近年来,随着新一代CT分辨率的提升、辐射剂量的降低、肺癌筛查的普及和人们健康保健意识的增强,肺结节的检出率越来越高。由于肺结节与肺癌关系密切,因此越来越受到关注。尽管早中期肺癌患者接受了完全性切除手术,但所有术后患者都存在复发转移风险。术后辅助或术前新辅助治疗可以提高生存率、降低复发转移率。因此多学科团队作为最佳模式为肺结节、肺癌患者的诊治提供了规范化、个体化方案。但实际操作过程中,多学科团队工作效率不高、患者参与度低,而以胸外科医生为主的多学科医生模式是其合理替代方案。
引用本文: 刘宝东, 支修益. 肺结节、肺癌的一站式管理. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(3): 288-293. doi: 10.7507/1007-4848.202108037 复制
医学模式与文化背景紧密相关。中国传统医学是中国文化的缩影:整体关联、动态平衡,简言之就是“多元一体”;现代医学是西方文化的符号:片面孤立静止,简单来说就是“二元对立”。现代医学的剖析把人从一个整体解剖到系统、器官、组织、细胞、分子等;把一个疾病的诊治分解到外科、麻醉科、内科、影像科、病理科、检验科等。因此,有识之士认识到,现代医学的分科细化,临床医生对单一疾病的认识越完善,越不了解其它专业的进展。医学模式必须从生物医学模式回归到生物-心理-社会模式。
20世纪60年代末期和70年代早期,美国Baylor Hospital开始定期举办肿瘤多学科讨论会。1974—1975年,美国M.D.Anderson肿瘤中心开展多学科讨论乳腺肿瘤。1995年,英国Calman-Hine最早提出多学科团队(multidisciplinary team,MDT)概念。从此,MDT模式在90年代末被欧美国家广泛认可。
自1996年起,英国国家医疗服务体系(National Health Service,NHS)发布一系列循证基础指南,旨在建立肿瘤治疗的国家标准,系列指南包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、妇科肿瘤、胃肠癌等,该系列指南的主题是:肿瘤治疗应由医生、护士、放疗科医生以及其他专家共同合作进行,以保证高质量的诊断、治疗和护理。2000年,英国NHS将MDT写入“国家癌症计划”中,要求所有癌症患者在确诊后都由MDT工作组评审治疗方案。2007年,英国NHS颁布了关于肿瘤治疗MDT模式的法律文件。在英国,1994—2004年以MDT模式进行肿瘤诊治的患者比例由20%上升到80%以上,2010年,英国有1 500多个MDT工作组。2010年,英国全国癌症行动小组(National Cancer Action Team,NCAT)提出“有效MDT”概念。在86个“有效MDT特征”中18个是相关且可行的,15个方面涉及4个领域:工作组(如出席、主持、团队合作),会议设施(场地、设备),会议组织及后勤和患者的临床决策(以患者为中心,明确建议);并对2 000余名参与MDT人员进行相关调查,其中90%认为有效MDT可以提高整体质量。1998年,法国将MDT写入法律条文。澳大利亚也将MDT纳入胸部恶性肿瘤的管理标准中。澳大利亚Nicole M Rankin 等作了一份关于MDT的调查,涉及MDT目的、组织、资源、讨论、工作量、证据运用、质量保障、患者参与度等诸多方面。
1 基本概况
学科是指相对独立的知识体系,如自然科学、农业科学、医药科学、工程与技术科学、人文社会科学;也指高校院校科研单位,是对教师教学、科研业务隶属范围的相对界定。而专业是指专门从事某种事业、专门的学问、专业院校所分学业门类、产业部门的各类业务部分、一种物质或某种作业的作用范围。因此,学科是就知识体系而言,专业是就社会分工而言;一个专业可能要求多种学科的综合,一个学科可在不同专业领域中应用。
MDT模式是指多学科工作组(2个及以上专科人员),以患者为中心,针对特定疾病进行的临床讨论,制定出规范化、个体化、连续性的最佳治疗方案,继而由相关学科单独或多学科联合执行的一种诊治模式。MDT模式的核心目标是“以患者为中心”,患者是MDT模式的最大获益者。同时,促进学科间融合、提高学科和临床诊治水平、强化知识技能教学、开展临床科学研究、提升健康管理,最终推动医学科学进步[1]。
MDT模式和传统的会诊存在明显不同:(1) MDT模式是一种制度,定人、定期、定时、定址;(2) MDT模式是基于循证医学、指南、共识,结合临床经验,综合全面合理意见,提供恰当、及时的疾病诊断,基于诊断制定规范化与个体化治疗方案,基于患者的支持性护理需要完善患者护理方案,最大程度地避免过度诊治与诊治不足,最大程度地延长患者的生存时间并提高生活质量;(3) MDT模式不是因为发现问题而请专家会诊,是及早预判问题并干预,并定期评估诊治效果,调整诊治方案;(4) MDT作为一种教育模式,能拓宽医生视野,丰富自身经验。尤其是对于医学生、住院医生,在临床患者MDT会议中,收集特殊、典型的影像学资料、病理学资料,探讨最新诊治手段及技术,加快成长;(5) MDT模式还包括门诊MDT、远程MDT等;(6) MDT模式作为一种科研模式,探索最新诊治手段及技术。澳大利亚7家医院的37个MDT参与(100%应答)的问卷调查中,包括常见肿瘤组(70%)和罕见肿瘤组(30%),MDT会议的目的包括治疗(100%)、诊断决策(88%)或教育(70%);讨论大多数基于群体共识(92%),遵守临床实践指南(57%)或其它循证医学来源(33%)[2]。调查结果发现MDT模式的优势主要在于:(1) 合作性;(2) 平等参与性;(3) 讨论高质量性;(4) 多学科融合性;(5) 患者获益性;(6) 教育性。
