肺癌是世界上最常见的癌症，也是癌症相关性死亡的最常见原因[1]。据统计每年约有 160 万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部病例的 80%[2-3]。目前，外科手术仍然是早中期 NSCLC 最有效的治疗方法[4]。在临床上，手术患者在围手术期输血是很常见的，尤其是恶性肿瘤患者。我们知道，输血不仅有增加患者感染、发生溶血反应的风险[5-6]，而且会产生严重的免疫抑制，也称为输血相关免疫抑制（transfusion related immune suppression，TRIM）[7]。早在上个世纪，Opelz 等[8]就提出了异体输血能提高受血者肾移植存活率的理论，这一理论在他们后来的研究[9]中也得到了进一步的证实，这意味着异体输血能导致宿主对移植器官免疫反应的下调。近年来，许多研究者也发现，TRIM 有助于肿瘤微小残留病灶的复发转移，特别是肿瘤术后未接受辅助治疗的患者[10-12]，因此我们推测 TRIM 也会影响接受异体输血患者，导致术后患者生存率的降低和复发率的增加。
国内外已经发表了大量关于 NSCLC 患者围手术期异体输血的研究，一些研究[13-22]认为异体输血和患者术后的不良预后有关，另外一些研究[23-27]则没有相关报道。针对这一矛盾的结论，我们进行了一项 Meta 分析，希望通过收集现有的证据，总结和分析 NSCLC 围手术期异体输血对患者预后的影响，以便为临床肿瘤患者输血提供更加可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
通过计算机检索和手工检索的方式检索文献。计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、Wanfang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜索围手术期异体输血与否对 NSCLC 患者预后影响的相关文献，检索时限为建库至 2020 年 5 月。采用主题词和自由词相结合的检索方式，并手工检索已发表的 Meta 分析和系统评价的参考文献和有关 NSCLC 围手术期输血的文献。英文检索词：lung cancer、surgical resection、pneumonectomy、lobectomy、limited resection、segmentectomy sleeve resection、blood transfusion、blood product、prognosis、NSCLC、SCLC；中文检索词：非小细胞肺癌、外科切除、肺切除、肺叶切除、亚肺叶切除、袖状肺叶切除、输血、浓缩红细胞、血液制品、预后。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
（1）研究对象均为经组织学或细胞学活检确诊为 NSCLC 的患者；（2）所有患者均被评估适合做肺切除术；（3）试验组为接受同种异体输血的患者，对照组为不接受输血的患者；（4）所有肿瘤分期和输血成分都包含在内；（5）结局指标包括总生存率（overall survival，OS）、无病生存率（disease-free survival，DFS）和复发率。
1.2.2 排除标准
（1）试验组为自体输血；（2）重复发表的文献；（3）数据缺失或数据无法提取；（4）Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评分 5 分及以下。
1.3 文献筛选和数据提取
两位作者独立进行筛选文献和数据提取，并进行交叉核对，意见有分歧时协商解决。提取的数据包括：（1）研究的基本特征：第一作者、发表年份、样本量等；（2）研究对象的基本特征：年龄、肿瘤分期、肿瘤类型、病理分型、手术方式、切除范围、输血成分、辅助治疗和随访时间；（3）纳入研究的质量评价得分；（4）各结局指标的具体数值。对于在文中没有直接报道生存数据但提供了 Kaplan-Meier 生存曲线的研究中，我们使用 Engauge Digitizer 软件[28]提取了相关生存数据。
1.4 偏倚风险评估
