾病者。
1.2 资料收集
收集的临床资料包括患者年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、烟酒史、临床症状、肿瘤最大直径、治疗方式、肿瘤切除完整度、组织侵犯情况、WHO分型、Masaoka-Koga分期、围术期情况、辅助治疗方式及MG等因素。因胸腺瘤较少出现淋巴结转移，手术未常规清扫淋巴结，所以无法准确获取 TNM分期资料，故本次研究不纳入TNM分期情况。
胸腺瘤患者临床症状主要表现为上睑下垂、全身乏力、胸背痛、胸闷、气促、咳嗽、肢体水肿等[3]。辅助治疗定义为除手术以外的治疗方式，包括放疗、化疗、放化疗等。患者预后包括总生存（overall survival，OS）和无进展生存（progression-free survival，PFS）。
1.3 随访
所有入组胸腺瘤患者均由我科团队以电话随访和门诊随访方式进行跟踪随访。随访于2021年11月30日结束，随访终点事件为患者死亡、胸腺瘤复发转移或者到随访截止时间。其中OS为患者入院至患者死亡或到随访截止时间；PFS为患者入院至患者死亡、肿瘤复发转移或到随访截止时间。随访内容为患者的预后情况，失访患者及非肿瘤原因死亡患者不纳入生存分析。
1.4 统计学分析
应用Excel 2019进行数据收集和管理，SPSS 17.0进行生存曲线绘制以及单因素和多因素分析。计量资料以均数±标准差（
±s）或中位数描述，分类资料以例数及百分比描述。采用Kaplan-Meier及log-rank检验计算并比较OS和PFS；采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已经过四川省肿瘤医院伦理委员会审批，伦理审批号：SCCHEC-02-2022-030。
2 结果
2.1 临床病理特征及预后
本研究最终纳入177例胸腺瘤患者，其中男89例、女88例，年龄17～88（52.3±13.0）岁。其中存活160例，因胸腺瘤死亡17例，复发转移患者5例。患者一般资料见表1。随访时间（39.5±21.8）个月，总体上看，胸腺瘤患者的1年PFS率为94.4%，OS率为94.9%；3年PFS率为88.7%，OS率为91.5%；5年PFS率为88.1%，OS率为91.0%。胸腺瘤患者远期生存率高，预后较好；见表2。
表1
177例胸腺瘤患者的一般资料［例（%）］
表2
胸腺瘤患者的生存资料（%）
2.2 预后影响因素的单因素分析
单因素分析显示，性别、BMI、辅助治疗方式、大血管侵犯、MG情况、肿瘤直径、吸烟史、饮酒史对胸腺瘤患者PFS和OS无显著影响（P>0.05）；见表3。WHO分型、临床症状、Masaoka-Koga分期、治疗方式及手术与否对PFS有显著影响（P<0.05）；见表3、图1。临床症状、年龄、治疗方式和手术与否对OS有显著影响（P<0.05）；见表3、图2。
表3
177例胸腺瘤患者预后影响因素的单因素分析结果
图1
胸腺瘤患者无进展生存曲线
a：有或无临床症状胸腺瘤患者无进展生存曲线；b：不同治疗方式胸腺瘤患者无进展生存曲线
图2
胸腺瘤患者总生存曲线
a：有或无临床症状胸腺瘤患者总生存曲线；b：不同年龄胸腺瘤患者总生存曲线；c：不同治疗方式胸腺瘤患者总生存曲线
2.3 预后影响因素的多因素分析
结合单因素分析结果及临床意义，将相关影响因素纳入多因素Cox回归分析。结果显示，年龄、治疗方式、临床症状是影响胸腺瘤患者生存预后的影响因素，其中治疗方式（P=0.004）、临床症状（P=0.039）和年龄（P=0.018）是胸腺瘤患者OS的独立影响因素，治疗方式是胸腺瘤患者PFS的独立影响因素（P=0.002）；见表4。
