对于需瓣膜置换的主动脉瓣病变，外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是标准治疗。由于机械瓣术后需长期抗凝及相关的出血血栓风险，近年来生物瓣适应人群趋于年轻化，随之而来的是对其耐久性的关注。最新公布的PERIGON研究5年随访结果，以零结构性瓣膜衰败再次显示了新一代外科生物瓣良好的耐久性，为其在相对年轻患者中的应用进一步提供了依据。同时，经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）的快速发展也带来新的治疗选择。对于相对年轻、低危患者，选择SAVR或TAVI，成为重要的决策问题。本文就PERIGON研究结果以及给主动脉瓣置换临床实践和研究带来的思考进行述评。
引用本文： 潘荪, 王春生. PERIGON研究5 年随访结果解读及外科主动脉瓣生物瓣置换的思考. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(1): 17-24. doi: 10.7507/1007-4848.202210047 复制
1 PERIGON研究概况
PERIGON研究全称为The Pericardial Surgical Aortic Valve Replacement Trial，是一项前瞻性、多中心、单臂设计的临床试验（NCT02088554），纳入有症状的主动脉瓣中重度狭窄或慢性重度反流、有外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）指征的患者，旨在评估美敦力公司Avalus瓣膜的安全性和有效性。Avalus瓣膜是一种支架牛心包主动脉瓣，支架使用PEEK零金属材质，瓣叶经过α-氨基油酸抗钙化处理。
PERIGON关键研究一共有欧洲、加拿大和美国的38家中心参与，共计有1 118例患者经SAVR接受了Avalus瓣膜植入。植入后1年和2年的早期随访结果显示了良好的安全性和血流动力学表现[1]。2022年7月，该研究5年随访结果在《European Journal of Cardio-Thoracic Surgery》上正式发表，在相对大样本的患者人群中，以高生存率、零结构性瓣膜衰败（structural valve deterioration，SVD）、较低的瓣膜相关不良事件发生率以及5年稳定的血流动力学表现和心功能状况，展现了Avalus瓣膜出色的安全性、有效性和耐久性[2]。
此外还单独开展了PERIGON日本研究，共计11例日本患者接受了17 mm的Avalus瓣膜植入，2年随访结果已经于2021年3月在《Circulation Journal》上发表，显示了Avalus瓣膜在小瓣环患者中同样具有良好的安全性和有效性[3]。
2 PERIGON研究结果回顾
2.1 纳入患者的基线资料特征
PERIGON研究中共有1 118例患者接受了Avalus主动脉瓣置换术，平均年龄（70.2±9.0）岁。所有患者中男性占75.1%。平均体表面积（2.0±0.2）m2。大部分患者的基线纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ级 （46.8%） 或Ⅲ级（40.3%），基线心功能Ⅲ级患者的比例与同类研究相比较高。平均美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）死亡率风险评分为2.0%±1.4%。
最常见的术前合并症依次为高血压（76.2%）、脂代谢紊乱（61.7%）、冠心病（43.6%）和左室肥厚（41.0%）。既往心血管系统的干预治疗包括冠状动脉支架植入（10.6%）、冠状动脉旁路移植术（2.2%）、心律失常手术如消融术（1.9%）、起搏器或除颤器植入（3.3%）以及其它开放性心脏手术（3.5%）。患者基线特征见表1。
表1
全队列1 118例患者的临床资料［例（%）/
］
最主要的瓣膜置换术指征是主动脉瓣狭窄（84.3%），其次是狭窄伴关闭不全（9.5%），单纯关闭不全占5.7%，人工瓣膜失功占0.5%。有79.6%的患者是正中开胸， 有32.4%的患者还同时接受了冠状动脉旁路移植术。平均体外循环时间（105.0 ± 41.1）min，平均主动脉阻断时间为（79.5 ± 31.6）min。接受单纯主动脉瓣置换术的患者相对较年轻，女性比例较高，基线心功能较好，合并症也较少，采用胸骨部分劈开切口或右胸切口微创手术比例较高，而采用胸骨正中劈开切口较少，体外循环和主动脉阻断时间较短，较少行瓣环扩大，死亡率也更低。
2.2 安全性终点结果
1 118例接受Avalus瓣膜置换的患者中，已有564例完成了5年随访，中位随访时间为4.85年，总随访时间为4810人年。随访期内有118例死亡 ，其中10例发生在术后30 d内。与瓣膜相关的死亡共计15例，均发生在手术30 d后，死亡原因分别为感染性心内膜炎（6例）、大出血（4例）、脓毒症、心源性休克、栓塞性卒中、充血性心力衰竭和急性心源性死亡（各1例）。全队列5年生存率为88.1%（85.9%～90.0%）；单纯主动脉瓣置换队列为90.2%（87.0%～92.6%）；合并其它手术的队列为86.1%（82.7%～88.9%）。早期（术后30 d内）和5年的安全性结果见表2。
表2
患者早期和5年临床结果
PERIGON研究方案对 SVD 的定义是人工瓣膜本身异常引起的功能改变造成狭窄或关闭不全，需要通过检查瓣膜而确定诊断，包括了瓣膜磨损、疲劳性衰败、应力性破裂、钙化、瓣叶撕裂和支架蠕变等，并且排除瓣周漏、感染、血管翳生长过度或瓣膜血栓。根据这一定义，5年随访结果显示Avalus瓣膜未发生SVD。有13例非结构性瓣膜功能障碍（nonstructural valve dysfunction，NSVD），包括严重瓣周漏（paravalvular leak，PVL）2例，轻度瓣周漏8例，血管翳或缝线造成的瓣膜卡压2例，以及1例其它事件：心脏超声提示人工瓣膜功能正常但跨瓣压差高，考虑人工瓣膜患者不匹配（prosthesis-patient mismatch，PPM）。另有3例原因不明的严重血流动力学障碍：其中1例疑似由感染性心内膜炎导致，但未返还瓣膜进行检查确认；另1例为慢性肾病患者，经食管超声和磁共振检查发现瓣叶增厚但无钙化，后期的3年随访中，不同临床中心测得的平均主动脉瓣跨瓣压差差异很大（分别为40 mm Hg和23 mm Hg），之后这例患者接受了经导管主动脉瓣中瓣植入；还有1例患者发生了瓣膜血栓，经抗凝治疗6个月后，心脏超声提示平均主动脉瓣跨瓣压差从24 mm Hg增至34 mm Hg，准备行经导管主动脉瓣中瓣植入前，CT检查发现有附壁血栓和轻度主动脉钙化。总体而言，瓣膜相关不良事件与客观性能标准（objective performance criteria，OPC）相比，除大出血之外，其它事件的线性化发生率如血栓栓塞、瓣膜血栓、严重瓣周漏和感染性心内膜炎均优于OPC。大出血发生率较高的原因可能与患者在围手术期因合并疾病使用抗凝药物有关。