对于队列研究，我们采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评估纳入研究的偏倚风险，由两位评价员独立进行评估，出现争论时讨论解决。NOS 质量评价量表包括三项内容，即研究的选择性、组间可比性和结果测量，满分为 9 分，5 分及以下归为低质量研究。
1.5 统计学分析
从纳入的研究中提取相关数据并将其合并，使用 Review Manager V5.3（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）软件进行数据分析。二分类变量采用比值比（OR）以及 95% 置信区间（CI）来合并结果数据，本研究的检验水准为 α=0.05。异质性检验采用 I2 检验，若 I2<50% 则认为异质性可以接受，若 I2>50% 则认为异质性较大。对于异质性较小的结果，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。本研究的发表偏移采用漏斗图评估。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过检索数据库、参考文献和手工检索共获得 599 篇文献，剔除重复后获得 536 篇文献。通过阅读题目和摘要后剔除 504 篇文献，保留 32 篇文献进行全文阅读。最终筛选出 15 篇[13-27]符合本研究纳入、排除标准的文献，文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*：PubMed（
2.2 研究特征和风险评估
本研究共纳入 15 篇文献，包括 5 897 例患者，其中试验组为 1 649 例，对照组为 4 248 例。纳入研究的所有患者均确诊为 NSCLC；有 6 篇研究[13-14, 18-19, 23, 26]纳入患者的肿瘤分期为Ⅰ期；有 5 篇研究[18, 20, 22, 25, 27]纳入的患者接受了辅助治疗。研究特征及偏倚风险评估结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta 分析的结果
2.3.1 OS
共有 10 项研究[15-20, 23, 25-27]比较了 NSCLC 围手术期输血与不输血对患者 OS 的影响，其中 7 项研究[15-17, 20, 25-27]报道了 1 年 OS，8 项研究[15-18, 20, 25-27]报道了 3 年 OS，所有研究均报道了 5 年 OS。随机效应模型 Meta 分析结果显示，对照组的 OS 明显高于试验组［OR=0.58，95%CI（0.47，0.70），P<0.000 01］，这与纳入的部分研究的阳性结果是一致的；见图 2。
图2
输血与不输血患者总生存率（OS）比较的森林图
2.3.2 DFS
共有 7 项研究[13-15, 17-19, 22]比较了 NSCLC 围手术期输血与不输血对患者 DFS 的影响，其中 4 项研究[13, 15, 17, 22]报道了 1 年 DFS，5 项研究[13, 15, 17, 18, 22]报道了 3 年 DFS，所有研究均报道了 5 年 DFS。随机效应模型 Meta 分析结果显示，对照组的 DFS 明显高于试验组［OR=0.43，95%CI（0.36，0.52），P<0.000 01］；见图 3。
图3
输血与不输血患者无病生存率（DFS）比较的森林图
2.3.3 复发率
共有 10 项研究[13-15, 17-19, 21-24]比较了 NSCLC 围手术期输血与不输血对患者复发率的影响，随机效应模型 Meta 分析结果显示，对照组的复发率较试验组明显偏低［OR=1.85，95%CI（1.34，2.55），P=000 2］；见图 4。
图4
输血与不输血患者复发率比较的森林图
2.4 亚组分析
我们对肿瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及复发率分别进行了亚组分析。共有 7 项研究[13-15, 18-19, 23, 26]纳入了肿瘤Ⅰ期患者，Meta 分析结果显示对照组的 5 年 OS 显著高于试验组［OR=0.38，95%CI（0.28，0.51），P<0.01］；对照组的 5 年 DFS 明显高于试验组［OR=0.43，95%CI（0.29，0.64），P<0.01］；对照组的复发率明显低于试验组［OR=2.12，95%CI（1.24，3.62），P<0.01］；见表 2。