表4
胸腺瘤患者总生存率及无进展生存率的多因素 Cox 回归分析
3 讨论
胸腺瘤是一种发病率较低的肿瘤，其发病原因目前并不完全清楚。而且其发病较隐匿，一般无明显临床症状，病情不易被发现，对于其预后影响因素，不同研究者说法不一[5]。我们的研究发现，年龄、临床症状、治疗方式是胸腺瘤患者生存预后的影响因素；而对于WHO分型和Masaoka-Koga分期，虽然多因素分析未显示两者是胸腺瘤预后的独立影响因素，但是既往研究以及单因素分析结果显示其可能是胸腺瘤预后的影响因素。因此，后文主要探讨以上影响因素对胸腺瘤患者PFS和OS的影响，以期为后续临床工作中改善患者预后提供一些参考。
3.1 年龄对胸腺瘤患者预后的影响
在年龄方面，相关研究 [6]报道，胸腺瘤患者每增长1岁，其死亡风险将会增加9%。Bian等[7]也发现年龄<60岁的胸腺瘤患者生存率优于≥60岁患者。本研究中，随着年龄的增加，患者OS率逐渐降低且差异有统计学意义（P=0.023），这提示年龄可能是胸腺瘤患者预后的影响因素。多因素分析发现，年龄是胸腺瘤患者OS的独立影响因素。这与文献[8]报道类似：随着年龄增长，患者死亡风险持续增加，相较于20～39岁胸腺瘤人群，40～59岁组的死亡风险是其1.07倍，60岁及以上组人群死亡风险是其2.4倍。但也有少数研究[9]报道，年龄对胸腺瘤患者的生存没有影响。出现这种差异的原因可能是随着年龄增大，患者身体机能或抵抗力会相应下降，这可能与胸腺作为免疫器官相关，但是具体机制不清。但是从研究结果来看，越年轻的患者预后越好。
3.2 胸腺瘤临床症状对预后的影响
当胸腺瘤患者出现临床症状时，提示肿瘤进行性增大并出现周围器官的压迫症状以及器官和组织侵犯。本研究也发现，有临床症状的患者多处于Masaoka-Koga分期中的Ⅲ～Ⅳ期，且Masaoka-Koga分期对胸腺瘤患者PFS有影响（P=0.005）。多因素分析显示，临床症状是胸腺瘤患者OS的独立危险因素（P=0.039）。
当患者出现声音嘶哑、胸痛、呼吸困难等临床症状时，提示肿瘤可能已侵犯喉返神经、胸膜、肺组织等，此时分期已处于Masaoka-Koga分期中的Ⅲ～Ⅳ期，提示预后较差。我们的研究也证实，合并临床症状的患者预后较无症状患者差（PFS：P=0.023；OS：P=0.002），这与Masaoka-Koga分期Ⅲ～Ⅳ患者预后情况相对应（PFS：P=0.005）。在合并MG方面，有研究[10]指出，胸腺瘤MG患者的5年和10年生存率分别为90%和86%，而非MG患者的5年和10年生存率分别为85%和75%（P=0.046）。然而也有研究[11]发现，早期合并MG患者的预后较差，可能是围术期对MG的管理忽视，导致围术期MG危象以及与呼吸相关并发症的发生。但是较多研究[12-13]指出，合并MG的患者总体预后较好。国内一项回顾性研究[14]指出，合并MG的胸腺瘤患者预后良好，这可能是由于合并MG症状的患者因临床症状明显，影响日常生活，因此更容易及时就医检查，从而早期发现，积极治疗。当然，这可能也与MG好发于WHO分型中的A/AB/B1型有关，A型和AB型胸腺瘤多处于Masaoka-Koga分期中的Ⅰ期和Ⅱ期，因此预后较好[10,15-16]。然而我们的研究中，合并MG与否对胸腺瘤患者的PFS及OS无显著影响（PFS：P=0.956；OS：P=0.837）。
3.3 胸腺瘤WHO分型对预后的影响