在5年随访中有31例患者进行了再次干预，原因包括22例感染性心内膜炎，3例严重的血流动力学障碍，3例严重瓣周漏，还有出血、瓣膜血栓、室间隔肌肉切除各1例。再干预的风险在围手术期有所升高，但在其后5年内持续维持在低水平。
2.3 有效性终点结果
PERIGON研究结果显示，植入Avalus瓣膜的患者获得了稳定的血流动力学改善。平均主动脉瓣跨瓣压差从基线的（42.1±17.1） mm Hg改善到出院或术后30 d的（13.1±4.7）mm Hg，并在随访的5年期间保持稳定。平均有效瓣口面积（effective orifice area，EOA）从基线的（0.90±0.52）cm2增至出院时的（1.59±0.39）cm2 和5年时的（1.43±0.35）cm2。有效瓣口面积指数（effective orifice area index，EOAI）从基线的（0.45±0.26）cm2/m2增加到出院时的（0.81±0.20）cm2/m2和5年时的（0.73±0.17）cm2/m2。平均多普勒流速指数分别为基线时的0.27±0.13，出院时的0.49±0.10和5年时的0.42±0.08。随访5年时瓣周漏或瓣膜中心性反流均少见，97%以上的患者无或仅有轻微瓣周漏；95%以上的患者无或仅有轻微瓣膜中心性反流。总体上，5年时87.4%的患者无反流，5.8%的患者仅有轻微反流，6.5%有轻度反流，0.2%有中度反流，无患者发生重度反流。
PERIGON研究结果也显示了患者稳定的心功能改善。纳入的1 118例患者基线时心功能分级（NYHA）的占比分别为Ⅰ级11.0%、Ⅱ级46.8%、Ⅲ级40.3%和Ⅳ级2.0%。随访5年时参与心功能评估的524例患者中，则分别为Ⅰ级71.4%、Ⅱ级24.2%、Ⅲ级4.2%和Ⅳ级0.2%。与基线相比，46.6%的患者心功能改善了1个等级，25.2%的患者改善了2个等级，1%的患者改善了3个等级。尽管有3%的患者心功能恶化了1个等级，但无患者恶化超过1个等级。
2.4 不同年龄亚组的结果分析
在1 118例接受瓣膜置换的患者中，有271例年龄≤65岁，占24.2%，平均年龄（58.4±7.3）岁；有847例＞65岁，占75.8%，平均年龄为（73.9±5.6）岁。两组均大部分为男性。相对年轻患者比年长患者的STS死亡率风险评分低、基线心功能较好、合并症较少。两组中最常见的手术指征均为主动脉瓣狭窄。
年龄≤65岁的患者 5年全因死亡率较＞65岁患者低，两组分别为5.3% 和14.0%。相对年轻患者5年心脏相关死亡率也较低。而两个年龄组间瓣膜相关死亡率相似，大多数瓣膜相关不良事件如血栓栓塞、心内膜炎和再干预的发生率也相似。相对年轻组的5年免于再干预率达到97.3%，血栓栓塞豁免率达95.0%，心内膜炎豁免率达95.2%。严重瓣周漏的发生率也很低，每个年龄组都仅有1例。两个年龄组的血流动力学表现都令人满意，平均跨瓣压差在术后都有显著改善。虽然相对年轻患者组在随访早期的平均压差略微高一些，但也在5年内维持稳定。其它指标如 EOA、EOAI、心指数、左室射血分数和每搏输出量指数在两组间均无差异。超声心动图检查数据见表3。两组在5年时心功能分级（NYHA）达到Ⅰ/Ⅱ 级的患者均超过95%。按年龄分层分析的结果显示了在相对年轻患者中，Avalus瓣膜同样具有良好的安全性、血流动力学表现和瓣膜耐久性[4]。
表3
≤65岁或＞65岁患者基线、出院和5年时超声心动图（
）
2.5 小直径瓣膜的临床结果
PERIGON日本研究是专门针对17 mm的小直径Avalus瓣膜开展的试验。所有11例全部为高龄患者，中位年龄78.3（76.5～80.4）岁，其中10例为女性。患者中位体重44.4 kg，中位体表面积1.3 m2，平均STS死亡率风险评分为3.9%。所有患者选择17 mm生物瓣膜都是由于瓣环尺寸较小的原因，有的患者还有年龄（5例）、其它风险或对华法林并发症的担忧（3例）、体表面积（1例）等其它原因。大部分患者（82%）的手术指征是主动脉瓣狭窄。所有患者均采用胸骨正中劈开路径，4例患者同时进行了冠状动脉旁路移植术。
瓣膜相关的不良事件很少见，仅有1例患者在1～2年的随访期间因心力衰竭死亡，死亡原因与瓣膜无关。所有患者2年内未发生瓣膜再次手术、取出或人工瓣膜缺陷。随访2年时，10例患者中的9例无主动脉瓣反流，1例有中度瓣周漏。
患者术前平均 EOAI 为（0.44±0.14）cm2/m2；1年时平均EOAI为（0.82±0.17）cm2/m2，11例患者中有10例≥0.6 cm2/m2，1例患者为0.52 cm2/m2。此外，1年时有10例患者心功能分级（NYHA）较基线至少改善1个等级，1例患者无变化。因此，11例患者中有9例同时满足心功能改善和EOAI≥0.6 cm2/m2两个条件，而成功达到研究的主要终点。
随访2年时的超声心动图结果显示平均EOA为（0.96±0.21）cm2，平均主动脉瓣跨瓣压差（20.3±5.7）mm Hg，EOAI为（0.70±0.16）cm2/m2。平均左室质量回归在出院或术后30 d 时较基线下降了17.55 cm2/m2，在2年时下降了27.90 cm2/m2[3]。
2.6 研究结论
在PERIGON这一大样本研究中，Avalus瓣膜显示了5年高生存率、零SVD、良好的安全性和稳定的血流动力学表现和心功能状态。在相对年轻患者以及小瓣环的患者中也同样表现出了很好的安全性、有效性。研究将继续随访至12年，更长期的安全性和耐久性也有待后续随访结果的证实。
3 PERIGON研究给中国瓣膜外科临床实践与研究带来的思考
