目前国内尚无使用新型冠状病毒特异性免疫性球蛋白治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的报道，我科近期使用静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（COVID-19-IVIG）成功治疗 1 例 COVID-19 患者，女，57 岁。临床诊断：（1）COVID-19，普通型；（2）结肠癌术后；（3）白细胞减少；（4）细胞免疫低下。两次予以静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（国药集团武汉血液制品有限公司）75 mL。患者住院时间 49 d，预后良好。
引用本文： 毛毅, 余荷, 梁宗安, 魏家富, 吴桂辉, 罗海霞. 静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治疗 COVID-19 一例. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(11): 1388-1392. doi: 10.7507/1007-4848.202101061 复制
新型冠状病毒肺炎（COVID-19)是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的，传染性强，人群普遍易感，临床症状以发热、干咳、乏力为主，严重者并发急性呼吸窘迫综合征[1]。其严重程度从轻度自限性流感样疾病到暴发性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[2]。研究[3-5]表明目前包括主要的抗病毒药物和抗炎剂在内的治疗方式大多无效并且存在较多副作用。由于先天免疫对 SARS-CoV-2 的防御机制尚不完全清楚，因此被动免疫成为治疗这些患者的重要途径[6]。被动免疫包括使用高效价中和抗体的特异性免疫球蛋白或恢复期患者血浆[7]。目前国内尚无使用 SARS-CoV-2 特异性免疫性球蛋白治疗COVID-19的报道。我科近期使用静脉滴注COVID-19人免疫球蛋白成功治疗 1 例 COVID-19 患者，特将治疗经验与大家分享。
临床资料 患者，女，57 岁，因“咽痛 3 d，SARS-CoV-2 核酸检测阳性 1 d”于 2020 年 12 月 11 日 入院。既往否认糖尿病、心脏病等其它基础疾病。40 余年前罹患“乙肝小三阳”，未予治疗。28 年前曾行剖腹产术，术中予输血治疗。20 余年前曾因头痛诊断为“焦虑症”，目前仍有反复头痛不适感，近来未服药。10 年前罹患“结肠癌”于四川省人民医院行手术治疗。10 年前罹患“子宫肌瘤”，未治疗。入院查体：体温 36.1℃，心率 79 次/分，呼吸频率 20 次/分，血压 110/72 mm Hg，动脉血氧饱和度（SpO2）98%，吸入氧浓度（FiO2）21%，呼吸平稳，神志清楚，口唇无紫绀，咽无充血，扁桃体无肿大，胸部、心脏、腹部听诊不能完成。双下肢不肿。12 月 11 日入院查血常规：白细胞计数：2.94×109/L，淋巴细胞数：0.57×109/L，中性粒细胞率：74.2%，血红蛋白：120.0 g/L，血小板计数 120.0×109/L。C 反应蛋白<0.5 mg/L。T 淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8）：CD3+ 计数：371 cells/μL，CD3+、CD4+ 计数：157 cells/μL，CD3+、CD8+ 计数：187 cells/μL，CD3+、CD4+ 百分比：29.36%，CD3+、CD8+百分比：34.89%。肝肾功、电解质、心肌酶谱、心肌损伤标志物、氨基 N 端脑钠肽、红细胞沉降率测定、血乳酸、血脂、糖化血红蛋白检测：未见异常。血气分析（未吸氧）：酸碱度：7.364，二氧化碳分压：43.80 mm Hg，氧分压：79.7 mm Hg，碳酸氢根：24.4 mmol/L，剩余碱：−1.09 mmol/L，氧合指数 380 mm Hg。12 月 11 日胸部 CT（图1 a）：右肺上叶尖段、中叶内侧段少许斑点影，边界可见。2020 年 12 月 11 日痰 COVID-19 核酸检测：SARS-CoV-2 开放阅读编码框 lab：阳性（+），SARS-CoV-2 N 基因：阳性（+），鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸检测：SARS-CoV-2 开放阅读编码框 lab：阳性（+），SARS-CoV-2 N 基因：阳性（+）。SARS-CoV-2 抗体检测：SARS-CoV-2 总抗体：0.09 COI，SARS-CoV-2 抗体 IgM：阴性，SARS-CoV-2 抗体 IgG：阴性。入院后经国家级专家组会诊后诊断：（1）COVID-19，普通型；（2）结肠癌术后；（3）白细胞减少；（4）细胞免疫低下。