研究[17]认为，WHO分型可作为独立预测因子准确判断胸腺瘤患者手术后的总生存情况。《中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（2021版）》[3]中提到，不同胸腺瘤组织学亚型有不同的生物学行为差异，因此将胸腺瘤组织学分型分为低危组（A型、AB型和B1型）、高危组（B2型和B3型），并说明不同组织学分组之间的治疗及预后均存在一定差异，WHO组织病理分型是关系到患者预后的独立危险因素。然而，也有一些研究[18-20]结果表明，WHO 组织学分型并不是预后的独立预测因子。有研究[21]指出，A型、AB型胸腺瘤几乎不转移，胸腺瘤生长缓慢，血源性转移非常罕见，但B2型和B3型可局部侵袭和经胸膜侵袭。
在本研究中，有局部或远处侵袭的胸腺瘤大多是WHO分型中的B2型和B3型，此时Masaoka-Koga分期在Ⅲ期或Ⅳ期。单因素分析显示，WHO分型对患者PFS有影响（P=0.019），对OS无显著影响（P=0.119）。但是多因素分析显示，WHO分型不是PFS和OS的独立影响因素（P>0.05），这与文献[18-20]研究结果一致。随着医学的发展，病理分型也会不断完善，但是鉴于目前的研究结果，WHO分型仍然是预测胸腺瘤预后的比较适用的指标。
3.4 胸腺瘤病理分期对预后的影响
目前胸腺瘤临床应用的分期系统主要采用Masaoka-Koga分期，且分期与患者的预后相关[22]。本研究的单因素分析结果显示，Masaoka-Koga分期与胸腺瘤患者PFS相关，且分期越高，患者PFS越差（P=0.005）。
有研究[16,23]指出，Masaoka-Koga分期与WHO分型及出现MG、发生手术危象的风险有一定的相关性。Koçer等[4]指出：A型和AB型胸腺瘤多为Masaoka-KogaⅠ期和Ⅱ期，B3型胸腺瘤多见于分期较晚的患者，与前面学者研究结果基本一致。相关文献[24]报道，Masaoka-Koga临床分期的胸腺瘤患者5年生存率为：Ⅰ期92%，Ⅱ期94%，Ⅲ期83%，Ⅳ期76%。另有文献[9]表明，不同Masaoka-Koga分期的胸腺瘤患者5年生存率分别为：Ⅰ期100%，Ⅱ期91.4%，Ⅲ期73.9%。本研究中，Ⅰ/Ⅱ期患者3年与5年OS率均为93.4%，Ⅲ/Ⅳ期3年OS率为87.5%，5年OS率为85.7%，早期患者生存率与上述研究结果一致，但晚期患者生存率较文献报道高。当然，这可能与晚期患者样本量限制以及回顾性研究中难以去除混杂因素干扰有关。总之，目前不同Masaoka-Koga分期胸腺瘤预后结果报道还有一定差异，但是本研究与多数学者研究结果一致。Masaoka-Koga分期仍然是目前较为适用的分期系统，且分期较早患者有良好的生存获益。
3.5 胸腺瘤手术治疗对预后的影响
目前，手术是胸腺瘤患者治疗的首选，且能否行手术完全切除是患者术后复发和生存的重要影响因素[25]。本研究结果中，治疗方式是胸腺瘤患者生存预后的独立危险因素。在肿瘤完整切除方面，文献[26]报道接受R0切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胸腺肿瘤患者的10年生存率分别为80%、78%、75%和42%。国内有研究[27]认为，R0切除的胸腺瘤患者5年生存率可达91.3%，而R2切除患者5年生存率却只有28.5%，提示手术是否完整切除对胸腺瘤患者生存率有显著影响。本研究中手术患者共160例，完全切除患者150例，不完全切除患者仅10例，完全切除率达到94%。手术患者3年、5年PFS和OS率均达到90%以上（3年PFS/OS率：91.9%/95.0%；5年PFS/OS率：91.3%/94.4%）。
3.6 胸腺瘤非手术治疗对预后的影响