欧洲一组多中心数据表明,MDT会议的有效率为55%~100%,平均为86.3%,执行率74%;不执行的原因有:患者拒绝治疗安排(经济因素、个人意愿)、患者出现病情变化导致制定方案无法施行、医生因素。还有研究[3]表明经MDT会议做出治疗决策的患者中1%~16%没有按照MDT讨论意见执行,包括提供资料不充分,患者体力状况差,不能耐受治疗;患者意愿与治疗建议不相符合。尽管MDT模式的目的是以患者为中心,然而95%的MDT会议没有患者参加。因此,在没有患者参加的MDT会议中,为了确保患者接受诊治决策,必须保证所有参加MDT会议的人员充分了解患者的完整资料,而且还能够代表他们的意见,MDT会议前必须与患者充分沟通,包括患者意愿、心理因素、经济社会因素等,然而只有4%的MDT决策过程中涉及患者的整体信息,可能与患者过多、医生事务繁杂、缺乏时间有关[4-5]。
早在1981年,四川大学华西医院引进 MDT 模式并在国内率先建立了结直肠肿瘤MDT诊治团队。随后,相关政府部门组织陆续制定了有关政策。2010年11月4日,卫生部公布了《结直肠癌诊疗规范(2010年版)》,其中多次提及MDT的理念,国内的MDT模式由此在一些三甲医院逐渐形成,尝试为疑难重症患者提供综合会诊,消化道肿瘤、头颈部肿瘤等领域均制定相应MDT专家共识,以此建立MDT模式,规范MDT治疗。2015年5月,发布《MDT的组织和实施规范(第一版)》,规范MDT组织和行为;2016年3月,发布“全国结直肠癌多学科综合治疗先进技术示范推广工程”,首次批准5家MDT工程作为示范中心;2018年1月,召开“2018年全国改善医疗服务工作会议”,创新推广MDT模式;2019年1月,发布《关于印发进一步改善医疗服务行动计划(2018—2020年)的通知》,固定MDT诊治模式。
在肺癌相关领域,2020年,中国新发肺癌82万,其中男54万、女28万;肺癌死亡71万,其中男47万、女24万[6]。2020年,英国《柳叶刀杂志》发表了2000—2014年全球癌症生存趋势监测研究报告,即第三轮全球癌症生存分析(CONCORD-3):肺癌的5年生存率中国为19.8%、日本32.9%、韩国25.1%;与1995—1999年比较,2000—2014年的肺癌生存率,包括日本在内的21个国家上升了5%~10%,韩国和中国上升超过了10%[7]。肺癌生存率的提升除与早期发现、早期诊断、早期治疗相关以外,还与规范化多学科诊治模式相关。肺癌是一种全身性疾病,但是由于肿瘤专业划分过细、诊治方法日新月异、高龄化趋势和合并症多见等因素,MDT模式则显得尤为必要。有学者[8-10]证实MDT模式有利于快速诊断、准确分期、最佳个体化治疗,因此也有利于延长肺癌患者的生存期,降低住院费用,缩短住院时间。
2 肺结节
近年来,随着新一代CT分辨率的提升、辐射剂量的降低、肺癌筛查的普及和人们健康保健意识的增强,肺结节的检出率越来越高。肺结节是指影像学表现为直径≤3 cm的局灶性、类圆形、不透明的且周围被含气肺组织包绕的肺部阴影,不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液,按密度可分为实性结节和亚实性结节(纯磨玻璃结节和混合性磨玻璃结节,也称部分实性结节)。由于肺结节存在一定的恶性比率,且早期肺癌切除术后5年生存率高于95%,因此,越来越受到关注,但是肺小结节(<10 mm)或者微小结节(<5 mm)的影像学缺乏特异性,由此导致肺结节的临床处理存在过度诊治和诊治不足的问题。肺结节的诊断方法包括随诊、抗炎、全身正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)、分期检查、经皮肺穿刺、支气管镜检查等,治疗方法则包括外科切除、立体定向放射治疗、热消融、靶向药物、化疗、免疫治疗等,因此需要MDT模式提高肺结节的诊治水平。
近年来,各大学术组织[影像为代表的Fleischner学会和日本CT学会,肿瘤临床为代表的美国国立综合癌症网络(NCCN)、美国胸科医师学会和英国胸科学会,外科为代表的美国胸外科学会(AATS)]出台了肺结节相关指南,但是由于指南间存在差异,不同专业的医生难以达成共识,尤其是欧美国家的指南并不适合亚洲甚至中国的患者,所以需要医生患者反复权衡各种诊治方案的利弊。MDT模式通过将影像科、呼吸科、胸外科、放疗科、介入科、病理科等学科专家组成工作组,充分讨论形成系统的诊治建议,从而有效地提高肺结节的诊治效果,有利于早期诊断和避免过度分期,实现早期治疗的目的。
英国一项回顾性研究[11]分析2005年8月—2008年8月期间肺癌MDT会议讨论并推荐手术切除孤立性肺结节患者共145例,根据手术切除前PET-CT结果及术后病理结果,发现其中77.8%诊断为肺癌。针对肺癌、孤立性肺结节的诊断一直是困扰各科医生的难题,因体积、位置限制,难以通过支气管镜或经皮CT引导下的针刺活检来进行组织诊断。依靠PET-CT检查是目前主要的诊断手段,但炎症、感染的存在一定程度上干扰了判断,出现假阳性结果[8,12]。