3.1 PERIGON研究结果将进一步拓宽主动脉瓣膜疾病的治疗选择
3.1.1 相对年轻患者的外科主动脉瓣膜选择
SAVR 是临床治疗主动脉瓣膜疾病的重要手段，选择机械瓣还是生物瓣各有利弊，需要心脏外科医生和患者谨慎考虑可能的获益风险后做出决策。考虑要点主要包括：患者的预期寿命、生活方式、环境因素、抗凝治疗相关的出血和血栓栓塞风险、再次干预的可能性以及患者的意愿。美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲心胸外科学会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）在定期更新发布的瓣膜病指南中， 都基于循证医学的依据对瓣膜的选择做出了推荐。2021年发布的ESC/EACTS瓣膜病指南[5]关于主动脉瓣位人工心脏瓣膜的推荐如下：对于没有抗凝禁忌证的患者，推荐60岁以下患者选择机械瓣，65岁以上患者选择生物瓣，60～65岁的患者，在充分考虑年龄之外的因素后，两种类型瓣膜都可以考虑。2020年发布的ACC/AHA指南[6]，主动脉瓣位人工瓣膜的推荐如下：50岁以下患者选择机械瓣；65岁以上患者选择生物瓣；50～65岁患者，结合患者意愿，原则上两种类型瓣膜都可以考虑。回顾2017年ACC/AHA指南，相应的年龄推荐分别是50岁和70岁。而在更早的2014年ACC/AHA指南中，推荐年龄分别是60岁和70岁。可见，近年来指南对于主动脉生物瓣的适应人群不断放宽，不论是推荐生物瓣还是可以考虑生物瓣的患者都有年轻化的趋势。但目前尚无足够的证据可以说明在65岁以下患者人群中应用机械瓣还是生物瓣的临床获益更多，因此对于这一患者人群，更多的临床数据显得尤为重要。
目前为止，几项大型的临床研究均显示了主动脉生物瓣膜不断改善的耐久性。如雅培公司的Trifecta瓣膜5年无SVD率为99%[7]，爱德华公司INSPIRIS RESILIA瓣膜689例患者的COMMENCE研究报道了5年100%无SVD发生[8]。此次PERIGON研究中的美敦力公司Avalus瓣膜同样达到了5年100%的无SVD率。这些研究一般采用相似的SVD定义。比如，COMMENCE研究将SVD定义为，经再次手术、尸检或临床检查确认，除感染或血栓之外的人工瓣膜本身功能障碍或衰败。因此，这些研究结果之间具有一定的可比性。同时，这些临床研究也试图回答65岁以下相对年轻患者选择主动脉生物瓣膜的风险获益如何平衡。比如COMMENCE研究纳入了140例（21%）60岁以下患者，整体的患者基线平均年龄低于既往各项生物瓣膜研究[8]。而此次PERIGON研究更是对271例65岁以下患者和847例65岁以上患者进行了分层分析，评估随访5年的临床转归和心脏超声结果。65岁以下相对年轻患者的全因死亡率和心源性死亡率均低于相对年长的患者亚组，5年生存率达94.7%。不同年龄组之间瓣膜相关不良事件的发生率相似。两组患者的血流动力学表现在瓣膜置换术后均有显著改善，而且这种改善在5年的随访期内稳定持久。PERIGON研究的分层分析结果显示了Avalus瓣膜在65岁以下患者中同样具有良好的安全性，血流动力学表现和瓣膜耐久性，为相对年轻患者的主动脉人工瓣膜选择提供了参考依据，有助于更充分的评估和更合理的决策，最终为患者带来更多的临床获益。
3.1.2 小主动脉瓣环患者的人工瓣膜选择
有研究者将小主动脉瓣环定义为≤23 mm[9]。按照这一标准，在美国和北欧人群中小瓣环的比例为22%～44%，而东亚人群例如日本患者的主动脉瓣环直径更是显著小于欧洲患者[10]。同样，在中国，临床医生也常常面对小主动脉瓣环带来的治疗挑战。目前国内市售的主动脉生物瓣膜直径一般为19～25 mm，19 mm以下的临床数据非常有限。对于主动脉瓣环<19 mm的患者，虽然小尺寸的机械瓣可以是一种治疗选择，但如果患者因为各种因素不宜植入机械瓣，治疗策略的制定更具难度。
近年来，经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）快速发展。对于小瓣环的患者，也可以考虑选择TAVI瓣膜。有观点认为，在小瓣环的患者中， TAVI瓣膜与小尺寸的外科瓣膜相比，具有更大的 EOA，更好的血流动力学指标，PPM更少[11]。然而，对于瓣环特别小的患者，如需要植入17 mm瓣膜，即使目前最小直径的TAVI瓣膜也大于这个尺寸。而且，小瓣环的患者往往血管直径小，很大程度上会影响经股动脉TAVI的可行性。采用其它途径，比如经锁骨下动脉或经心尖，则增加了并发症的风险，并且同样也未必适合。对于小瓣环的患者，有一种选择是在 SAVR 时扩大瓣环，植入较大尺寸的瓣膜产品。有研究[12]显示同时行瓣环扩大和单纯的主动脉瓣膜置换相比，同样是安全的，并不影响生存率或PPM。然而，小瓣环患者左室流出道也往往较小，瓣环扩大技术中Manougian术式相对简单，但无法对左室流出道作相应扩大，Konno术式在室间隔补片可扩大左室流出道，但手术相对复杂。不同临床中心在瓣环扩大和瓣膜置换术上积累的经验不同，尤其对于高龄患者，可能影响患者实际的临床风险获益。
此次PERIGON研究中的Avalus瓣膜设计了瓣环直径17 mm的产品，并在日本患者中开展了针对该尺寸产品的临床研究。2年的随访期内，11例接受17 mm主动脉瓣膜植入的患者，年龄均在75岁以上，都未发生瓣膜相关安全性事件，显示了该尺寸产品良好的安全性。随访2年的EOAI和心功能分级（NYHA）等结果显示了稳定的血流动力学改善和心脏功能改善。
PERIGON日本研究的结果显示了17 mm Avalus瓣膜在2年内的安全性和有效性，为小瓣环的主动脉瓣膜病患者提供了治疗选择，进一步拓展了外科主动脉生物瓣膜的临床应用指征。
3.2 PERIGON研究结果有助于强化主动脉瓣膜病临床实践中全生命周期管理的理念