胸腺瘤非手术治疗包括放化疗、免疫治疗、靶向治疗等，但是放化疗对于患者的生存受益也存在较大争议，免疫治疗和靶向治疗目前基本属于临床试验阶段，治疗效果有待进一步验证[28-29]。
在放疗方面，放疗作为一种局部治疗方法可以使肿瘤的局部控制率得到提高，但是放疗能否带来生存获益尚不明确[30]。对于R0切除患者一直有很大争议，但是对于Ⅰ期患者，更多的证据表明R0切除后不需要辅助放疗[31]。对于Ⅱ期患者，国际指南[17]推荐R0切除后可行术后放疗，但缺乏相关证据，从术后复发风险来看，A型和B1型胸腺瘤术后辅助放疗的指征弱于B2型和B3型。一项回顾性研究[32]对393例Ⅲ期胸腺上皮肿瘤患者的临床资料进行分析并指出，268例行术后放疗的患者5年、10年生存率分别为92%、79%，单纯手术患者分别为76%、64%（P=0.001），术后放疗患者有明显的生存优势，多因素分析结果也显示有生存获益。本研究中，辅助治疗方式对患者生存预后无显著影响，这可能是由于放疗作为手术切除的术前新辅助治疗，其增加了手术完整切除的机会，也可能是其生存效应被其他因素掩盖导致。
在化疗方面，化疗用于不可切除的胸腺瘤或作为潜在可切除胸腺瘤的诱导治疗，但是化疗是否可提高生存率有待进一步确定。相关研究[33]指出，术后完全切除的Ⅲ期或Ⅳ期胸腺瘤，不推荐术后行单纯辅助化疗，因为无证据提示术后化疗患者有生存获益。本研究结果也显示辅助治疗方式在OS及PFS方面差异均无统计学意义，但是对于分期较晚或肿瘤较大患者来说，通过化疗可增加手术切除的机会。进行了术前新辅助或术后辅助治疗的患者PFS及OS率均高于未手术的患者（P<0.001）。
是否行术前新辅助、术后辅助治疗目前仍存在较大争议，具体可以结合一些高危因素如肿瘤未完整切除、分期为Ⅲ～Ⅳ期、WHO分型为B2/B3型和肿瘤大小等决定。对于无法手术但是身体情况较好的患者，放化疗不失为一个提高患者生存率的选择。
综上所述，我们的研究发现，年龄、WHO分型、Masaoka-Koga分期、临床症状、治疗方式等对胸腺瘤患者的预后有不同的指导意义。低龄、手术治疗、无临床症状患者预后更好。对于可手术患者首选手术治疗；对于无法单纯行手术治疗患者，联合放化疗也可带来良好的生存获益。另外，本研究显示Masaoka-Koga分期和WHO分型不是胸腺瘤患者预后的独立影响因素，但可能是胸腺瘤患者PFS的影响因素。本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，因此具有一定的局限性，研究结果有待后续更大样本量和多中心研究验证。
利益冲突：无。
作者贡献：李强负责研究方案构思和审查；谢太吉负责研究设计，数据收集，论文撰写与修改；郭玲、谢少华负责临床资料收集；戴维、向润负责研究设计和论文审阅与修改；龚若䶮、唐前龙负责数据统计分析；谢天鹏、周可负责研究设计和质量控制。
胸腺瘤（thymoma）以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征，来源于胸腺上皮细胞，是一种低度恶性肿瘤。胸腺瘤发病率低、病程长，发病无年龄和性别差异，是较为罕见的一类肿瘤，通常位于前纵隔，约占前纵隔肿瘤的一半[1-3]。胸腺瘤虽然少见，但不管是何种类型的胸腺瘤均具有恶性潜能，对于其预后影响因素，不同学者之间尚有一些争论。文献报道其预后影响因素包括性别、年龄、肿瘤直径、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分型、Masaoka-Koga分期、TNM分期、重症肌无力（myasthenia gravis，MG）、治疗方式等，但其结果缺乏一致性，有些甚至存在较大分歧。