图1
患者入院后系列胸部 CT
a：入院后第 1 d；b：入院后第 4 d；c：入院后第 8 d；d：入院后第 11 d；e：入院后第 15 d；f：入院后第 20 d
入院后给予阿比多尔 0.2 g po tid 抗病毒治疗，胸腺法新 1.6 mg ih biw 调节免疫，联合中医辨证施治，低分子量肝素钙预防性抗凝治疗。入院后第 3 d 患者开始出现发热，体温 37.4℃，此后连续 5 d 反复发热，最高体温达 38.9℃，发热时感乏力，食欲明显减退，入院后第 4 d 、入院后第 8 d、入院后第 11 d复查胸部 CT 提示肺部病灶进行性增加（图1 b～d），其中 入院后第 11 d 肺部病灶增加达到高峰（图1 d），并逐渐出现活动后气促，炎症指标上升［ C 反应蛋白 29.57 mg/L，白介素（IL） 642.83 pg/mL］，氧合指数下降至 302 mm Hg。由于患者有肿瘤病史，免疫功能低下，入院后病情持续进展，入院后第 8 d 经省级专家组讨论后有静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治疗指征，并通过成都市公共卫生医疗中心伦理委员会审批，患者理解病情并签署《输注静注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）治疗知情同意书》，分别于入院后第 8 d 和入院后第 10 d 两次予以静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（国药集团武汉血液制品有限公司）75 mL 治疗，使用过程中及使用后患者未出现任何不良反应。入院后第 8 d 输注完毕后患者体温开始逐渐下降，自入院后第 9 d 开始患者未再出现发热，乏力、食欲减退症状明显好转，复查 SARS-CoV-2 抗体迅速升高，C 反应蛋白及 IL-6 逐渐降低，CD4+ T 淋巴细胞也逐渐上升，复查胸部 CT 肺部病灶明显吸收好转。患者血常规、C 反应蛋白、IL-6、CD4+ T 淋巴细胞、新冠病毒抗体、胸部 CT 变化情况见图2～6。患者住院治疗 49 d 后，临床症状消失，肺部病灶明显吸收好转，符合 COVID-19 患者出院标准出院，出院后第 14 d 和第 28 d 连续复查鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸检测阴性，复查胸部 CT 肺部病灶变化不明显。
图2
患者血常规
图3
C 反应蛋白、白介素-6
图4
T 细胞亚群
图5
新型冠状病毒抗体 IgM、IgG
图6
新冠病毒总抗体
讨论 宿主对病毒感染细胞的反应可能在肺泡细胞损伤中起重要作用，导致中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的进入，并导致促炎细胞因子的过度产生和细胞因子风暴[8-9]。研究[10]显示严重的冠状病毒感染会出现促炎细胞因子水平增高。Zhou 等[11]在对武汉的第一批感染者的研究发现，这种天然免疫反应在外周血中表现为 38% 的患者总中性粒细胞增加，35% 的患者总淋巴细胞减少，52% 的患者血清白细胞介素（IL-6）增加，C 反应蛋白增加 84%。同时这种变化也与疾病的严重程度和死亡率有关[12]。而目前研究[13-16]认为，在治疗 COVID-19 中，使用糖皮质激素会损害上述免疫过程，延长了患者体内病毒的清除时间。免疫应答对机体的保护作用主要由细胞毒性 T 胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、中和抗体及Ⅰ型干扰素（typeⅠinterferon，IFN-Ⅰ）组成，T 细胞免疫应答发挥关键保护作用 [17]。