SAVR作为主动脉瓣膜疾病的重要治疗手段，一直被视为“年轻”低危患者的标准治疗方法。尤其是近年来，外科人工瓣膜不断迭代，新一代生物瓣膜优化了结构设计与抗钙化技术处理，显示出愈发良好的耐久性[13]。SAVR手术操作也向着微创方向发展，常用的手术入路包括右胸肋间切口或胸骨上段劈开切口，以相对小的手术创伤获得与正中开胸手术相当，甚至更优的治疗效果[14-15]。但与此同时，随着介入治疗理念的兴起，TAVI技术不断成熟，器械不断优化，已经在高龄患者中显示出了不逊于SAVR的临床疗效。2020年ACC/AHA指南[6]对主动脉人工生物瓣的年龄推荐是：65岁以下患者选择SAVR；80岁以上患者选择TAVI；65～80岁之间，两者都可以选择。2021年ESC/EACTS指南[5]的推荐是：75岁以下的低危患者（STS评分小于4%）选择SAVR；75岁以上或高危患者（STS评分大于8%）选择TAVI；其余情况两者都可以考虑。在实际应用中，TAVI技术不仅推广到了80岁以下的患者，更有进一步向年轻、低危患者拓展的趋势。目前，在某些区域例如美国，TAVI手术的数量已经明显超越了SAVR[16]。
然而，在TAVI技术拓展适应证的过程中，我们仍面临着TAVI技术和器械本身带来的问题和挑战。首先是TAVI瓣膜的耐久性问题。当前，各家外科生物瓣膜企业针对耐久性问题不断创新，包括Avalus瓣膜在内的新一代生物瓣产品的耐久性较上一代有了长足的进步。虽然TAVI瓣膜本身的材质也是生物瓣，也可以借鉴和利用外科生物瓣在提高耐久性方面的新技术，但TAVI瓣膜装载植入过程中瓣叶的机械压缩损伤，或者植入后瓣膜扩张不充分导致的解剖应力异常，以及释放后球囊扩张时的机械损伤，这些均可能对耐久性造成不良影响，需要可靠的长期临床应用结果来回答其耐久性问题。其次是冠状动脉干预通路的问题。更年轻的患者未来需要冠状动脉介入治疗的可能性更大。SAVR手术完整切除了病变瓣叶与钙化组织，精心定位人工瓣膜交界位置，可以确保瓣膜不会阻挡冠状动脉开口。因此，SAVR手术通常不会对日后冠状动脉干预产生影响。与之相对，TAVI手术保留的原生瓣膜，TAVI瓣膜的支架以及不确定的瓣膜交界位置，都会大大增加未来冠状动脉介入治疗的难度[17-18]。如果因为TAVI术后瓣膜衰败而采用再次TAVI的治疗方式，不仅进一步提高了未来冠状动脉介入的难度，而且瓣中瓣本身更增加了冠状动脉开口阻塞的风险[19]。再次是手术取出TAVI瓣膜的问题。TAVI术后如果出现感染性心内膜炎、升主动脉夹层、无法通过再次TAVI解决的瓣膜衰败等，必须进行再手术并取出原有的TAVI瓣膜，此时手术的难度和风险与取出外科人工瓣膜相比势必大大增加。相对年轻患者因生存期较长，再手术的可能性也随之增加。此外，TAVI术后新发左束支传导阻滞的比例仍高达20%以上[20]。虽然中重度瓣周漏已较以往明显减少，但轻度瓣周漏的发生率仍居高不下，显著高于SAVR[20-21]。另外，值得一提的是，对于单纯主动脉瓣关闭不全的患者，TAVI的应用数量很有限，缺乏有力的证据支持，所以目前尚无指南推荐TAVI。
在当今SAVR和TAVI齐头并进快速发展的形势下，对于两种治疗方式都可以考虑的主动脉瓣膜病患者，医患双方要在充分知情下做出合理的选择。对于65岁以下相对年轻患者的治疗决策，更应以全生命周期管理为出发点，牢牢把握以患者利益为中心的根本原则，由心脏团队共同制定更科学的个性化治疗方案。相对年轻的主动脉瓣膜病患者一生中很可能需要多次干预，制定首次治疗方案时特别需要权衡机械瓣和生物瓣、SAVR和TAVI的利弊，将全生命周期管理的理念贯穿其中，充分考虑SAVR与TAVI不同桥接模式的预期风险获益。在相对年轻患者不能或不愿使用机械瓣的前提下，如果采用TAVI优先的策略，虽然可以使患者在术后快速恢复正常工作生活，但卒中的风险也不容忽视。而且，当TAVI瓣膜衰败需要再干预时，选择SAVR，将面临取出TAVI瓣膜的操作困难；而选择再次TAVI则增加冠状动脉阻塞或血流动力学改善不佳的风险。SAVR作为一项成熟的手术技术，临床疗效表现稳定，一直是可以接受外科手术患者的首选治疗方式。在相对年轻的患者中采用先SAVR再TAVI的策略，可以使患者在全身状况较好时以较小的风险接受外科手术，而获得更佳的远期预后。日后当患者需要再干预时，可以采用创伤较小的TAVI技术。如果患者最终需要第3次干预，SAVR-TAVI-TAVI也是可以接受的选择，从而避免TAVI-TAVI-TAVI这种模式带来叠加累积的TAVI相关治疗风险。
此次PERIGON研究结果再一次显示了新一代外科生物瓣膜良好的耐久性和临床疗效，进一步增强了心脏外科医生选择生物瓣SAVR作为主动脉瓣膜疾病优先治疗方案的信心。不仅如此，Avalus瓣膜还有一些独特的优势：它的瓣膜尺寸与几何形状设计便于将来的TAVI in SAVR手术；它的PEEK零金属支架可降低与TAVI金属支架之间潜在的金属间腐蚀风险；另外，零金属的特性也使患者可以在术后接受任何场强的磁共振检查。可见，PERIGON研究结果将促进全生命周期管理的理念在临床上得到更好的践行。
3.3 PERIGON研究对国产生物瓣膜产品开发和临床研究的启示
在国家创新驱动发展的时代背景下，近年来国产生物瓣膜的产品开发和临床研究也出现了井喷式的发展。在这一过程中，快速“跟随”国外同类产品先进技术和制作工艺的战略固然有效，但更应注重在产品设计和临床研究中以患者需求为核心、以临床价值为导向，找到中国患者未被满足的临床需求，研发出具有差异化竞争优势的国产创新产品。
透过PERIGON研究，我们看到新一代外科生物瓣膜在产品设计中即运用全生命周期管理的理念，在形状设计与材质选择上寻求创新，以适应未来TAVI in SAVR的需求。在产品的临床价值定位上，除了关注和同类产品相类似的临床疗效和安全性指标，也不妨着眼于当前治疗选择不能充分满足临床需求的患者人群，比如PERIGON研究纳入了主动脉瓣环特别小的亚洲患者，寻找到产品特有的临床价值和差异化优势。
此外，PERIGON研究也给国产瓣膜的临床研究设计带来启示：对亟待回答的临床问题多加关注，提升临床研究本身的价值。比如对不同年龄组患者分层分析的设计，就有助于回答相对年轻患者植入外科生物瓣膜的获益问题，为临床决策提供更多依据。之后，外科生物瓣研究的长期随访结果也可以与相对年轻且低危的TAVI治疗组进行对比，进一步为“年轻”低危患者接受SAVR还是TAVI的问题提供证据。
4 总结