如不同研究间关于放疗、化疗、术后辅助放化疗、不同分期方法等对患者生存时间的影响存在争议[4]。目前对于胸腺瘤的相关临床研究资料仍不多，样本量等具有一定局限性。本研究调查了四川省肿瘤医院的胸腺瘤患者，旨在分析其临床病理特征，并对其预后影响因素进行探讨。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性纳入2015年3月—2021年3月在四川省肿瘤医院住院治疗并经病理学专家进行病理组织阅片确诊的胸腺瘤患者，WHO分型为A、AB、B1、B2、B3型。按照《WHO胸部肿瘤分类（第5版）》标准进行分类。排除标准：（1）病理确诊为胸腺癌患者；（2）除胸腺瘤外，同时合并有其他恶性肿瘤患者；（3）未于我院治疗，仅为穿刺活检或手术活检患者；（4）临床资料不全者或伴有严重的急慢性疾病者。
1.2 资料收集
收集的临床资料包括患者年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、烟酒史、临床症状、肿瘤最大直径、治疗方式、肿瘤切除完整度、组织侵犯情况、WHO分型、Masaoka-Koga分期、围术期情况、辅助治疗方式及MG等因素。因胸腺瘤较少出现淋巴结转移，手术未常规清扫淋巴结，所以无法准确获取 TNM分期资料，故本次研究不纳入TNM分期情况。
胸腺瘤患者临床症状主要表现为上睑下垂、全身乏力、胸背痛、胸闷、气促、咳嗽、肢体水肿等[3]。辅助治疗定义为除手术以外的治疗方式，包括放疗、化疗、放化疗等。患者预后包括总生存（overall survival，OS）和无进展生存（progression-free survival，PFS）。
1.3 随访
所有入组胸腺瘤患者均由我科团队以电话随访和门诊随访方式进行跟踪随访。随访于2021年11月30日结束，随访终点事件为患者死亡、胸腺瘤复发转移或者到随访截止时间。其中OS为患者入院至患者死亡或到随访截止时间；PFS为患者入院至患者死亡、肿瘤复发转移或到随访截止时间。随访内容为患者的预后情况，失访患者及非肿瘤原因死亡患者不纳入生存分析。
1.4 统计学分析
应用Excel 2019进行数据收集和管理，SPSS 17.0进行生存曲线绘制以及单因素和多因素分析。计量资料以均数±标准差（±s）或中位数描述，分类资料以例数及百分比描述。采用Kaplan-Meier及log-rank检验计算并比较OS和PFS；采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已经过四川省肿瘤医院伦理委员会审批，伦理审批号：SCCHEC-02-2022-030。
2 结果
2.1 临床病理特征及预后
本研究最终纳入177例胸腺瘤患者，其中男89例、女88例，年龄17～88（52.3±13.0）岁。其中存活160例，因胸腺瘤死亡17例，复发转移患者5例。患者一般资料见表1。随访时间（39.5±21.8）个月，总体上看，胸腺瘤患者的1年PFS率为94.4%，OS率为94.9%；3年PFS率为88.7%，OS率为91.5%；5年PFS率为88.1%，OS率为91.0%。胸腺瘤患者远期生存率高，预后较好；见表2。
表1
177例胸腺瘤患者的一般资料［例（%）］
表2
胸腺瘤患者的生存资料（%）
2.2 预后影响因素的单因素分析
单因素分析显示，性别、BMI、辅助治疗方式、大血管侵犯、MG情况、肿瘤直径、吸烟史、饮酒史对胸腺瘤患者PFS和OS无显著影响（P>0.05）；见表3。WHO分型、临床症状、Masaoka-Koga分期、治疗方式及手术与否对PFS有显著影响（P<0.05）；见表3、图1。临床症状、年龄、治疗方式和手术与否对OS有显著影响（P<0.05）；见表3、图2。