表2
肿瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及复发率的亚组分析结果
2.5 发表偏倚和敏感性分析
通过绘制结局指标总生存率的漏斗图，发现所有纳入的研究均匀分布于漏斗两侧，说明本研究的发表偏倚较小；见图 5。我们对异质性较大的结局指标复发率进行敏感性分析，逐一排除发表年份在 2000 年以前的研究后结果无明显改变，采用固定效应模型后结果仍然无明显改变，说明 Meta 分析结果比较稳定；见表 3 和图 5。
图5
总生存率（OS）的漏斗图
表3
复发率的敏感性分析结果
3 讨论
本研究的目的是比较和分析围手术期异体输血与否对 NSCLC 患者术后复发和生存的影响。早在上世纪末，输血对肿瘤患者预后的不利影响就在大肠肿瘤和软组织肉瘤中被发现[29-30]，后来的一些研究[31-32]进一步证实了围手术期异体输血是胃肠道恶性肿瘤患者不良预后的独立危险因素。近年来，肺癌发病率急剧上升并呈持续增长态势，因肺癌而手术的患者数量也呈快速上升趋势。现有的研究[13-14, 21, 23-24]报道了 NSCLC 患者围手术期输血率为 36%～55%。一些研究者发现 NSCLC 围手术期异体输血对患者预后有不良影响，而另外一些研究者尚未发现。我们假设 NSCLC 切除术后的不良预后与围手术期异体输血有关，那么如何解释这种关系呢？TRIM 被认为是一种合理的解释[18]。另外，实验研究发现输注的血制品中的白细胞介导了免疫系统的损伤[33]，进而影响患者的预后，这一理论已经在有关结直肠癌的报道中得到证实[34]。但是 Ng 等[19]的研究报道称，输注去白红细胞的患者预后更差，这也提示我们可能还存在其它的机制。
OS 是癌症患者最关注的结局指标，本研究的分析结果显示对照组的 OS 明显高于试验组（P<0.000 01），这表明 NSCLC 围手术期异体输血对患者的 OS 有不良影响，这与部分研究[17-18]的结果是一致的。对于 DFS，本研究结果显示，试验组和对照组差异有统计学意义，且对照组的 DFS 明显更高（P<0.000 01），大部分研究[35]也得出了相同的结论，提示输血可能会促进肿瘤生长。但 Cata 等[17]却得出了相反的结果，我们推测可能是由于该研究完成匹配后样本量明显减少造成了结果的偏差。肿瘤分期被认为是影响癌症患者预后非常重要的因素[26]，如果被忽略将会掩盖结果的真实性，因此我们把病理Ⅰ期患者的 5 年 OS 和 DFS 进行了亚组分析，结果显示对照组的 5 年 OS 和 DFS 明显高于试验组（P<0.01），这表明 NSCLC 围手术期异体输血的对Ⅰ期 NSCLC 患者的生存影响更加显著，Panagopoulos 等[16]也得出了相同的结论；有趣的是，Ng 等[19]的研究指出输血对晚期 NSCLC 患者的影响不明显，是因为这类患者的预后本身就很差。在临床实践中，我们发现手术切除范围也是影响患者预后的重要因素，为了最大限度地减少异质性和混杂因素的干扰，Nosotti 等[15]和 Ng 等[19]的研究中只纳入 NSCLC 病理Ⅰ期且只接受肺叶切除的患者，两项研究的结果共同表明接受围手术期异体输血的患者与未接受输血的患者相比，OS 和 DFS 明显更差。此外，Ghosh 等[34]的研究发现了肿瘤组织学类型影响 NSCLC 患者的预后，与鳞癌相比，腺癌的 OS 相对较低，本研究并未得出与之相同的结论。随着手术技术的进步，腔镜技术已经占据主导地位，本研究中患者的手术方式包括开胸和腔镜，在临床实践中，我们发现开胸会增加手术患者的失血量，他们更可能接受围手术期输血。由于原始缺乏相关信息，因此本研究并未进行不同手术方式下患者生存率的分析。