PERIGON研究随访5年无SVD的结果，再次引起学术界对生物瓣膜耐久性和应用“年轻”化的关注。首先，作为目前为止样本量最大的外科主动脉生物瓣研究，此次结果又一次显示了新一代外科生物瓣膜优秀的抗钙化性能和良好的耐久性，进一步促进主动脉生物瓣膜在相对年轻患者中的应用。其次，外科生物瓣膜在材料、设计和临床疗效等方面不断突破，势必与快速发展的TAVI技术一起，强化主动脉瓣膜疾病全生命周期管理的理念。而心脏团队也应秉持这种理念，为每例患者制定最合理的治疗策略。再次，如火如荼的国产瓣膜产品研发，采用跟随策略快速起步后，下一步应关注未被满足的临床需求，寻找产品的差异化优势，在临床研究中，围绕具有临床价值的核心问题，发挥中国的资源优势和临床实力，在主动脉瓣膜疾病治疗领域发出“中国之声”，走出“中国之路”。
利益冲突：无。
作者贡献：潘荪进行资料分析、整理和起草文章；王春生进行文章的整体构思和审校工作。
1 PERIGON研究概况
PERIGON研究全称为The Pericardial Surgical Aortic Valve Replacement Trial，是一项前瞻性、多中心、单臂设计的临床试验（NCT02088554），纳入有症状的主动脉瓣中重度狭窄或慢性重度反流、有外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）指征的患者，旨在评估美敦力公司Avalus瓣膜的安全性和有效性。Avalus瓣膜是一种支架牛心包主动脉瓣，支架使用PEEK零金属材质，瓣叶经过α-氨基油酸抗钙化处理。
PERIGON关键研究一共有欧洲、加拿大和美国的38家中心参与，共计有1 118例患者经SAVR接受了Avalus瓣膜植入。植入后1年和2年的早期随访结果显示了良好的安全性和血流动力学表现[1]。2022年7月，该研究5年随访结果在《European Journal of Cardio-Thoracic Surgery》上正式发表，在相对大样本的患者人群中，以高生存率、零结构性瓣膜衰败（structural valve deterioration，SVD）、较低的瓣膜相关不良事件发生率以及5年稳定的血流动力学表现和心功能状况，展现了Avalus瓣膜出色的安全性、有效性和耐久性[2]。
此外还单独开展了PERIGON日本研究，共计11例日本患者接受了17 mm的Avalus瓣膜植入，2年随访结果已经于2021年3月在《Circulation Journal》上发表，显示了Avalus瓣膜在小瓣环患者中同样具有良好的安全性和有效性[3]。
2 PERIGON研究结果回顾
2.1 纳入患者的基线资料特征
PERIGON研究中共有1 118例患者接受了Avalus主动脉瓣置换术，平均年龄（70.2±9.0）岁。所有患者中男性占75.1%。平均体表面积（2.0±0.2）m2。大部分患者的基线纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ级 （46.8%） 或Ⅲ级（40.3%），基线心功能Ⅲ级患者的比例与同类研究相比较高。平均美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）死亡率风险评分为2.0%±1.4%。
最常见的术前合并症依次为高血压（76.2%）、脂代谢紊乱（61.7%）、冠心病（43.6%）和左室肥厚（41.0%）。既往心血管系统的干预治疗包括冠状动脉支架植入（10.6%）、冠状动脉旁路移植术（2.2%）、心律失常手术如消融术（1.9%）、起搏器或除颤器植入（3.3%）以及其它开放性心脏手术（3.5%）。患者基线特征见表1。
表1
全队列1 118例患者的临床资料［例（%）/］
最主要的瓣膜置换术指征是主动脉瓣狭窄（84.3%），其次是狭窄伴关闭不全（9.5%），单纯关闭不全占5.7%，人工瓣膜失功占0.5%。有79.6%的患者是正中开胸， 有32.4%的患者还同时接受了冠状动脉旁路移植术。平均体外循环时间（105.0 ± 41.1）min，平均主动脉阻断时间为（79.5 ± 31.6）min。接受单纯主动脉瓣置换术的患者相对较年轻，女性比例较高，基线心功能较好，合并症也较少，采用胸骨部分劈开切口或右胸切口微创手术比例较高，而采用胸骨正中劈开切口较少，体外循环和主动脉阻断时间较短，较少行瓣环扩大，死亡率也更低。
2.2 安全性终点结果
1 118例接受Avalus瓣膜置换的患者中，已有564例完成了5年随访，中位随访时间为4.85年，总随访时间为4810人年。随访期内有118例死亡 ，其中10例发生在术后30 d内。与瓣膜相关的死亡共计15例，均发生在手术30 d后，死亡原因分别为感染性心内膜炎（6例）、大出血（4例）、脓毒症、心源性休克、栓塞性卒中、充血性心力衰竭和急性心源性死亡（各1例）。全队列5年生存率为88.1%（85.9%～90.0%）；单纯主动脉瓣置换队列为90.2%（87.0%～92.6%）；合并其它手术的队列为86.1%（82.7%～88.9%）。早期（术后30 d内）和5年的安全性结果见表2。
表2
患者早期和5年临床结果
PERIGON研究方案对 SVD 的定义是人工瓣膜本身异常引起的功能改变造成狭窄或关闭不全，需要通过检查瓣膜而确定诊断，包括了瓣膜磨损、疲劳性衰败、应力性破裂、钙化、瓣叶撕裂和支架蠕变等，并且排除瓣周漏、感染、血管翳生长过度或瓣膜血栓。根据这一定义，5年随访结果显示Avalus瓣膜未发生SVD。有13例非结构性瓣膜功能障碍（nonstructural valve dysfunction，NSVD），包括严重瓣周漏（paravalvular leak，PVL）2例，轻度瓣周漏8例，血管翳或缝线造成的瓣膜卡压2例，以及1例其它事件：心脏超声提示人工瓣膜功能正常但跨瓣压差高，考虑人工瓣膜患者不匹配（prosthesis-patient mismatch，PPM）。另有3例原因不明的严重血流动力学障碍：其中1例疑似由感染性心内膜炎导致，但未返还瓣膜进行检查确认；另1例为慢性肾病患者，经食管超声和磁共振检查发现瓣叶增厚但无钙化，后期的3年随访中，不同临床中心测得的平均主动脉瓣跨瓣压差差异很大（分别为40 mm Hg和23 mm Hg），之后这例患者接受了经导管主动脉瓣中瓣植入；还有1例患者发生了瓣膜血栓，经抗凝治疗6个月后，心脏超声提示平均主动脉瓣跨瓣压差从24 mm Hg增至34 mm Hg，准备行经导管主动脉瓣中瓣植入前，CT检查发现有附壁血栓和轻度主动脉钙化。总体而言，瓣膜相关不良事件与客观性能标准（objective performance criteria，OPC）相比，除大出血之外，其它事件的线性化发生率如血栓栓塞、瓣膜血栓、严重瓣周漏和感染性心内膜炎均优于OPC。大出血发生率较高的原因可能与患者在围手术期因合并疾病使用抗凝药物有关。