SARS-CoV-2 可通过 2 型肺泡上皮细胞和肺毛细血管屏障入血，激活 Th1 型免疫反应，诱导 CD4+分化，形成免疫炎症级联反应，释放大量炎性因子[18]。初期，促炎细胞因子如 IL-6 可正反馈激活适应性免疫应答，从而调节 T 淋巴细胞亚群的增殖和凋亡[19-20]；后期，促炎-抗炎反应失衡，大量细胞因子负反馈抑制 T 淋巴细胞亚群的增殖和活化[21]。而 T 淋巴细胞亚群数量的减少和功能的下降又加重免疫介导的间质性肺病，延迟病毒清除，从而导致病情的重症化发展[22]。此外，淋巴细胞减少是 COVID-19 的共同特征[23]；COVID-19 重症患者可因 SARS-CoV-2 破坏淋巴细胞的胞质成分，导致 T 淋巴细胞亚群的坏死或凋亡[24]。胸腺法新一方面可通过其特异性免疫作用，使活化的树突细胞和 Th1 细胞共同发挥杀灭病毒的作用，并促进 B 细胞分化为浆细胞，产生抗体。另一方面可通过活化浆细胞样树突细胞的吲哚胺-2，3-双加氧酶，抑制前炎症因子风暴和可能发生的自身免疫反应，从而使调节 T 细胞发挥作用，最终抑制细胞因子生成。在免疫抑制人群中，胸腺法新可提高 T 细胞对病原体的响应能力，促进免疫状态恢复正常[25]。体液免疫方面：在 SARS-CoV-2 感染后第 9 d，COVID-19 患者开始出现病毒特异性免疫球蛋白 M（IgM）峰值，并在第 2 周内过渡到免疫球蛋白 G（IgG），IgM 一般在 14 d 内消失。在第 20 d 左右，开始出现 SARS-CoV-2 的中和抗体[11]。SARS-CoV-2 的受体为血管紧张素转化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）[11]，病毒的 S 蛋白与 ACE2 结合，启动病毒入侵。中和抗体可封闭病毒 S 蛋白与 ACE2 受体的结合而阻止 SARS-CoV-2 入侵，发挥重要保护作用[26]。而大多数恢复期患者会产生中和抗体的体液免疫反应，从而限制感染并防止再感染[27]。因此高效价病毒特异性中和抗体的免疫球蛋白有可能改善呼吸道病毒感染患者的预后。一项多因素研究[28]显示高效价免疫球蛋白的使用降低了 2009 年甲型 H1N1 流感患者的死亡率。
COVID-19 尚无特效药，各国正在开展 COVID-19 的治疗药物和疫苗的临床研究。静脉注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是从健康献血者中分离和浓缩得到的血液制品，以 IgG 为主要成分，具有抗体活性，并且具有潜在的抗炎和免疫调节活性。在回顾性队列研究中，一篇综述总结了 2020 年早期的 1 142 例 COVID-19 患者，分析发现是否使用 IVIG 于病死率差异无统计学意义[29]。基于目前证据，并考虑到经济因素，指南专家组不推荐 COVID‐19 患者在临床试验外使用 IVIG 治疗，有的专家根据经验提出从 COVID‐19 康复患者中收集血浆制成 IVIG，可以增加中和病毒的机会，疗效更好[17]。静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（COVID-19-IVIG）系由 COVID‐19 康复者血浆制备，为含有高纯度、高效价 SARS-CoV-2 中和抗体（SARS-CoV-2 中和抗体）的特异性人免疫球蛋白，患者静脉滴注能有效中和 SARS-CoV-2 的抗体。
本例有恶性肿瘤的基础疾病，入院查 CD4+、CD8+明显降低，存在细胞免疫功能低下，查 SARS-CoV-2 相关抗体滴度阴性，考虑体液免疫缺乏保护力，入院后已及时给予胸腺法新调节免疫治疗，期待通过调节免疫、促进 B 细胞分化及抗体产生等机制，阻断病情进展，但入院后 1 周内患者病情进展，主要表现在入院第 3 d 出现间断发热，开始有食欲下降，活动后气促等症状，复查炎症指标 C 反应蛋白、IL-6 持续升高，肺部病灶明显增加，氧合恶化， 1 周时达高峰，动态 T 淋巴细胞亚群计数未提示明显上升趋势，病程第 10 d SARS-CoV-2 IgM 抗体 1.647 COI，考虑胸腺法新在该例患者疾病急性期并未阻断病情进展，且患者无有效体液免疫应答中和病毒，病情有向重型进展趋势，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中关于免疫治疗意见：静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白可应急用于病情进展较快的普通型和重型患者，该例患者符合用药指征，在入院第 7 d 及第 9 d 的时候，开始分别给予静脉滴注 COVID-2019 免疫球蛋白 75 mL 两次，随后患者发热症状逐渐好转，食欲下降及活动后气促症状缓解，随后复查胸部 CT 提示肺部病变开始逐渐好转。