在临床上，对癌症患者是否治愈的评价标准是 5 年生存率。本研究的分析结果显示，与试验组相比，对照组的 5 年生存率更高（P<0.01）。Tomita 等[36]的研究发现术前贫血患者的 5 年生存率明显低于不贫血患者，我们假设贫血可以作为癌症患者围手术期输血的适应证，间接导致了癌症患者的不良预后。事实上，部分术前贫血癌症患者尽管接受了输血，贫血还是难以纠正，提示术前贫血可能是癌症患者预后的独立危险因素[19]。Tartter 等[13]的研究首次提出了围手术期异体输血会增加 NSCLC 患者复发的风险，我们的 Meta 分析结果提示试验组的患者比对照组更容易复发（P<0.01），虽然异质性大，但敏感性分析提示结果很稳定。在我们纳入的研究中，手术切除范围包括楔形和肺段切除、单侧或双侧肺叶切除以及全肺切除，临床研究发现与解剖性肺切除相比，楔形和肺段切除有更高的复发率[37]，而根据现有的研究资料，我们无法实现亚组分析，这在一定程度上影响了我们的研究结果。根据我们的临床经验，围手术期接受输血的患者往往肿瘤分期更晚，这也会导致癌症患者的高复发率，而掩盖了输血的影响。根据纳入研究的报道情况，目前我们无法平衡这些因素，因此我们只把病理Ⅰ期患者的 5 年生存率和复发率分别做了亚组分析。亚组分析结果提示两项结局指标均具有统计学意义，均表现出对照组明显优于试验组（P<0.01），且敏感性分析结果稳定。Latif 等[38]观察到围手术期输注 1 个单位红细胞对 NSCLC 解剖性肺切除术后患者的 OS、DFS 和复发率无不良影响，而对于≥2 个单位的输血，它们之间呈现剂量反应关系，而另一些研究[24, 39]持有相反的观点。鉴于现有研究的局限性，本研究的分析结果无法证实输血剂量和患者预后之间的关系。
本研究有一定的局限性：第一，纳入的研究大多数都属回顾性队列研究，一些混杂因素如术前血红蛋白水平、手术方式、辅助治疗以及合并症等无法平衡，导致结果的异质性较大；第二，纳入的研究是近 30 年内进行的，手术和麻醉技术的改进以及围手术期的治疗和护理与肺癌患者的预后密切相关，这也会影响我们的研究结果；第三，输血的适应证和输血的时机很难统一，造成了研究结果的偏差。
综上所述，本研究证实了围手术期异体输血对患者的复发和生存有不良影响，尤其在病理Ⅰ期的患者中，未接受围手术期输血的患者在长期生存率和复发率方面有明显优势，因此我们想通过本文号召临床医生们严格把握输血适应证和输血时机，减少手术过程中的失血量，必要时实施自体回收式输血，尽量避免异体输血。
利益冲突：无
作者贡献：吴鹏负责论文设计、实施研究、数据整理与分析、论文撰写与修改；庞瑶、王文昊负责论文审阅与修改；杨毅负责实施研究；王泽权、王奎负责数据整理与分析；朱自江负责论文设计。
肺癌是世界上最常见的癌症，也是癌症相关性死亡的最常见原因[1]。据统计每年约有 160 万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部病例的 80%[2-3]。目前，外科手术仍然是早中期 NSCLC 最有效的治疗方法[4]。在临床上，手术患者在围手术期输血是很常见的，尤其是恶性肿瘤患者。我们知道，输血不仅有增加患者感染、发生溶血反应的风险[5-6]，而且会产生严重的免疫抑制，也称为输血相关免疫抑制（transfusion related immune suppression，TRIM）[7]。早在上个世纪，Opelz 等[8]就提出了异体输血能提高受血者肾移植存活率的理论，这一理论在他们后来的研究[9]中也得到了进一步的证实，这意味着异体输血能导致宿主对移植器官免疫反应的下调。近年来，许多研究者也发现，TRIM 有助于肿瘤微小残留病灶的复发转移，特别是肿瘤术后未接受辅助治疗的患者[10-12]，因此我们推测 TRIM 也会影响接受异体输血患者，导致术后患者生存率的降低和复发率的增加。
国内外已经发表了大量关于 NSCLC 患者围手术期异体输血的研究，一些研究[13-22]认为异体输血和患者术后的不良预后有关，另外一些研究[23-27]则没有相关报道。针对这一矛盾的结论，我们进行了一项 Meta 分析，希望通过收集现有的证据，总结和分析 NSCLC 围手术期异体输血对患者预后的影响，以便为临床肿瘤患者输血提供更加可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