在5年随访中有31例患者进行了再次干预，原因包括22例感染性心内膜炎，3例严重的血流动力学障碍，3例严重瓣周漏，还有出血、瓣膜血栓、室间隔肌肉切除各1例。再干预的风险在围手术期有所升高，但在其后5年内持续维持在低水平。
2.3 有效性终点结果
PERIGON研究结果显示，植入Avalus瓣膜的患者获得了稳定的血流动力学改善。平均主动脉瓣跨瓣压差从基线的（42.1±17.1） mm Hg改善到出院或术后30 d的（13.1±4.7）mm Hg，并在随访的5年期间保持稳定。平均有效瓣口面积（effective orifice area，EOA）从基线的（0.90±0.52）cm2增至出院时的（1.59±0.39）cm2 和5年时的（1.43±0.35）cm2。有效瓣口面积指数（effective orifice area index，EOAI）从基线的（0.45±0.26）cm2/m2增加到出院时的（0.81±0.20）cm2/m2和5年时的（0.73±0.17）cm2/m2。平均多普勒流速指数分别为基线时的0.27±0.13，出院时的0.49±0.10和5年时的0.42±0.08。随访5年时瓣周漏或瓣膜中心性反流均少见，97%以上的患者无或仅有轻微瓣周漏；95%以上的患者无或仅有轻微瓣膜中心性反流。总体上，5年时87.4%的患者无反流，5.8%的患者仅有轻微反流，6.5%有轻度反流，0.2%有中度反流，无患者发生重度反流。
PERIGON研究结果也显示了患者稳定的心功能改善。纳入的1 118例患者基线时心功能分级（NYHA）的占比分别为Ⅰ级11.0%、Ⅱ级46.8%、Ⅲ级40.3%和Ⅳ级2.0%。随访5年时参与心功能评估的524例患者中，则分别为Ⅰ级71.4%、Ⅱ级24.2%、Ⅲ级4.2%和Ⅳ级0.2%。与基线相比，46.6%的患者心功能改善了1个等级，25.2%的患者改善了2个等级，1%的患者改善了3个等级。尽管有3%的患者心功能恶化了1个等级，但无患者恶化超过1个等级。
2.4 不同年龄亚组的结果分析
在1 118例接受瓣膜置换的患者中，有271例年龄≤65岁，占24.2%，平均年龄（58.4±7.3）岁；有847例＞65岁，占75.8%，平均年龄为（73.9±5.6）岁。两组均大部分为男性。相对年轻患者比年长患者的STS死亡率风险评分低、基线心功能较好、合并症较少。两组中最常见的手术指征均为主动脉瓣狭窄。
年龄≤65岁的患者 5年全因死亡率较＞65岁患者低，两组分别为5.3% 和14.0%。相对年轻患者5年心脏相关死亡率也较低。而两个年龄组间瓣膜相关死亡率相似，大多数瓣膜相关不良事件如血栓栓塞、心内膜炎和再干预的发生率也相似。相对年轻组的5年免于再干预率达到97.3%，血栓栓塞豁免率达95.0%，心内膜炎豁免率达95.2%。严重瓣周漏的发生率也很低，每个年龄组都仅有1例。两个年龄组的血流动力学表现都令人满意，平均跨瓣压差在术后都有显著改善。虽然相对年轻患者组在随访早期的平均压差略微高一些，但也在5年内维持稳定。其它指标如 EOA、EOAI、心指数、左室射血分数和每搏输出量指数在两组间均无差异。超声心动图检查数据见表3。两组在5年时心功能分级（NYHA）达到Ⅰ/Ⅱ 级的患者均超过95%。按年龄分层分析的结果显示了在相对年轻患者中，Avalus瓣膜同样具有良好的安全性、血流动力学表现和瓣膜耐久性[4]。
表3
≤65岁或＞65岁患者基线、出院和5年时超声心动图（）
2.5 小直径瓣膜的临床结果
PERIGON日本研究是专门针对17 mm的小直径Avalus瓣膜开展的试验。所有11例全部为高龄患者，中位年龄78.3（76.5～80.4）岁，其中10例为女性。患者中位体重44.4 kg，中位体表面积1.3 m2，平均STS死亡率风险评分为3.9%。所有患者选择17 mm生物瓣膜都是由于瓣环尺寸较小的原因，有的患者还有年龄（5例）、其它风险或对华法林并发症的担忧（3例）、体表面积（1例）等其它原因。大部分患者（82%）的手术指征是主动脉瓣狭窄。所有患者均采用胸骨正中劈开路径，4例患者同时进行了冠状动脉旁路移植术。
瓣膜相关的不良事件很少见，仅有1例患者在1～2年的随访期间因心力衰竭死亡，死亡原因与瓣膜无关。所有患者2年内未发生瓣膜再次手术、取出或人工瓣膜缺陷。随访2年时，10例患者中的9例无主动脉瓣反流，1例有中度瓣周漏。
患者术前平均 EOAI 为（0.44±0.14）cm2/m2；1年时平均EOAI为（0.82±0.17）cm2/m2，11例患者中有10例≥0.6 cm2/m2，1例患者为0.52 cm2/m2。此外，1年时有10例患者心功能分级（NYHA）较基线至少改善1个等级，1例患者无变化。因此，11例患者中有9例同时满足心功能改善和EOAI≥0.6 cm2/m2两个条件，而成功达到研究的主要终点。
随访2年时的超声心动图结果显示平均EOA为（0.96±0.21）cm2，平均主动脉瓣跨瓣压差（20.3±5.7）mm Hg，EOAI为（0.70±0.16）cm2/m2。平均左室质量回归在出院或术后30 d 时较基线下降了17.55 cm2/m2，在2年时下降了27.90 cm2/m2[3]。
2.6 研究结论
在PERIGON这一大样本研究中，Avalus瓣膜显示了5年高生存率、零SVD、良好的安全性和稳定的血流动力学表现和心功能状态。在相对年轻患者以及小瓣环的患者中也同样表现出了很好的安全性、有效性。研究将继续随访至12年，更长期的安全性和耐久性也有待后续随访结果的证实。
3 PERIGON研究给中国瓣膜外科临床实践与研究带来的思考
3.1 PERIGON研究结果将进一步拓宽主动脉瓣膜疾病的治疗选择
3.1.1 相对年轻患者的外科主动脉瓣膜选择