3 肺癌
肺癌按照病理学类型又分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),前者约占85%~90%,Ⅰ~Ⅱ期首选手术,ⅢA期(T4N0,T3~4N1,T1~2N2)可分为“可切除”和“不可切除”。总体来看:N0、N1和N2的肿瘤有手术的可能性,纵隔广泛受侵,N2(>3 cm)或N3不可切除。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除,治疗以根治性同步放化疗为主。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC分为不可切除和可切除。对于不可切除者,治疗以根治性同步放化疗为主;对于可切除者,治疗模式为以外科为主的综合治疗。肺癌的MDT成员一般由影像科、病理科、胸外科、肿瘤内科、放疗科和介入科等专业人员构成,肺癌MDT模式可在快速诊断、准确分期、提供以患者为中心的治疗方案方面使肺癌患者得到最佳的个体化诊治。
一项纳入1 197例肺癌患者的研究[13]中,MDT组295例(24.6%),非 MDT组902例(75.4%)。与非MDT组比较,MDT组东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分比例高,0分和1分比例高,肿瘤分期早期多、Ⅳ期少,5年生存率改善[HR=0.7,95%CI(0.58,0.85),P<0.001]。还有研究发现肺癌MDT会议讨论后改变了58%[95%CI(45,71),P<0.005]患者的诊治过程:59%进行额外的检查,19%改变治疗方式,9%改变治疗目的,6%改变组织学分期,6%改变肿瘤分期。72%的患者执行了MDT建议(有研究发现4%~16%的MDT最终方案未能应用于临床)。不执行的原因包括患者状况恶化、临床医生的偏好、MDT或患者决定后获得的新信息的影响[14]。拒绝指南推荐治疗方案常见理由:ECOG功能状态下降(24%)、肿瘤体积大排除根治性放疗(17%)、合并症(15%)、患者喜好(13%)[15]。
肺癌术后5年生存率ⅠA期50%~73%,ⅠB期43%~58%,ⅡA期36%~46%,ⅡB期25%~36%,ⅢA期19%~24%,ⅢB期7%~9%。尽管肺癌患者接受了完全性切除手术,但所有的术后患者都存在复发转移的风险,复发危险度随分期增加而增加;远处转移是肺癌术后复发的最常见模式。肺癌术后复发存在高峰期:第一峰为术后7~9个月(男、女),第二峰为术后18~20个月(男)、24~26个月(女)。辅助或新辅助治疗可以提高治愈率,降低复发转移率。
3.1 化疗
ⅠA期肺癌术后一般不需要做辅助化疗,只需定期复查即可;而ⅠB~ⅢA期肺癌术后需行辅助化疗。1995年发表的一篇Meta分析[16]涉及52项研究、9 387例(7 151例死亡)患者,结果显示含铂辅助化疗方案较单纯手术可以使患者的死亡风险降低13%,5年绝对生存获益5%。2008年,Pignon等[17]对肺顺铂辅助的5项随机对照临床试验进行了Meta分析,共4 584例患者,中位随访5.2年,死亡HR为0.89[95%CI (0.82,0.96),P=0.005],相当于辅助化疗患者5年生存获益提高了5.4%,5年无病生存期提高了5.8%。这种获益与分期有关:ⅠA期HR为1.4[95%CI(0.95,2.06)],ⅠB期为0.93[95%CI(0.78,1.10)],Ⅱ期为0.83[95%CI(0.73,0.95)],Ⅲ期为0.83[95%CI(0.72,0.94)],该Meta分析进一步明确了4周期含铂方案在提高Ⅱ~ⅢA期NSCLC完全切除术后5年生存率中的作用。
1994年报道的两项前瞻性随机研究,是可手术的ⅢA期NSCLC新辅助化疗的经典之作。近年来又开展了Ⅲ期临床研究。在对15项研究共2 385例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者的Meta分析[18]中,与单纯手术组(n=1 207)相比,术前化疗组(n=1 178)死亡风险降低13%(HR=0.87,P=0.007),5年生存率绝对获益5%(40%~45%)。
CSLC0501研究比较了辅助化疗和新辅助化疗:辅助化疗组(n=101)为术后给予3周期多西他赛联合卡铂,手术完成率91.1%,化疗完成率70.3%;新辅助化疗组(n=97)为3周期多西他赛联合卡铂后进行手术,化疗完成率91.8%,手术完成率82.5%;新辅助化疗和辅助化疗3年无进展生存率分别为43.0%和56.0%,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为2.3年和5.2年,二者差异无统计学意义。而利用美国国家癌症数据库(The National Cancer Data Base,NCDB)的研究证实:新辅助治疗优于单纯手术,但差于辅助治疗[19]。
3.2 分子靶向药物治疗