通过计算机检索和手工检索的方式检索文献。计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、Wanfang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜索围手术期异体输血与否对 NSCLC 患者预后影响的相关文献，检索时限为建库至 2020 年 5 月。采用主题词和自由词相结合的检索方式，并手工检索已发表的 Meta 分析和系统评价的参考文献和有关 NSCLC 围手术期输血的文献。英文检索词：lung cancer、surgical resection、pneumonectomy、lobectomy、limited resection、segmentectomy sleeve resection、blood transfusion、blood product、prognosis、NSCLC、SCLC；中文检索词：非小细胞肺癌、外科切除、肺切除、肺叶切除、亚肺叶切除、袖状肺叶切除、输血、浓缩红细胞、血液制品、预后。
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
（1）研究对象均为经组织学或细胞学活检确诊为 NSCLC 的患者；（2）所有患者均被评估适合做肺切除术；（3）试验组为接受同种异体输血的患者，对照组为不接受输血的患者；（4）所有肿瘤分期和输血成分都包含在内；（5）结局指标包括总生存率（overall survival，OS）、无病生存率（disease-free survival，DFS）和复发率。
1.2.2 排除标准
（1）试验组为自体输血；（2）重复发表的文献；（3）数据缺失或数据无法提取；（4）Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评分 5 分及以下。
1.3 文献筛选和数据提取
两位作者独立进行筛选文献和数据提取，并进行交叉核对，意见有分歧时协商解决。提取的数据包括：（1）研究的基本特征：第一作者、发表年份、样本量等；（2）研究对象的基本特征：年龄、肿瘤分期、肿瘤类型、病理分型、手术方式、切除范围、输血成分、辅助治疗和随访时间；（3）纳入研究的质量评价得分；（4）各结局指标的具体数值。对于在文中没有直接报道生存数据但提供了 Kaplan-Meier 生存曲线的研究中，我们使用 Engauge Digitizer 软件[28]提取了相关生存数据。
1.4 偏倚风险评估
对于队列研究，我们采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）评估纳入研究的偏倚风险，由两位评价员独立进行评估，出现争论时讨论解决。NOS 质量评价量表包括三项内容，即研究的选择性、组间可比性和结果测量，满分为 9 分，5 分及以下归为低质量研究。
1.5 统计学分析
从纳入的研究中提取相关数据并将其合并，使用 Review Manager V5.3（Cochrane Collaboration，Oxford，UK）软件进行数据分析。二分类变量采用比值比（OR）以及 95% 置信区间（CI）来合并结果数据，本研究的检验水准为 α=0.05。异质性检验采用 I2 检验，若 I2<50% 则认为异质性可以接受，若 I2>50% 则认为异质性较大。对于异质性较小的结果，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。本研究的发表偏移采用漏斗图评估。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过检索数据库、参考文献和手工检索共获得 599 篇文献，剔除重复后获得 536 篇文献。通过阅读题目和摘要后剔除 504 篇文献，保留 32 篇文献进行全文阅读。最终筛选出 15 篇[13-27]符合本研究纳入、排除标准的文献，文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*：PubMed（
2.2 研究特征和风险评估
本研究共纳入 15 篇文献，包括 5 897 例患者，其中试验组为 1 649 例，对照组为 4 248 例。纳入研究的所有患者均确诊为 NSCLC；有 6 篇研究[13-14, 18-19, 23, 26]纳入患者的肿瘤分期为Ⅰ期；有 5 篇研究[18, 20, 22, 25, 27]纳入的患者接受了辅助治疗。研究特征及偏倚风险评估结果见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta 分析的结果
2.3.1 OS