表3
177例胸腺瘤患者预后影响因素的单因素分析结果
图1
胸腺瘤患者无进展生存曲线
a：有或无临床症状胸腺瘤患者无进展生存曲线；b：不同治疗方式胸腺瘤患者无进展生存曲线
图2
胸腺瘤患者总生存曲线
a：有或无临床症状胸腺瘤患者总生存曲线；b：不同年龄胸腺瘤患者总生存曲线；c：不同治疗方式胸腺瘤患者总生存曲线
2.3 预后影响因素的多因素分析
结合单因素分析结果及临床意义，将相关影响因素纳入多因素Cox回归分析。结果显示，年龄、治疗方式、临床症状是影响胸腺瘤患者生存预后的影响因素，其中治疗方式（P=0.004）、临床症状（P=0.039）和年龄（P=0.018）是胸腺瘤患者OS的独立影响因素，治疗方式是胸腺瘤患者PFS的独立影响因素（P=0.002）；见表4。
表4
胸腺瘤患者总生存率及无进展生存率的多因素 Cox 回归分析
3 讨论
胸腺瘤是一种发病率较低的肿瘤，其发病原因目前并不完全清楚。而且其发病较隐匿，一般无明显临床症状，病情不易被发现，对于其预后影响因素，不同研究者说法不一[5]。我们的研究发现，年龄、临床症状、治疗方式是胸腺瘤患者生存预后的影响因素；而对于WHO分型和Masaoka-Koga分期，虽然多因素分析未显示两者是胸腺瘤预后的独立影响因素，但是既往研究以及单因素分析结果显示其可能是胸腺瘤预后的影响因素。因此，后文主要探讨以上影响因素对胸腺瘤患者PFS和OS的影响，以期为后续临床工作中改善患者预后提供一些参考。
3.1 年龄对胸腺瘤患者预后的影响
在年龄方面，相关研究 [6]报道，胸腺瘤患者每增长1岁，其死亡风险将会增加9%。Bian等[7]也发现年龄<60岁的胸腺瘤患者生存率优于≥60岁患者。本研究中，随着年龄的增加，患者OS率逐渐降低且差异有统计学意义（P=0.023），这提示年龄可能是胸腺瘤患者预后的影响因素。多因素分析发现，年龄是胸腺瘤患者OS的独立影响因素。这与文献[8]报道类似：随着年龄增长，患者死亡风险持续增加，相较于20～39岁胸腺瘤人群，40～59岁组的死亡风险是其1.07倍，60岁及以上组人群死亡风险是其2.4倍。但也有少数研究[9]报道，年龄对胸腺瘤患者的生存没有影响。出现这种差异的原因可能是随着年龄增大，患者身体机能或抵抗力会相应下降，这可能与胸腺作为免疫器官相关，但是具体机制不清。但是从研究结果来看，越年轻的患者预后越好。
3.2 胸腺瘤临床症状对预后的影响
当胸腺瘤患者出现临床症状时，提示肿瘤进行性增大并出现周围器官的压迫症状以及器官和组织侵犯。本研究也发现，有临床症状的患者多处于Masaoka-Koga分期中的Ⅲ～Ⅳ期，且Masaoka-Koga分期对胸腺瘤患者PFS有影响（P=0.005）。多因素分析显示，临床症状是胸腺瘤患者OS的独立危险因素（P=0.039）。
当患者出现声音嘶哑、胸痛、呼吸困难等临床症状时，提示肿瘤可能已侵犯喉返神经、胸膜、肺组织等，此时分期已处于Masaoka-Koga分期中的Ⅲ～Ⅳ期，提示预后较差。我们的研究也证实，合并临床症状的患者预后较无症状患者差（PFS：P=0.023；OS：P=0.002），这与Masaoka-Koga分期Ⅲ～Ⅳ患者预后情况相对应（PFS：P=0.005）。在合并MG方面，有研究[10]指出，胸腺瘤MG患者的5年和10年生存率分别为90%和86%，而非MG患者的5年和10年生存率分别为85%和75%（P=0.046）。然而也有研究[11]发现，早期合并MG患者的预后较差，可能是围术期对MG的管理忽视，导致围术期MG危象以及与呼吸相关并发症的发生。