ADJUVANT研究、EVEN研究、ADAURA研究和EVIDENCE研究证实,对术后N1和/或N2阳性的非鳞状细胞癌患者进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变检测,EGFR突变阳性者,术后辅助表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗可以获益。但是IMPACT研究却得出阴性结果。EMERGING-CTONG1103研究证实新辅助治疗对EGFR突变阳性者可以获益,但是需要Ⅲ期临床研究加以证实。
3.3 免疫治疗
CheckMate816研究和IMpower010研究分别可以证明新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗可以使部分(ⅠB~ⅢA期)NSCLC患者获益。
3.4 总结
辅助靶向EGFR治疗可作为EGFR突变型肺癌术后淋巴结转移患者的一种选择;无病生存期可作为围术期辅助靶向治疗的终点指标;辅助靶向治疗的目标人群应为淋巴结转移的高复发危险人群;辅助治疗持续时间目前推荐2年,最佳持续时间仍需探索;辅助免疫治疗还不足以推荐为临床使用[20-21]。
3.4.1 针对EGFR突变阳性的患者治疗方案
ⅠA期定期随访,不推荐进行辅助化疗;ⅠB期可考虑应用奥希替尼辅助治疗;ⅡA、ⅡB期推荐 EGFR-TKI(奥希替尼、吉非替尼或埃克替尼)辅助治疗;ⅢA、ⅢB期推荐 EGFR-TKI(奥希替尼、吉非替尼、埃克替尼或厄洛替尼)辅助治疗,且优先推荐奥希替尼辅助治疗。
新辅助靶向药物具有高效低毒、免疫检查点阻断剂可能疗效持久的特点,适合于可手术NSCLC的新辅助治疗;新辅助靶向或免疫治疗的Ⅱ期临床试验显示了极具前景的疗效;目前CT对新辅助治疗的评价似乎不能完全反映病理学疗效;PET-CT的SUV 值比相同病灶的CT大小改变似乎更能预测新辅助治疗的预后;主要病理学反应和病理完全缓解似乎能预测新辅助治疗的长期生存,但缺乏标准化和前瞻性数据;应进行更多更详细的免疫检查点阻断剂和癌基因靶向药物新辅助治疗的研究。
3.4.2 针对EGFR突变阴性的患者治疗方案
ⅠA期定期随访,不推荐进行辅助化疗;ⅠB期不推荐辅助化疗,对于其中存在高危因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估意见以及患者意愿,可考虑术后辅助化疗。高危因素包括:低分化肿瘤(包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等(删除了肿瘤直径>4 cm);Ⅱ~ⅢB期推荐进行辅助化疗。
4 存在问题
在一项评估肺癌MDT会议组织质量的研究[22]中:79%患者在21 d内完成诊断;51%的患者在35 d内开始治疗,57%的患者在MDT期间进行了讨论。从专业素养看:依据指南行PET-CT或经颈纵隔镜检查的比例分别为88%和84%。纵隔镜检查中只有50%得到充足的病理,Ⅲ期患者3%治疗前存在脑转移。说明目前的MDT模式存在讨论落实时间过长的问题。
一项纳入16项研究的Meta分析[23]中,只有2项研究初步报告了生存率的提高:因果关系微弱;6项研究报告了接受手术切除、化疗或放疗等治疗的患者比例增加。说明MDT模式的效果在于改变患者管理而不是影响生存,可能与MDT模式参与度太低有关。
除此以外,国内外均面临着在决策依据方面缺乏高质量指南、高质量证据和决策平台支持系统(高级临床决策支持系统)的窘境;国内MDT理念未普及、组织激励不充分、MDT工作组未达到专业化、医疗资源匮乏、医生工作负荷大、时间少、没有固定场所、缺乏资金支持、科室间利益冲突、患者多、执行率低。即便有MDT模式,部分也仅为宣传噱头,走不出会诊模式。在综合医院还存在着科室设置不完善、患者高龄化、合并症多、危重症多的问题。
5 改进措施
既往研究[4]表明,MDT会议讨论后有27%~52%患者没有给出治疗决策,主要原因是在MDT会议讨论过程中,不同专业的专家提出不同的诊治意见,导致不能达成一致的治疗决策。MDT工作组如果由于领导力和决策力缺乏,就会导致分歧无法有效处理,因此MDT工作组领导的作用至关重要,允许其他专业专家提出不同意见,最终达成以患者为中心的诊治方案。
胸外科医生作为肺结节、肺癌患者的主要首诊医生,应该发挥首诊医生负责制的优势;外科手术是可切除肺结节、肺癌患者的唯一治愈手段,学习曲线相对较长,尤其是胸腔镜手术;不适合手术切除的肺结节、肺癌患者在经皮或经支气管镜的诊断、分期、定位、肿瘤热消融的学习曲线相对短一些;近年来,围术期辅助和新辅助治疗的研究异军突起,胸外科医生能够在短时间内熟悉掌握。因此,胸外科医生应该向多学科医生的方向培养,他(她)既是胸外科医生,也是介入科医生,更是肿瘤科医生,即肺结节、肺癌专科医生。因此,在现实条件下,以胸外科医生为主的多学科医生模式是MDT的合理替代方案。原因如下:首先,学科和科室存在差异,MDT并不是指多科室协作;其次,综合医院和肿瘤专科医院相比,科室设置不完善,因此很难像肿瘤专科医院那样组成MDT;再次,在患者偏高龄、合并症多的综合医院,需要对患者尽快做出及时准确的诊治,而文献报道,MDT的工作效率并不高;最后,由于患者多,MDT工作模式中,患者参与度低。所以为了提高MDT模式的工作效率,提升患者参与度,达到医患共同决策,任何一位来医院就诊的肺结节、肺部肿瘤患者既可以得到全程化规范管理,又可以获得规范化、个体化、连续性诊治方案,为医疗的供给侧改革提供最佳的医学模式。基于以上几点,医疗供给侧改革需要提出新的符合国情的医疗模式,为患者提供高效合格的医疗服务。