共有 10 项研究[15-20, 23, 25-27]比较了 NSCLC 围手术期输血与不输血对患者 OS 的影响，其中 7 项研究[15-17, 20, 25-27]报道了 1 年 OS，8 项研究[15-18, 20, 25-27]报道了 3 年 OS，所有研究均报道了 5 年 OS。随机效应模型 Meta 分析结果显示，对照组的 OS 明显高于试验组［OR=0.58，95%CI（0.47，0.70），P<0.000 01］，这与纳入的部分研究的阳性结果是一致的；见图 2。
图2
输血与不输血患者总生存率（OS）比较的森林图
2.3.2 DFS
共有 7 项研究[13-15, 17-19, 22]比较了 NSCLC 围手术期输血与不输血对患者 DFS 的影响，其中 4 项研究[13, 15, 17, 22]报道了 1 年 DFS，5 项研究[13, 15, 17, 18, 22]报道了 3 年 DFS，所有研究均报道了 5 年 DFS。随机效应模型 Meta 分析结果显示，对照组的 DFS 明显高于试验组［OR=0.43，95%CI（0.36，0.52），P<0.000 01］；见图 3。
图3
输血与不输血患者无病生存率（DFS）比较的森林图
2.3.3 复发率
共有 10 项研究[13-15, 17-19, 21-24]比较了 NSCLC 围手术期输血与不输血对患者复发率的影响，随机效应模型 Meta 分析结果显示，对照组的复发率较试验组明显偏低［OR=1.85，95%CI（1.34，2.55），P=000 2］；见图 4。
图4
输血与不输血患者复发率比较的森林图
2.4 亚组分析
我们对肿瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及复发率分别进行了亚组分析。共有 7 项研究[13-15, 18-19, 23, 26]纳入了肿瘤Ⅰ期患者，Meta 分析结果显示对照组的 5 年 OS 显著高于试验组［OR=0.38，95%CI（0.28，0.51），P<0.01］；对照组的 5 年 DFS 明显高于试验组［OR=0.43，95%CI（0.29，0.64），P<0.01］；对照组的复发率明显低于试验组［OR=2.12，95%CI（1.24，3.62），P<0.01］；见表 2。
表2
肿瘤Ⅰ期患者的 5 年 OS、DFS 及复发率的亚组分析结果
2.5 发表偏倚和敏感性分析
通过绘制结局指标总生存率的漏斗图，发现所有纳入的研究均匀分布于漏斗两侧，说明本研究的发表偏倚较小；见图 5。我们对异质性较大的结局指标复发率进行敏感性分析，逐一排除发表年份在 2000 年以前的研究后结果无明显改变，采用固定效应模型后结果仍然无明显改变，说明 Meta 分析结果比较稳定；见表 3 和图 5。
图5
总生存率（OS）的漏斗图
表3
复发率的敏感性分析结果
3 讨论
本研究的目的是比较和分析围手术期异体输血与否对 NSCLC 患者术后复发和生存的影响。早在上世纪末，输血对肿瘤患者预后的不利影响就在大肠肿瘤和软组织肉瘤中被发现[29-30]，后来的一些研究[31-32]进一步证实了围手术期异体输血是胃肠道恶性肿瘤患者不良预后的独立危险因素。近年来，肺癌发病率急剧上升并呈持续增长态势，因肺癌而手术的患者数量也呈快速上升趋势。现有的研究[13-14, 21, 23-24]报道了 NSCLC 患者围手术期输血率为 36%～55%。一些研究者发现 NSCLC 围手术期异体输血对患者预后有不良影响，而另外一些研究者尚未发现。我们假设 NSCLC 切除术后的不良预后与围手术期异体输血有关，那么如何解释这种关系呢？TRIM 被认为是一种合理的解释[18]。另外，实验研究发现输注的血制品中的白细胞介导了免疫系统的损伤[33]，进而影响患者的预后，这一理论已经在有关结直肠癌的报道中得到证实[34]。但是 Ng 等[19]的研究报道称，输注去白红细胞的患者预后更差，这也提示我们可能还存在其它的机制。