复查血清抗体迅速升高，炎症指标逐渐下降，后期 CD4+、CD8+细胞逐渐开始上升，临床情况逐渐好转，可能是由于及时补充了大量高效价中和性抗体，快速阻断病毒的继续入侵，抑制过度的炎症反应，使机体细胞及体液免疫应答功能得到了及时有效的自我调节，逐渐恢复正常调节机制有效清除病毒。由此可以看出使用 COVID-19 免疫球蛋白对于中和病毒，减轻患者炎症反应起到了明显的作用。
有研究[30]显示，免疫球蛋白治疗还可以减少肠道炎症，减少了在小鼠肠道中的大肠杆菌、粪肠球菌和白念珠菌。免疫球蛋白的有益作用与抑制炎症细胞因子 IL-6 和增强肠道中的抗炎细胞因子 IL-10 有关。本例患者在疾病进展过程中出现了明显的食欲下降症状，我们考虑可能与胃肠道炎症反应有关，使用 COVID-19 免疫球蛋白后随着炎症反应的降低，患者食欲也开始逐渐好转，这也符合既往的研究结果。
本例是我科使用静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治疗 SARS-CoV-2 的成功案例，因暂无更多临床数据，结合该病例特点及《静注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）临床使用手册（试行第一版）》，治疗性使用而言，在疾病急性期（发病 10 d 内），给予常规治疗后，病情进展较快的普通型和重型患者，无抗 SARS-CoV-2 抗体，可能是比较适宜人群；对于人免疫球蛋白过敏或有其它严重过敏史者，已出现需要机械通气以及出现多器官功能衰竭的 COVID-19 危重患者，有抗 IgA 抗体的选择性 IgA 缺乏症者，可能存在使用禁忌。但是由于各种原因限制，目前静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白还未在临床上广泛推广。但总的来说，在 COVID-19 疫苗没有大规模接种，人群普遍易感的情况下，静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白联合抗病毒药物的治疗可为 COVID-19 治疗提供短期和中期解决方案[31]。还有待临床上做进一步的研究证实。
利益冲突：无。
作者贡献：毛毅、余荷、魏家富负责论文设计、实施研究、数据整理与结果分析、论文初稿撰写；罗海霞负责实施研究及数据收集；梁宗安、吴桂辉负责论文设计、结果分析与解释、论文审阅与修改。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19)是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的，传染性强，人群普遍易感，临床症状以发热、干咳、乏力为主，严重者并发急性呼吸窘迫综合征[1]。其严重程度从轻度自限性流感样疾病到暴发性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[2]。研究[3-5]表明目前包括主要的抗病毒药物和抗炎剂在内的治疗方式大多无效并且存在较多副作用。由于先天免疫对 SARS-CoV-2 的防御机制尚不完全清楚，因此被动免疫成为治疗这些患者的重要途径[6]。被动免疫包括使用高效价中和抗体的特异性免疫球蛋白或恢复期患者血浆[7]。目前国内尚无使用 SARS-CoV-2 特异性免疫性球蛋白治疗COVID-19的报道。我科近期使用静脉滴注COVID-19人免疫球蛋白成功治疗 1 例 COVID-19 患者，特将治疗经验与大家分享。