SAVR 是临床治疗主动脉瓣膜疾病的重要手段，选择机械瓣还是生物瓣各有利弊，需要心脏外科医生和患者谨慎考虑可能的获益风险后做出决策。考虑要点主要包括：患者的预期寿命、生活方式、环境因素、抗凝治疗相关的出血和血栓栓塞风险、再次干预的可能性以及患者的意愿。美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲心胸外科学会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）在定期更新发布的瓣膜病指南中， 都基于循证医学的依据对瓣膜的选择做出了推荐。2021年发布的ESC/EACTS瓣膜病指南[5]关于主动脉瓣位人工心脏瓣膜的推荐如下：对于没有抗凝禁忌证的患者，推荐60岁以下患者选择机械瓣，65岁以上患者选择生物瓣，60～65岁的患者，在充分考虑年龄之外的因素后，两种类型瓣膜都可以考虑。2020年发布的ACC/AHA指南[6]，主动脉瓣位人工瓣膜的推荐如下：50岁以下患者选择机械瓣；65岁以上患者选择生物瓣；50～65岁患者，结合患者意愿，原则上两种类型瓣膜都可以考虑。回顾2017年ACC/AHA指南，相应的年龄推荐分别是50岁和70岁。而在更早的2014年ACC/AHA指南中，推荐年龄分别是60岁和70岁。可见，近年来指南对于主动脉生物瓣的适应人群不断放宽，不论是推荐生物瓣还是可以考虑生物瓣的患者都有年轻化的趋势。但目前尚无足够的证据可以说明在65岁以下患者人群中应用机械瓣还是生物瓣的临床获益更多，因此对于这一患者人群，更多的临床数据显得尤为重要。
目前为止，几项大型的临床研究均显示了主动脉生物瓣膜不断改善的耐久性。如雅培公司的Trifecta瓣膜5年无SVD率为99%[7]，爱德华公司INSPIRIS RESILIA瓣膜689例患者的COMMENCE研究报道了5年100%无SVD发生[8]。此次PERIGON研究中的美敦力公司Avalus瓣膜同样达到了5年100%的无SVD率。这些研究一般采用相似的SVD定义。比如，COMMENCE研究将SVD定义为，经再次手术、尸检或临床检查确认，除感染或血栓之外的人工瓣膜本身功能障碍或衰败。因此，这些研究结果之间具有一定的可比性。同时，这些临床研究也试图回答65岁以下相对年轻患者选择主动脉生物瓣膜的风险获益如何平衡。比如COMMENCE研究纳入了140例（21%）60岁以下患者，整体的患者基线平均年龄低于既往各项生物瓣膜研究[8]。而此次PERIGON研究更是对271例65岁以下患者和847例65岁以上患者进行了分层分析，评估随访5年的临床转归和心脏超声结果。65岁以下相对年轻患者的全因死亡率和心源性死亡率均低于相对年长的患者亚组，5年生存率达94.7%。不同年龄组之间瓣膜相关不良事件的发生率相似。两组患者的血流动力学表现在瓣膜置换术后均有显著改善，而且这种改善在5年的随访期内稳定持久。PERIGON研究的分层分析结果显示了Avalus瓣膜在65岁以下患者中同样具有良好的安全性，血流动力学表现和瓣膜耐久性，为相对年轻患者的主动脉人工瓣膜选择提供了参考依据，有助于更充分的评估和更合理的决策，最终为患者带来更多的临床获益。
3.1.2 小主动脉瓣环患者的人工瓣膜选择
有研究者将小主动脉瓣环定义为≤23 mm[9]。按照这一标准，在美国和北欧人群中小瓣环的比例为22%～44%，而东亚人群例如日本患者的主动脉瓣环直径更是显著小于欧洲患者[10]。同样，在中国，临床医生也常常面对小主动脉瓣环带来的治疗挑战。目前国内市售的主动脉生物瓣膜直径一般为19～25 mm，19 mm以下的临床数据非常有限。对于主动脉瓣环<19 mm的患者，虽然小尺寸的机械瓣可以是一种治疗选择，但如果患者因为各种因素不宜植入机械瓣，治疗策略的制定更具难度。
近年来，经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）快速发展。对于小瓣环的患者，也可以考虑选择TAVI瓣膜。有观点认为，在小瓣环的患者中， TAVI瓣膜与小尺寸的外科瓣膜相比，具有更大的 EOA，更好的血流动力学指标，PPM更少[11]。然而，对于瓣环特别小的患者，如需要植入17 mm瓣膜，即使目前最小直径的TAVI瓣膜也大于这个尺寸。而且，小瓣环的患者往往血管直径小，很大程度上会影响经股动脉TAVI的可行性。采用其它途径，比如经锁骨下动脉或经心尖，则增加了并发症的风险，并且同样也未必适合。对于小瓣环的患者，有一种选择是在 SAVR 时扩大瓣环，植入较大尺寸的瓣膜产品。有研究[12]显示同时行瓣环扩大和单纯的主动脉瓣膜置换相比，同样是安全的，并不影响生存率或PPM。然而，小瓣环患者左室流出道也往往较小，瓣环扩大技术中Manougian术式相对简单，但无法对左室流出道作相应扩大，Konno术式在室间隔补片可扩大左室流出道，但手术相对复杂。不同临床中心在瓣环扩大和瓣膜置换术上积累的经验不同，尤其对于高龄患者，可能影响患者实际的临床风险获益。
此次PERIGON研究中的Avalus瓣膜设计了瓣环直径17 mm的产品，并在日本患者中开展了针对该尺寸产品的临床研究。2年的随访期内，11例接受17 mm主动脉瓣膜植入的患者，年龄均在75岁以上，都未发生瓣膜相关安全性事件，显示了该尺寸产品良好的安全性。随访2年的EOAI和心功能分级（NYHA）等结果显示了稳定的血流动力学改善和心脏功能改善。
PERIGON日本研究的结果显示了17 mm Avalus瓣膜在2年内的安全性和有效性，为小瓣环的主动脉瓣膜病患者提供了治疗选择，进一步拓展了外科主动脉生物瓣膜的临床应用指征。
3.2 PERIGON研究结果有助于强化主动脉瓣膜病临床实践中全生命周期管理的理念
SAVR作为主动脉瓣膜疾病的重要治疗手段，一直被视为“年轻”低危患者的标准治疗方法。尤其是近年来，外科人工瓣膜不断迭代，新一代生物瓣膜优化了结构设计与抗钙化技术处理，显示出愈发良好的耐久性[13]。SAVR手术操作也向着微创方向发展，常用的手术入路包括右胸肋间切口或胸骨上段劈开切口，以相对小的手术创伤获得与正中开胸手术相当，甚至更优的治疗效果[14-15]。但与此同时，随着介入治疗理念的兴起，TAVI技术不断成熟，器械不断优化，已经在高龄患者中显示出了不逊于SAVR的临床疗效。2020年ACC/AHA指南[6]对主动脉人工生物瓣的年龄推荐是：65岁以下患者选择SAVR；80岁以上患者选择TAVI；65～80岁之间，两者都可以选择。2021年ESC/EACTS指南[5]的推荐是：75岁以下的低危患者（STS评分小于4%）选择SAVR；75岁以上或高危患者（STS评分大于8%）选择TAVI；其余情况两者都可以考虑。在实际应用中，TAVI技术不仅推广到了80岁以下的患者，更有进一步向年轻、低危患者拓展的趋势。目前，在某些区域例如美国，TAVI手术的数量已经明显超越了SAVR[16]。