但是较多研究[12-13]指出，合并MG的患者总体预后较好。国内一项回顾性研究[14]指出，合并MG的胸腺瘤患者预后良好，这可能是由于合并MG症状的患者因临床症状明显，影响日常生活，因此更容易及时就医检查，从而早期发现，积极治疗。当然，这可能也与MG好发于WHO分型中的A/AB/B1型有关，A型和AB型胸腺瘤多处于Masaoka-Koga分期中的Ⅰ期和Ⅱ期，因此预后较好[10,15-16]。然而我们的研究中，合并MG与否对胸腺瘤患者的PFS及OS无显著影响（PFS：P=0.956；OS：P=0.837）。
3.3 胸腺瘤WHO分型对预后的影响
研究[17]认为，WHO分型可作为独立预测因子准确判断胸腺瘤患者手术后的总生存情况。《中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南（2021版）》[3]中提到，不同胸腺瘤组织学亚型有不同的生物学行为差异，因此将胸腺瘤组织学分型分为低危组（A型、AB型和B1型）、高危组（B2型和B3型），并说明不同组织学分组之间的治疗及预后均存在一定差异，WHO组织病理分型是关系到患者预后的独立危险因素。然而，也有一些研究[18-20]结果表明，WHO 组织学分型并不是预后的独立预测因子。有研究[21]指出，A型、AB型胸腺瘤几乎不转移，胸腺瘤生长缓慢，血源性转移非常罕见，但B2型和B3型可局部侵袭和经胸膜侵袭。
在本研究中，有局部或远处侵袭的胸腺瘤大多是WHO分型中的B2型和B3型，此时Masaoka-Koga分期在Ⅲ期或Ⅳ期。单因素分析显示，WHO分型对患者PFS有影响（P=0.019），对OS无显著影响（P=0.119）。但是多因素分析显示，WHO分型不是PFS和OS的独立影响因素（P>0.05），这与文献[18-20]研究结果一致。随着医学的发展，病理分型也会不断完善，但是鉴于目前的研究结果，WHO分型仍然是预测胸腺瘤预后的比较适用的指标。
3.4 胸腺瘤病理分期对预后的影响
目前胸腺瘤临床应用的分期系统主要采用Masaoka-Koga分期，且分期与患者的预后相关[22]。本研究的单因素分析结果显示，Masaoka-Koga分期与胸腺瘤患者PFS相关，且分期越高，患者PFS越差（P=0.005）。
有研究[16,23]指出，Masaoka-Koga分期与WHO分型及出现MG、发生手术危象的风险有一定的相关性。Koçer等[4]指出：A型和AB型胸腺瘤多为Masaoka-KogaⅠ期和Ⅱ期，B3型胸腺瘤多见于分期较晚的患者，与前面学者研究结果基本一致。相关文献[24]报道，Masaoka-Koga临床分期的胸腺瘤患者5年生存率为：Ⅰ期92%，Ⅱ期94%，Ⅲ期83%，Ⅳ期76%。另有文献[9]表明，不同Masaoka-Koga分期的胸腺瘤患者5年生存率分别为：Ⅰ期100%，Ⅱ期91.4%，Ⅲ期73.9%。本研究中，Ⅰ/Ⅱ期患者3年与5年OS率均为93.4%，Ⅲ/Ⅳ期3年OS率为87.5%，5年OS率为85.7%，早期患者生存率与上述研究结果一致，但晚期患者生存率较文献报道高。当然，这可能与晚期患者样本量限制以及回顾性研究中难以去除混杂因素干扰有关。总之，目前不同Masaoka-Koga分期胸腺瘤预后结果报道还有一定差异，但是本研究与多数学者研究结果一致。Masaoka-Koga分期仍然是目前较为适用的分期系统，且分期较早患者有良好的生存获益。
3.5 胸腺瘤手术治疗对预后的影响