临床资料 患者，女，57 岁，因“咽痛 3 d，SARS-CoV-2 核酸检测阳性 1 d”于 2020 年 12 月 11 日 入院。既往否认糖尿病、心脏病等其它基础疾病。40 余年前罹患“乙肝小三阳”，未予治疗。28 年前曾行剖腹产术，术中予输血治疗。20 余年前曾因头痛诊断为“焦虑症”，目前仍有反复头痛不适感，近来未服药。10 年前罹患“结肠癌”于四川省人民医院行手术治疗。10 年前罹患“子宫肌瘤”，未治疗。入院查体：体温 36.1℃，心率 79 次/分，呼吸频率 20 次/分，血压 110/72 mm Hg，动脉血氧饱和度（SpO2）98%，吸入氧浓度（FiO2）21%，呼吸平稳，神志清楚，口唇无紫绀，咽无充血，扁桃体无肿大，胸部、心脏、腹部听诊不能完成。双下肢不肿。12 月 11 日入院查血常规：白细胞计数：2.94×109/L，淋巴细胞数：0.57×109/L，中性粒细胞率：74.2%，血红蛋白：120.0 g/L，血小板计数 120.0×109/L。C 反应蛋白<0.5 mg/L。T 淋巴细胞亚群（CD3、CD4、CD8）：CD3+ 计数：371 cells/μL，CD3+、CD4+ 计数：157 cells/μL，CD3+、CD8+ 计数：187 cells/μL，CD3+、CD4+ 百分比：29.36%，CD3+、CD8+百分比：34.89%。肝肾功、电解质、心肌酶谱、心肌损伤标志物、氨基 N 端脑钠肽、红细胞沉降率测定、血乳酸、血脂、糖化血红蛋白检测：未见异常。血气分析（未吸氧）：酸碱度：7.364，二氧化碳分压：43.80 mm Hg，氧分压：79.7 mm Hg，碳酸氢根：24.4 mmol/L，剩余碱：−1.09 mmol/L，氧合指数 380 mm Hg。12 月 11 日胸部 CT（图1 a）：右肺上叶尖段、中叶内侧段少许斑点影，边界可见。2020 年 12 月 11 日痰 COVID-19 核酸检测：SARS-CoV-2 开放阅读编码框 lab：阳性（+），SARS-CoV-2 N 基因：阳性（+），鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸检测：SARS-CoV-2 开放阅读编码框 lab：阳性（+），SARS-CoV-2 N 基因：阳性（+）。SARS-CoV-2 抗体检测：SARS-CoV-2 总抗体：0.09 COI，SARS-CoV-2 抗体 IgM：阴性，SARS-CoV-2 抗体 IgG：阴性。入院后经国家级专家组会诊后诊断：（1）COVID-19，普通型；（2）结肠癌术后；（3）白细胞减少；（4）细胞免疫低下。
图1
患者入院后系列胸部 CT
a：入院后第 1 d；b：入院后第 4 d；c：入院后第 8 d；d：入院后第 11 d；e：入院后第 15 d；f：入院后第 20 d
入院后给予阿比多尔 0.2 g po tid 抗病毒治疗，胸腺法新 1.6 mg ih biw 调节免疫，联合中医辨证施治，低分子量肝素钙预防性抗凝治疗。入院后第 3 d 患者开始出现发热，体温 37.4℃，此后连续 5 d 反复发热，最高体温达 38.9℃，发热时感乏力，食欲明显减退，入院后第 4 d 、入院后第 8 d、入院后第 11 d复查胸部 CT 提示肺部病灶进行性增加（图1 b～d），其中 入院后第 11 d 肺部病灶增加达到高峰（图1 d），并逐渐出现活动后气促，炎症指标上升［ C 反应蛋白 29.57 mg/L，白介素（IL） 642.83 pg/mL］，氧合指数下降至 302 mm Hg。由于患者有肿瘤病史，免疫功能低下，入院后病情持续进展，入院后第 8 d 经省级专家组讨论后有静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治疗指征，并通过成都市公共卫生医疗中心伦理委员会审批，患者理解病情并签署《输注静注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）治疗知情同意书》，分别于入院后第 8 d 和入院后第 10 d 两次予以静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（国药集团武汉血液制品有限公司）75 mL 治疗，使用过程中及使用后患者未出现任何不良反应。入院后第 8 d 输注完毕后患者体温开始逐渐下降，自入院后第 9 d 开始患者未再出现发热，乏力、食欲减退症状明显好转，复查 SARS-CoV-2 抗体迅速升高，C 反应蛋白及 IL-6 逐渐降低，CD4+ T 淋巴细胞也逐渐上升，复查胸部 CT 肺部病灶明显吸收好转。患者血常规、C 反应蛋白、IL-6、CD4+ T 淋巴细胞、新冠病毒抗体、胸部 CT 变化情况见图2～6。患者住院治疗 49 d 后，临床症状消失，肺部病灶明显吸收好转，符合 COVID-19 患者出院标准出院，出院后第 14 d 和第 28 d 连续复查鼻咽拭子 SARS-CoV-2 核酸检测阴性，复查胸部 CT 肺部病灶变化不明显。