利益冲突:无。
作者贡献:刘宝东负责论文构思、文献检索、论文撰写;支修益负责论文修改。
医学模式与文化背景紧密相关。中国传统医学是中国文化的缩影:整体关联、动态平衡,简言之就是“多元一体”;现代医学是西方文化的符号:片面孤立静止,简单来说就是“二元对立”。现代医学的剖析把人从一个整体解剖到系统、器官、组织、细胞、分子等;把一个疾病的诊治分解到外科、麻醉科、内科、影像科、病理科、检验科等。因此,有识之士认识到,现代医学的分科细化,临床医生对单一疾病的认识越完善,越不了解其它专业的进展。医学模式必须从生物医学模式回归到生物-心理-社会模式。
20世纪60年代末期和70年代早期,美国Baylor Hospital开始定期举办肿瘤多学科讨论会。1974—1975年,美国M.D.Anderson肿瘤中心开展多学科讨论乳腺肿瘤。1995年,英国Calman-Hine最早提出多学科团队(multidisciplinary team,MDT)概念。从此,MDT模式在90年代末被欧美国家广泛认可。
自1996年起,英国国家医疗服务体系(National Health Service,NHS)发布一系列循证基础指南,旨在建立肿瘤治疗的国家标准,系列指南包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、妇科肿瘤、胃肠癌等,该系列指南的主题是:肿瘤治疗应由医生、护士、放疗科医生以及其他专家共同合作进行,以保证高质量的诊断、治疗和护理。2000年,英国NHS将MDT写入“国家癌症计划”中,要求所有癌症患者在确诊后都由MDT工作组评审治疗方案。2007年,英国NHS颁布了关于肿瘤治疗MDT模式的法律文件。在英国,1994—2004年以MDT模式进行肿瘤诊治的患者比例由20%上升到80%以上,2010年,英国有1 500多个MDT工作组。2010年,英国全国癌症行动小组(National Cancer Action Team,NCAT)提出“有效MDT”概念。在86个“有效MDT特征”中18个是相关且可行的,15个方面涉及4个领域:工作组(如出席、主持、团队合作),会议设施(场地、设备),会议组织及后勤和患者的临床决策(以患者为中心,明确建议);并对2 000余名参与MDT人员进行相关调查,其中90%认为有效MDT可以提高整体质量。1998年,法国将MDT写入法律条文。澳大利亚也将MDT纳入胸部恶性肿瘤的管理标准中。澳大利亚Nicole M Rankin 等作了一份关于MDT的调查,涉及MDT目的、组织、资源、讨论、工作量、证据运用、质量保障、患者参与度等诸多方面。
1 基本概况
学科是指相对独立的知识体系,如自然科学、农业科学、医药科学、工程与技术科学、人文社会科学;也指高校院校科研单位,是对教师教学、科研业务隶属范围的相对界定。而专业是指专门从事某种事业、专门的学问、专业院校所分学业门类、产业部门的各类业务部分、一种物质或某种作业的作用范围。因此,学科是就知识体系而言,专业是就社会分工而言;一个专业可能要求多种学科的综合,一个学科可在不同专业领域中应用。
MDT模式是指多学科工作组(2个及以上专科人员),以患者为中心,针对特定疾病进行的临床讨论,制定出规范化、个体化、连续性的最佳治疗方案,继而由相关学科单独或多学科联合执行的一种诊治模式。MDT模式的核心目标是“以患者为中心”,患者是MDT模式的最大获益者。同时,促进学科间融合、提高学科和临床诊治水平、强化知识技能教学、开展临床科学研究、提升健康管理,最终推动医学科学进步[1]。
MDT模式和传统的会诊存在明显不同:(1) MDT模式是一种制度,定人、定期、定时、定址;(2) MDT模式是基于循证医学、指南、共识,结合临床经验,综合全面合理意见,提供恰当、及时的疾病诊断,基于诊断制定规范化与个体化治疗方案,基于患者的支持性护理需要完善患者护理方案,最大程度地避免过度诊治与诊治不足,最大程度地延长患者的生存时间并提高生活质量;(3) MDT模式不是因为发现问题而请专家会诊,是及早预判问题并干预,并定期评估诊治效果,调整诊治方案;(4) MDT作为一种教育模式,能拓宽医生视野,丰富自身经验。尤其是对于医学生、住院医生,在临床患者MDT会议中,收集特殊、典型的影像学资料、病理学资料,探讨最新诊治手段及技术,加快成长;(5) MDT模式还包括门诊MDT、远程MDT等;(6) MDT模式作为一种科研模式,探索最新诊治手段及技术。澳大利亚7家医院的37个MDT参与(100%应答)的问卷调查中,包括常见肿瘤组(70%)和罕见肿瘤组(30%),MDT会议的目的包括治疗(100%)、诊断决策(88%)或教育(70%);讨论大多数基于群体共识(92%),遵守临床实践指南(57%)或其它循证医学来源(33%)[2]。调查结果发现MDT模式的优势主要在于:(1) 合作性;(2) 平等参与性;(3) 讨论高质量性;(4) 多学科融合性;(5) 患者获益性;(6) 教育性。