目前，手术是胸腺瘤患者治疗的首选，且能否行手术完全切除是患者术后复发和生存的重要影响因素[25]。本研究结果中，治疗方式是胸腺瘤患者生存预后的独立危险因素。在肿瘤完整切除方面，文献[26]报道接受R0切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胸腺肿瘤患者的10年生存率分别为80%、78%、75%和42%。国内有研究[27]认为，R0切除的胸腺瘤患者5年生存率可达91.3%，而R2切除患者5年生存率却只有28.5%，提示手术是否完整切除对胸腺瘤患者生存率有显著影响。本研究中手术患者共160例，完全切除患者150例，不完全切除患者仅10例，完全切除率达到94%。手术患者3年、5年PFS和OS率均达到90%以上（3年PFS/OS率：91.9%/95.0%；5年PFS/OS率：91.3%/94.4%）。
3.6 胸腺瘤非手术治疗对预后的影响
胸腺瘤非手术治疗包括放化疗、免疫治疗、靶向治疗等，但是放化疗对于患者的生存受益也存在较大争议，免疫治疗和靶向治疗目前基本属于临床试验阶段，治疗效果有待进一步验证[28-29]。
在放疗方面，放疗作为一种局部治疗方法可以使肿瘤的局部控制率得到提高，但是放疗能否带来生存获益尚不明确[30]。对于R0切除患者一直有很大争议，但是对于Ⅰ期患者，更多的证据表明R0切除后不需要辅助放疗[31]。对于Ⅱ期患者，国际指南[17]推荐R0切除后可行术后放疗，但缺乏相关证据，从术后复发风险来看，A型和B1型胸腺瘤术后辅助放疗的指征弱于B2型和B3型。一项回顾性研究[32]对393例Ⅲ期胸腺上皮肿瘤患者的临床资料进行分析并指出，268例行术后放疗的患者5年、10年生存率分别为92%、79%，单纯手术患者分别为76%、64%（P=0.001），术后放疗患者有明显的生存优势，多因素分析结果也显示有生存获益。本研究中，辅助治疗方式对患者生存预后无显著影响，这可能是由于放疗作为手术切除的术前新辅助治疗，其增加了手术完整切除的机会，也可能是其生存效应被其他因素掩盖导致。
在化疗方面，化疗用于不可切除的胸腺瘤或作为潜在可切除胸腺瘤的诱导治疗，但是化疗是否可提高生存率有待进一步确定。相关研究[33]指出，术后完全切除的Ⅲ期或Ⅳ期胸腺瘤，不推荐术后行单纯辅助化疗，因为无证据提示术后化疗患者有生存获益。本研究结果也显示辅助治疗方式在OS及PFS方面差异均无统计学意义，但是对于分期较晚或肿瘤较大患者来说，通过化疗可增加手术切除的机会。进行了术前新辅助或术后辅助治疗的患者PFS及OS率均高于未手术的患者（P<0.001）。
是否行术前新辅助、术后辅助治疗目前仍存在较大争议，具体可以结合一些高危因素如肿瘤未完整切除、分期为Ⅲ～Ⅳ期、WHO分型为B2/B3型和肿瘤大小等决定。对于无法手术但是身体情况较好的患者，放化疗不失为一个提高患者生存率的选择。
综上所述，我们的研究发现，年龄、WHO分型、Masaoka-Koga分期、临床症状、治疗方式等对胸腺瘤患者的预后有不同的指导意义。低龄、手术治疗、无临床症状患者预后更好。对于可手术患者首选手术治疗；对于无法单纯行手术治疗患者，联合放化疗也可带来良好的生存获益。另外，本研究显示Masaoka-Koga分期和WHO分型不是胸腺瘤患者预后的独立影响因素，但可能是胸腺瘤患者PFS的影响因素。本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，因此具有一定的局限性，研究结果有待后续更大样本量和多中心研究验证。
利益冲突：无。
作者贡献：李强负责研究方案构思和审查；谢太吉负责研究设计，数据收集，论文撰写与修改；郭玲、谢少华负责临床资料收集；戴维、向润负责研究设计和论文审阅与修改；龚若䶮、唐前龙负责数据统计分析；谢天鹏、周可负责研究设计和质量控制。