图2
患者血常规
图3
C 反应蛋白、白介素-6
图4
T 细胞亚群
图5
新型冠状病毒抗体 IgM、IgG
图6
新冠病毒总抗体
讨论 宿主对病毒感染细胞的反应可能在肺泡细胞损伤中起重要作用，导致中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的进入，并导致促炎细胞因子的过度产生和细胞因子风暴[8-9]。研究[10]显示严重的冠状病毒感染会出现促炎细胞因子水平增高。Zhou 等[11]在对武汉的第一批感染者的研究发现，这种天然免疫反应在外周血中表现为 38% 的患者总中性粒细胞增加，35% 的患者总淋巴细胞减少，52% 的患者血清白细胞介素（IL-6）增加，C 反应蛋白增加 84%。同时这种变化也与疾病的严重程度和死亡率有关[12]。而目前研究[13-16]认为，在治疗 COVID-19 中，使用糖皮质激素会损害上述免疫过程，延长了患者体内病毒的清除时间。免疫应答对机体的保护作用主要由细胞毒性 T 胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、中和抗体及Ⅰ型干扰素（typeⅠinterferon，IFN-Ⅰ）组成，T 细胞免疫应答发挥关键保护作用 [17]。SARS-CoV-2 可通过 2 型肺泡上皮细胞和肺毛细血管屏障入血，激活 Th1 型免疫反应，诱导 CD4+分化，形成免疫炎症级联反应，释放大量炎性因子[18]。初期，促炎细胞因子如 IL-6 可正反馈激活适应性免疫应答，从而调节 T 淋巴细胞亚群的增殖和凋亡[19-20]；后期，促炎-抗炎反应失衡，大量细胞因子负反馈抑制 T 淋巴细胞亚群的增殖和活化[21]。而 T 淋巴细胞亚群数量的减少和功能的下降又加重免疫介导的间质性肺病，延迟病毒清除，从而导致病情的重症化发展[22]。此外，淋巴细胞减少是 COVID-19 的共同特征[23]；COVID-19 重症患者可因 SARS-CoV-2 破坏淋巴细胞的胞质成分，导致 T 淋巴细胞亚群的坏死或凋亡[24]。胸腺法新一方面可通过其特异性免疫作用，使活化的树突细胞和 Th1 细胞共同发挥杀灭病毒的作用，并促进 B 细胞分化为浆细胞，产生抗体。另一方面可通过活化浆细胞样树突细胞的吲哚胺-2，3-双加氧酶，抑制前炎症因子风暴和可能发生的自身免疫反应，从而使调节 T 细胞发挥作用，最终抑制细胞因子生成。在免疫抑制人群中，胸腺法新可提高 T 细胞对病原体的响应能力，促进免疫状态恢复正常[25]。体液免疫方面：在 SARS-CoV-2 感染后第 9 d，COVID-19 患者开始出现病毒特异性免疫球蛋白 M（IgM）峰值，并在第 2 周内过渡到免疫球蛋白 G（IgG），IgM 一般在 14 d 内消失。在第 20 d 左右，开始出现 SARS-CoV-2 的中和抗体[11]。SARS-CoV-2 的受体为血管紧张素转化酶 2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）[11]，病毒的 S 蛋白与 ACE2 结合，启动病毒入侵。中和抗体可封闭病毒 S 蛋白与 ACE2 受体的结合而阻止 SARS-CoV-2 入侵，发挥重要保护作用[26]。而大多数恢复期患者会产生中和抗体的体液免疫反应，从而限制感染并防止再感染[27]。因此高效价病毒特异性中和抗体的免疫球蛋白有可能改善呼吸道病毒感染患者的预后。一项多因素研究[28]显示高效价免疫球蛋白的使用降低了 2009 年甲型 H1N1 流感患者的死亡率。