欧洲一组多中心数据表明,MDT会议的有效率为55%~100%,平均为86.3%,执行率74%;不执行的原因有:患者拒绝治疗安排(经济因素、个人意愿)、患者出现病情变化导致制定方案无法施行、医生因素。还有研究[3]表明经MDT会议做出治疗决策的患者中1%~16%没有按照MDT讨论意见执行,包括提供资料不充分,患者体力状况差,不能耐受治疗;患者意愿与治疗建议不相符合。尽管MDT模式的目的是以患者为中心,然而95%的MDT会议没有患者参加。因此,在没有患者参加的MDT会议中,为了确保患者接受诊治决策,必须保证所有参加MDT会议的人员充分了解患者的完整资料,而且还能够代表他们的意见,MDT会议前必须与患者充分沟通,包括患者意愿、心理因素、经济社会因素等,然而只有4%的MDT决策过程中涉及患者的整体信息,可能与患者过多、医生事务繁杂、缺乏时间有关[4-5]。
早在1981年,四川大学华西医院引进 MDT 模式并在国内率先建立了结直肠肿瘤MDT诊治团队。随后,相关政府部门组织陆续制定了有关政策。2010年11月4日,卫生部公布了《结直肠癌诊疗规范(2010年版)》,其中多次提及MDT的理念,国内的MDT模式由此在一些三甲医院逐渐形成,尝试为疑难重症患者提供综合会诊,消化道肿瘤、头颈部肿瘤等领域均制定相应MDT专家共识,以此建立MDT模式,规范MDT治疗。2015年5月,发布《MDT的组织和实施规范(第一版)》,规范MDT组织和行为;2016年3月,发布“全国结直肠癌多学科综合治疗先进技术示范推广工程”,首次批准5家MDT工程作为示范中心;2018年1月,召开“2018年全国改善医疗服务工作会议”,创新推广MDT模式;2019年1月,发布《关于印发进一步改善医疗服务行动计划(2018—2020年)的通知》,固定MDT诊治模式。
在肺癌相关领域,2020年,中国新发肺癌82万,其中男54万、女28万;肺癌死亡71万,其中男47万、女24万[6]。2020年,英国《柳叶刀杂志》发表了2000—2014年全球癌症生存趋势监测研究报告,即第三轮全球癌症生存分析(CONCORD-3):肺癌的5年生存率中国为19.8%、日本32.9%、韩国25.1%;与1995—1999年比较,2000—2014年的肺癌生存率,包括日本在内的21个国家上升了5%~10%,韩国和中国上升超过了10%[7]。肺癌生存率的提升除与早期发现、早期诊断、早期治疗相关以外,还与规范化多学科诊治模式相关。肺癌是一种全身性疾病,但是由于肿瘤专业划分过细、诊治方法日新月异、高龄化趋势和合并症多见等因素,MDT模式则显得尤为必要。有学者[8-10]证实MDT模式有利于快速诊断、准确分期、最佳个体化治疗,因此也有利于延长肺癌患者的生存期,降低住院费用,缩短住院时间。
2 肺结节
近年来,随着新一代CT分辨率的提升、辐射剂量的降低、肺癌筛查的普及和人们健康保健意识的增强,肺结节的检出率越来越高。肺结节是指影像学表现为直径≤3 cm的局灶性、类圆形、不透明的且周围被含气肺组织包绕的肺部阴影,不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液,按密度可分为实性结节和亚实性结节(纯磨玻璃结节和混合性磨玻璃结节,也称部分实性结节)。由于肺结节存在一定的恶性比率,且早期肺癌切除术后5年生存率高于95%,因此,越来越受到关注,但是肺小结节(<10 mm)或者微小结节(<5 mm)的影像学缺乏特异性,由此导致肺结节的临床处理存在过度诊治和诊治不足的问题。肺结节的诊断方法包括随诊、抗炎、全身正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)、分期检查、经皮肺穿刺、支气管镜检查等,治疗方法则包括外科切除、立体定向放射治疗、热消融、靶向药物、化疗、免疫治疗等,因此需要MDT模式提高肺结节的诊治水平。
近年来,各大学术组织[影像为代表的Fleischner学会和日本CT学会,肿瘤临床为代表的美国国立综合癌症网络(NCCN)、美国胸科医师学会和英国胸科学会,外科为代表的美国胸外科学会(AATS)]出台了肺结节相关指南,但是由于指南间存在差异,不同专业的医生难以达成共识,尤其是欧美国家的指南并不适合亚洲甚至中国的患者,所以需要医生患者反复权衡各种诊治方案的利弊。MDT模式通过将影像科、呼吸科、胸外科、放疗科、介入科、病理科等学科专家组成工作组,充分讨论形成系统的诊治建议,从而有效地提高肺结节的诊治效果,有利于早期诊断和避免过度分期,实现早期治疗的目的。
英国一项回顾性研究[11]分析2005年8月—2008年8月期间肺癌MDT会议讨论并推荐手术切除孤立性肺结节患者共145例,根据手术切除前PET-CT结果及术后病理结果,发现其中77.8%诊断为肺癌。针对肺癌、孤立性肺结节的诊断一直是困扰各科医生的难题,因体积、位置限制,难以通过支气管镜或经皮CT引导下的针刺活检来进行组织诊断。依靠PET-CT检查是目前主要的诊断手段,但炎症、感染的存在一定程度上干扰了判断,出现假阳性结果[8,12]。
3 肺癌