然而，在TAVI技术拓展适应证的过程中，我们仍面临着TAVI技术和器械本身带来的问题和挑战。首先是TAVI瓣膜的耐久性问题。当前，各家外科生物瓣膜企业针对耐久性问题不断创新，包括Avalus瓣膜在内的新一代生物瓣产品的耐久性较上一代有了长足的进步。虽然TAVI瓣膜本身的材质也是生物瓣，也可以借鉴和利用外科生物瓣在提高耐久性方面的新技术，但TAVI瓣膜装载植入过程中瓣叶的机械压缩损伤，或者植入后瓣膜扩张不充分导致的解剖应力异常，以及释放后球囊扩张时的机械损伤，这些均可能对耐久性造成不良影响，需要可靠的长期临床应用结果来回答其耐久性问题。其次是冠状动脉干预通路的问题。更年轻的患者未来需要冠状动脉介入治疗的可能性更大。SAVR手术完整切除了病变瓣叶与钙化组织，精心定位人工瓣膜交界位置，可以确保瓣膜不会阻挡冠状动脉开口。因此，SAVR手术通常不会对日后冠状动脉干预产生影响。与之相对，TAVI手术保留的原生瓣膜，TAVI瓣膜的支架以及不确定的瓣膜交界位置，都会大大增加未来冠状动脉介入治疗的难度[17-18]。如果因为TAVI术后瓣膜衰败而采用再次TAVI的治疗方式，不仅进一步提高了未来冠状动脉介入的难度，而且瓣中瓣本身更增加了冠状动脉开口阻塞的风险[19]。再次是手术取出TAVI瓣膜的问题。TAVI术后如果出现感染性心内膜炎、升主动脉夹层、无法通过再次TAVI解决的瓣膜衰败等，必须进行再手术并取出原有的TAVI瓣膜，此时手术的难度和风险与取出外科人工瓣膜相比势必大大增加。相对年轻患者因生存期较长，再手术的可能性也随之增加。此外，TAVI术后新发左束支传导阻滞的比例仍高达20%以上[20]。虽然中重度瓣周漏已较以往明显减少，但轻度瓣周漏的发生率仍居高不下，显著高于SAVR[20-21]。另外，值得一提的是，对于单纯主动脉瓣关闭不全的患者，TAVI的应用数量很有限，缺乏有力的证据支持，所以目前尚无指南推荐TAVI。
在当今SAVR和TAVI齐头并进快速发展的形势下，对于两种治疗方式都可以考虑的主动脉瓣膜病患者，医患双方要在充分知情下做出合理的选择。对于65岁以下相对年轻患者的治疗决策，更应以全生命周期管理为出发点，牢牢把握以患者利益为中心的根本原则，由心脏团队共同制定更科学的个性化治疗方案。相对年轻的主动脉瓣膜病患者一生中很可能需要多次干预，制定首次治疗方案时特别需要权衡机械瓣和生物瓣、SAVR和TAVI的利弊，将全生命周期管理的理念贯穿其中，充分考虑SAVR与TAVI不同桥接模式的预期风险获益。在相对年轻患者不能或不愿使用机械瓣的前提下，如果采用TAVI优先的策略，虽然可以使患者在术后快速恢复正常工作生活，但卒中的风险也不容忽视。而且，当TAVI瓣膜衰败需要再干预时，选择SAVR，将面临取出TAVI瓣膜的操作困难；而选择再次TAVI则增加冠状动脉阻塞或血流动力学改善不佳的风险。SAVR作为一项成熟的手术技术，临床疗效表现稳定，一直是可以接受外科手术患者的首选治疗方式。在相对年轻的患者中采用先SAVR再TAVI的策略，可以使患者在全身状况较好时以较小的风险接受外科手术，而获得更佳的远期预后。日后当患者需要再干预时，可以采用创伤较小的TAVI技术。如果患者最终需要第3次干预，SAVR-TAVI-TAVI也是可以接受的选择，从而避免TAVI-TAVI-TAVI这种模式带来叠加累积的TAVI相关治疗风险。
此次PERIGON研究结果再一次显示了新一代外科生物瓣膜良好的耐久性和临床疗效，进一步增强了心脏外科医生选择生物瓣SAVR作为主动脉瓣膜疾病优先治疗方案的信心。不仅如此，Avalus瓣膜还有一些独特的优势：它的瓣膜尺寸与几何形状设计便于将来的TAVI in SAVR手术；它的PEEK零金属支架可降低与TAVI金属支架之间潜在的金属间腐蚀风险；另外，零金属的特性也使患者可以在术后接受任何场强的磁共振检查。可见，PERIGON研究结果将促进全生命周期管理的理念在临床上得到更好的践行。
3.3 PERIGON研究对国产生物瓣膜产品开发和临床研究的启示
在国家创新驱动发展的时代背景下，近年来国产生物瓣膜的产品开发和临床研究也出现了井喷式的发展。在这一过程中，快速“跟随”国外同类产品先进技术和制作工艺的战略固然有效，但更应注重在产品设计和临床研究中以患者需求为核心、以临床价值为导向，找到中国患者未被满足的临床需求，研发出具有差异化竞争优势的国产创新产品。
透过PERIGON研究，我们看到新一代外科生物瓣膜在产品设计中即运用全生命周期管理的理念，在形状设计与材质选择上寻求创新，以适应未来TAVI in SAVR的需求。在产品的临床价值定位上，除了关注和同类产品相类似的临床疗效和安全性指标，也不妨着眼于当前治疗选择不能充分满足临床需求的患者人群，比如PERIGON研究纳入了主动脉瓣环特别小的亚洲患者，寻找到产品特有的临床价值和差异化优势。
此外，PERIGON研究也给国产瓣膜的临床研究设计带来启示：对亟待回答的临床问题多加关注，提升临床研究本身的价值。比如对不同年龄组患者分层分析的设计，就有助于回答相对年轻患者植入外科生物瓣膜的获益问题，为临床决策提供更多依据。之后，外科生物瓣研究的长期随访结果也可以与相对年轻且低危的TAVI治疗组进行对比，进一步为“年轻”低危患者接受SAVR还是TAVI的问题提供证据。
4 总结
PERIGON研究随访5年无SVD的结果，再次引起学术界对生物瓣膜耐久性和应用“年轻”化的关注。首先，作为目前为止样本量最大的外科主动脉生物瓣研究，此次结果又一次显示了新一代外科生物瓣膜优秀的抗钙化性能和良好的耐久性，进一步促进主动脉生物瓣膜在相对年轻患者中的应用。其次，外科生物瓣膜在材料、设计和临床疗效等方面不断突破，势必与快速发展的TAVI技术一起，强化主动脉瓣膜疾病全生命周期管理的理念。而心脏团队也应秉持这种理念，为每例患者制定最合理的治疗策略。再次，如火如荼的国产瓣膜产品研发，采用跟随策略快速起步后，下一步应关注未被满足的临床需求，寻找产品的差异化优势，在临床研究中，围绕具有临床价值的核心问题，发挥中国的资源优势和临床实力，在主动脉瓣膜疾病治疗领域发出“中国之声”，走出“中国之路”。
利益冲突：无。
作者贡献：潘荪进行资料分析、整理和起草文章；王春生进行文章的整体构思和审校工作。