OS 是癌症患者最关注的结局指标，本研究的分析结果显示对照组的 OS 明显高于试验组（P<0.000 01），这表明 NSCLC 围手术期异体输血对患者的 OS 有不良影响，这与部分研究[17-18]的结果是一致的。对于 DFS，本研究结果显示，试验组和对照组差异有统计学意义，且对照组的 DFS 明显更高（P<0.000 01），大部分研究[35]也得出了相同的结论，提示输血可能会促进肿瘤生长。但 Cata 等[17]却得出了相反的结果，我们推测可能是由于该研究完成匹配后样本量明显减少造成了结果的偏差。肿瘤分期被认为是影响癌症患者预后非常重要的因素[26]，如果被忽略将会掩盖结果的真实性，因此我们把病理Ⅰ期患者的 5 年 OS 和 DFS 进行了亚组分析，结果显示对照组的 5 年 OS 和 DFS 明显高于试验组（P<0.01），这表明 NSCLC 围手术期异体输血的对Ⅰ期 NSCLC 患者的生存影响更加显著，Panagopoulos 等[16]也得出了相同的结论；有趣的是，Ng 等[19]的研究指出输血对晚期 NSCLC 患者的影响不明显，是因为这类患者的预后本身就很差。在临床实践中，我们发现手术切除范围也是影响患者预后的重要因素，为了最大限度地减少异质性和混杂因素的干扰，Nosotti 等[15]和 Ng 等[19]的研究中只纳入 NSCLC 病理Ⅰ期且只接受肺叶切除的患者，两项研究的结果共同表明接受围手术期异体输血的患者与未接受输血的患者相比，OS 和 DFS 明显更差。此外，Ghosh 等[34]的研究发现了肿瘤组织学类型影响 NSCLC 患者的预后，与鳞癌相比，腺癌的 OS 相对较低，本研究并未得出与之相同的结论。随着手术技术的进步，腔镜技术已经占据主导地位，本研究中患者的手术方式包括开胸和腔镜，在临床实践中，我们发现开胸会增加手术患者的失血量，他们更可能接受围手术期输血。由于原始缺乏相关信息，因此本研究并未进行不同手术方式下患者生存率的分析。
在临床上，对癌症患者是否治愈的评价标准是 5 年生存率。本研究的分析结果显示，与试验组相比，对照组的 5 年生存率更高（P<0.01）。Tomita 等[36]的研究发现术前贫血患者的 5 年生存率明显低于不贫血患者，我们假设贫血可以作为癌症患者围手术期输血的适应证，间接导致了癌症患者的不良预后。事实上，部分术前贫血癌症患者尽管接受了输血，贫血还是难以纠正，提示术前贫血可能是癌症患者预后的独立危险因素[19]。Tartter 等[13]的研究首次提出了围手术期异体输血会增加 NSCLC 患者复发的风险，我们的 Meta 分析结果提示试验组的患者比对照组更容易复发（P<0.01），虽然异质性大，但敏感性分析提示结果很稳定。在我们纳入的研究中，手术切除范围包括楔形和肺段切除、单侧或双侧肺叶切除以及全肺切除，临床研究发现与解剖性肺切除相比，楔形和肺段切除有更高的复发率[37]，而根据现有的研究资料，我们无法实现亚组分析，这在一定程度上影响了我们的研究结果。根据我们的临床经验，围手术期接受输血的患者往往肿瘤分期更晚，这也会导致癌症患者的高复发率，而掩盖了输血的影响。根据纳入研究的报道情况，目前我们无法平衡这些因素，因此我们只把病理Ⅰ期患者的 5 年生存率和复发率分别做了亚组分析。亚组分析结果提示两项结局指标均具有统计学意义，均表现出对照组明显优于试验组（P<0.01），且敏感性分析结果稳定。Latif 等[38]观察到围手术期输注 1 个单位红细胞对 NSCLC 解剖性肺切除术后患者的 OS、DFS 和复发率无不良影响，而对于≥2 个单位的输血，它们之间呈现剂量反应关系，而另一些研究[24, 39]持有相反的观点。鉴于现有研究的局限性，本研究的分析结果无法证实输血剂量和患者预后之间的关系。
本研究有一定的局限性：第一，纳入的研究大多数都属回顾性队列研究，一些混杂因素如术前血红蛋白水平、手术方式、辅助治疗以及合并症等无法平衡，导致结果的异质性较大；第二，纳入的研究是近 30 年内进行的，手术和麻醉技术的改进以及围手术期的治疗和护理与肺癌患者的预后密切相关，这也会影响我们的研究结果；第三，输血的适应证和输血的时机很难统一，造成了研究结果的偏差。
综上所述，本研究证实了围手术期异体输血对患者的复发和生存有不良影响，尤其在病理Ⅰ期的患者中，未接受围手术期输血的患者在长期生存率和复发率方面有明显优势，因此我们想通过本文号召临床医生们严格把握输血适应证和输血时机，减少手术过程中的失血量，必要时实施自体回收式输血，尽量避免异体输血。
利益冲突：无
作者贡献：吴鹏负责论文设计、实施研究、数据整理与分析、论文撰写与修改；庞瑶、王文昊负责论文审阅与修改；杨毅负责实施研究；王泽权、王奎负责数据整理与分析；朱自江负责论文设计。