肺癌按照病理学类型又分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),前者约占85%~90%,Ⅰ~Ⅱ期首选手术,ⅢA期(T4N0,T3~4N1,T1~2N2)可分为“可切除”和“不可切除”。总体来看:N0、N1和N2的肿瘤有手术的可能性,纵隔广泛受侵,N2(>3 cm)或N3不可切除。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除,治疗以根治性同步放化疗为主。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC分为不可切除和可切除。对于不可切除者,治疗以根治性同步放化疗为主;对于可切除者,治疗模式为以外科为主的综合治疗。肺癌的MDT成员一般由影像科、病理科、胸外科、肿瘤内科、放疗科和介入科等专业人员构成,肺癌MDT模式可在快速诊断、准确分期、提供以患者为中心的治疗方案方面使肺癌患者得到最佳的个体化诊治。
一项纳入1 197例肺癌患者的研究[13]中,MDT组295例(24.6%),非 MDT组902例(75.4%)。与非MDT组比较,MDT组东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分比例高,0分和1分比例高,肿瘤分期早期多、Ⅳ期少,5年生存率改善[HR=0.7,95%CI(0.58,0.85),P<0.001]。还有研究发现肺癌MDT会议讨论后改变了58%[95%CI(45,71),P<0.005]患者的诊治过程:59%进行额外的检查,19%改变治疗方式,9%改变治疗目的,6%改变组织学分期,6%改变肿瘤分期。72%的患者执行了MDT建议(有研究发现4%~16%的MDT最终方案未能应用于临床)。不执行的原因包括患者状况恶化、临床医生的偏好、MDT或患者决定后获得的新信息的影响[14]。拒绝指南推荐治疗方案常见理由:ECOG功能状态下降(24%)、肿瘤体积大排除根治性放疗(17%)、合并症(15%)、患者喜好(13%)[15]。
肺癌术后5年生存率ⅠA期50%~73%,ⅠB期43%~58%,ⅡA期36%~46%,ⅡB期25%~36%,ⅢA期19%~24%,ⅢB期7%~9%。尽管肺癌患者接受了完全性切除手术,但所有的术后患者都存在复发转移的风险,复发危险度随分期增加而增加;远处转移是肺癌术后复发的最常见模式。肺癌术后复发存在高峰期:第一峰为术后7~9个月(男、女),第二峰为术后18~20个月(男)、24~26个月(女)。辅助或新辅助治疗可以提高治愈率,降低复发转移率。
3.1 化疗
ⅠA期肺癌术后一般不需要做辅助化疗,只需定期复查即可;而ⅠB~ⅢA期肺癌术后需行辅助化疗。1995年发表的一篇Meta分析[16]涉及52项研究、9 387例(7 151例死亡)患者,结果显示含铂辅助化疗方案较单纯手术可以使患者的死亡风险降低13%,5年绝对生存获益5%。2008年,Pignon等[17]对肺顺铂辅助的5项随机对照临床试验进行了Meta分析,共4 584例患者,中位随访5.2年,死亡HR为0.89[95%CI (0.82,0.96),P=0.005],相当于辅助化疗患者5年生存获益提高了5.4%,5年无病生存期提高了5.8%。这种获益与分期有关:ⅠA期HR为1.4[95%CI(0.95,2.06)],ⅠB期为0.93[95%CI(0.78,1.10)],Ⅱ期为0.83[95%CI(0.73,0.95)],Ⅲ期为0.83[95%CI(0.72,0.94)],该Meta分析进一步明确了4周期含铂方案在提高Ⅱ~ⅢA期NSCLC完全切除术后5年生存率中的作用。
1994年报道的两项前瞻性随机研究,是可手术的ⅢA期NSCLC新辅助化疗的经典之作。近年来又开展了Ⅲ期临床研究。在对15项研究共2 385例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者的Meta分析[18]中,与单纯手术组(n=1 207)相比,术前化疗组(n=1 178)死亡风险降低13%(HR=0.87,P=0.007),5年生存率绝对获益5%(40%~45%)。
CSLC0501研究比较了辅助化疗和新辅助化疗:辅助化疗组(n=101)为术后给予3周期多西他赛联合卡铂,手术完成率91.1%,化疗完成率70.3%;新辅助化疗组(n=97)为3周期多西他赛联合卡铂后进行手术,化疗完成率91.8%,手术完成率82.5%;新辅助化疗和辅助化疗3年无进展生存率分别为43.0%和56.0%,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为2.3年和5.2年,二者差异无统计学意义。而利用美国国家癌症数据库(The National Cancer Data Base,NCDB)的研究证实:新辅助治疗优于单纯手术,但差于辅助治疗[19]。
3.2 分子靶向药物治疗
ADJUVANT研究、EVEN研究、ADAURA研究和EVIDENCE研究证实,对术后N1和/或N2阳性的非鳞状细胞癌患者进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变检测,EGFR突变阳性者,术后辅助表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)靶向治疗可以获益。但是IMPACT研究却得出阴性结果。EMERGING-CTONG1103研究证实新辅助治疗对EGFR突变阳性者可以获益,但是需要Ⅲ期临床研究加以证实。
3.3 免疫治疗