COVID-19 尚无特效药，各国正在开展 COVID-19 的治疗药物和疫苗的临床研究。静脉注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是从健康献血者中分离和浓缩得到的血液制品，以 IgG 为主要成分，具有抗体活性，并且具有潜在的抗炎和免疫调节活性。在回顾性队列研究中，一篇综述总结了 2020 年早期的 1 142 例 COVID-19 患者，分析发现是否使用 IVIG 于病死率差异无统计学意义[29]。基于目前证据，并考虑到经济因素，指南专家组不推荐 COVID‐19 患者在临床试验外使用 IVIG 治疗，有的专家根据经验提出从 COVID‐19 康复患者中收集血浆制成 IVIG，可以增加中和病毒的机会，疗效更好[17]。静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白（COVID-19-IVIG）系由 COVID‐19 康复者血浆制备，为含有高纯度、高效价 SARS-CoV-2 中和抗体（SARS-CoV-2 中和抗体）的特异性人免疫球蛋白，患者静脉滴注能有效中和 SARS-CoV-2 的抗体。
本例有恶性肿瘤的基础疾病，入院查 CD4+、CD8+明显降低，存在细胞免疫功能低下，查 SARS-CoV-2 相关抗体滴度阴性，考虑体液免疫缺乏保护力，入院后已及时给予胸腺法新调节免疫治疗，期待通过调节免疫、促进 B 细胞分化及抗体产生等机制，阻断病情进展，但入院后 1 周内患者病情进展，主要表现在入院第 3 d 出现间断发热，开始有食欲下降，活动后气促等症状，复查炎症指标 C 反应蛋白、IL-6 持续升高，肺部病灶明显增加，氧合恶化， 1 周时达高峰，动态 T 淋巴细胞亚群计数未提示明显上升趋势，病程第 10 d SARS-CoV-2 IgM 抗体 1.647 COI，考虑胸腺法新在该例患者疾病急性期并未阻断病情进展，且患者无有效体液免疫应答中和病毒，病情有向重型进展趋势，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》中关于免疫治疗意见：静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白可应急用于病情进展较快的普通型和重型患者，该例患者符合用药指征，在入院第 7 d 及第 9 d 的时候，开始分别给予静脉滴注 COVID-2019 免疫球蛋白 75 mL 两次，随后患者发热症状逐渐好转，食欲下降及活动后气促症状缓解，随后复查胸部 CT 提示肺部病变开始逐渐好转。复查血清抗体迅速升高，炎症指标逐渐下降，后期 CD4+、CD8+细胞逐渐开始上升，临床情况逐渐好转，可能是由于及时补充了大量高效价中和性抗体，快速阻断病毒的继续入侵，抑制过度的炎症反应，使机体细胞及体液免疫应答功能得到了及时有效的自我调节，逐渐恢复正常调节机制有效清除病毒。由此可以看出使用 COVID-19 免疫球蛋白对于中和病毒，减轻患者炎症反应起到了明显的作用。
有研究[30]显示，免疫球蛋白治疗还可以减少肠道炎症，减少了在小鼠肠道中的大肠杆菌、粪肠球菌和白念珠菌。免疫球蛋白的有益作用与抑制炎症细胞因子 IL-6 和增强肠道中的抗炎细胞因子 IL-10 有关。本例患者在疾病进展过程中出现了明显的食欲下降症状，我们考虑可能与胃肠道炎症反应有关，使用 COVID-19 免疫球蛋白后随着炎症反应的降低，患者食欲也开始逐渐好转，这也符合既往的研究结果。
本例是我科使用静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白治疗 SARS-CoV-2 的成功案例，因暂无更多临床数据，结合该病例特点及《静注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）临床使用手册（试行第一版）》，治疗性使用而言，在疾病急性期（发病 10 d 内），给予常规治疗后，病情进展较快的普通型和重型患者，无抗 SARS-CoV-2 抗体，可能是比较适宜人群；对于人免疫球蛋白过敏或有其它严重过敏史者，已出现需要机械通气以及出现多器官功能衰竭的 COVID-19 危重患者，有抗 IgA 抗体的选择性 IgA 缺乏症者，可能存在使用禁忌。但是由于各种原因限制，目前静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白还未在临床上广泛推广。但总的来说，在 COVID-19 疫苗没有大规模接种，人群普遍易感的情况下，静脉滴注 COVID-19 人免疫球蛋白联合抗病毒药物的治疗可为 COVID-19 治疗提供短期和中期解决方案[31]。还有待临床上做进一步的研究证实。
利益冲突：无。
作者贡献：毛毅、余荷、魏家富负责论文设计、实施研究、数据整理与结果分析、论文初稿撰写；罗海霞负责实施研究及数据收集；梁宗安、吴桂辉负责论文设计、结果分析与解释、论文审阅与修改。