CheckMate816研究和IMpower010研究分别可以证明新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗可以使部分(ⅠB~ⅢA期)NSCLC患者获益。
3.4 总结
辅助靶向EGFR治疗可作为EGFR突变型肺癌术后淋巴结转移患者的一种选择;无病生存期可作为围术期辅助靶向治疗的终点指标;辅助靶向治疗的目标人群应为淋巴结转移的高复发危险人群;辅助治疗持续时间目前推荐2年,最佳持续时间仍需探索;辅助免疫治疗还不足以推荐为临床使用[20-21]。
3.4.1 针对EGFR突变阳性的患者治疗方案
ⅠA期定期随访,不推荐进行辅助化疗;ⅠB期可考虑应用奥希替尼辅助治疗;ⅡA、ⅡB期推荐 EGFR-TKI(奥希替尼、吉非替尼或埃克替尼)辅助治疗;ⅢA、ⅢB期推荐 EGFR-TKI(奥希替尼、吉非替尼、埃克替尼或厄洛替尼)辅助治疗,且优先推荐奥希替尼辅助治疗。
新辅助靶向药物具有高效低毒、免疫检查点阻断剂可能疗效持久的特点,适合于可手术NSCLC的新辅助治疗;新辅助靶向或免疫治疗的Ⅱ期临床试验显示了极具前景的疗效;目前CT对新辅助治疗的评价似乎不能完全反映病理学疗效;PET-CT的SUV 值比相同病灶的CT大小改变似乎更能预测新辅助治疗的预后;主要病理学反应和病理完全缓解似乎能预测新辅助治疗的长期生存,但缺乏标准化和前瞻性数据;应进行更多更详细的免疫检查点阻断剂和癌基因靶向药物新辅助治疗的研究。
3.4.2 针对EGFR突变阴性的患者治疗方案
ⅠA期定期随访,不推荐进行辅助化疗;ⅠB期不推荐辅助化疗,对于其中存在高危因素的患者,推荐进行多学科综合评估,结合评估意见以及患者意愿,可考虑术后辅助化疗。高危因素包括:低分化肿瘤(包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等,但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤)、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等(删除了肿瘤直径>4 cm);Ⅱ~ⅢB期推荐进行辅助化疗。
4 存在问题
在一项评估肺癌MDT会议组织质量的研究[22]中:79%患者在21 d内完成诊断;51%的患者在35 d内开始治疗,57%的患者在MDT期间进行了讨论。从专业素养看:依据指南行PET-CT或经颈纵隔镜检查的比例分别为88%和84%。纵隔镜检查中只有50%得到充足的病理,Ⅲ期患者3%治疗前存在脑转移。说明目前的MDT模式存在讨论落实时间过长的问题。
一项纳入16项研究的Meta分析[23]中,只有2项研究初步报告了生存率的提高:因果关系微弱;6项研究报告了接受手术切除、化疗或放疗等治疗的患者比例增加。说明MDT模式的效果在于改变患者管理而不是影响生存,可能与MDT模式参与度太低有关。
除此以外,国内外均面临着在决策依据方面缺乏高质量指南、高质量证据和决策平台支持系统(高级临床决策支持系统)的窘境;国内MDT理念未普及、组织激励不充分、MDT工作组未达到专业化、医疗资源匮乏、医生工作负荷大、时间少、没有固定场所、缺乏资金支持、科室间利益冲突、患者多、执行率低。即便有MDT模式,部分也仅为宣传噱头,走不出会诊模式。在综合医院还存在着科室设置不完善、患者高龄化、合并症多、危重症多的问题。
5 改进措施
既往研究[4]表明,MDT会议讨论后有27%~52%患者没有给出治疗决策,主要原因是在MDT会议讨论过程中,不同专业的专家提出不同的诊治意见,导致不能达成一致的治疗决策。MDT工作组如果由于领导力和决策力缺乏,就会导致分歧无法有效处理,因此MDT工作组领导的作用至关重要,允许其他专业专家提出不同意见,最终达成以患者为中心的诊治方案。
胸外科医生作为肺结节、肺癌患者的主要首诊医生,应该发挥首诊医生负责制的优势;外科手术是可切除肺结节、肺癌患者的唯一治愈手段,学习曲线相对较长,尤其是胸腔镜手术;不适合手术切除的肺结节、肺癌患者在经皮或经支气管镜的诊断、分期、定位、肿瘤热消融的学习曲线相对短一些;近年来,围术期辅助和新辅助治疗的研究异军突起,胸外科医生能够在短时间内熟悉掌握。因此,胸外科医生应该向多学科医生的方向培养,他(她)既是胸外科医生,也是介入科医生,更是肿瘤科医生,即肺结节、肺癌专科医生。因此,在现实条件下,以胸外科医生为主的多学科医生模式是MDT的合理替代方案。原因如下:首先,学科和科室存在差异,MDT并不是指多科室协作;其次,综合医院和肿瘤专科医院相比,科室设置不完善,因此很难像肿瘤专科医院那样组成MDT;再次,在患者偏高龄、合并症多的综合医院,需要对患者尽快做出及时准确的诊治,而文献报道,MDT的工作效率并不高;最后,由于患者多,MDT工作模式中,患者参与度低。所以为了提高MDT模式的工作效率,提升患者参与度,达到医患共同决策,任何一位来医院就诊的肺结节、肺部肿瘤患者既可以得到全程化规范管理,又可以获得规范化、个体化、连续性诊治方案,为医疗的供给侧改革提供最佳的医学模式。基于以上几点,医疗供给侧改革需要提出新的符合国情的医疗模式,为患者提供高效合格的医疗服务。
利益冲突:无。
作者贡献:刘宝东负责论文构思、文献检索、论文撰写;支修益负责论文修改。