引用本文： 储诚豪, 张成鑫, 朱瑞, 李鑫, 葛圣林. CD4/CD8 比值对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者行非体外循环下冠状动脉旁路移植术预后的评估价值. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(1): 20-25. doi: 10.7507/1007-4848.201906044 复制
冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）已成为全球非传染性疾病死亡的主要原因，其发病机制复杂，主要的病理基础是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块[1-2]。目前主流观点认为，CAD 本质是一种慢性炎症疾病，免疫机制贯穿着 AS 斑块的发生和发展过程，而 T 淋巴细胞在其中扮演着非常重要的角色[3-5]。CD4+ T 细胞分化亚群中，Th1 细胞介导的免疫效应在 AS 斑块中起主要作用，它能分泌 IFN-γ，激活巨噬细胞和上调炎症因子表达[6]，导致 AS 斑块形成、进展甚至破裂。CD8+ T 细胞对 AS 斑块的进展有一定的限制作用[7]。有文献[8-9]报道，CD4/CD8 比值与 AS 斑块的进展和破裂相关。Gao 等[10]对 256 例住院患者（>60 岁）的研究发现，CD4/CD8 比值>1.5 是中国老年人患 CAD 的独立危险因素。此外，CD4/CD8 比值与 CAD 的临床症状严重程度亦有相关性[11-12]。但是，目前尚无研究分析 CD4/CD8 比值与 CAD 患者术后预后的关系。本文旨在探讨术前外周静脉血 CD4/CD8 比值与 CAD 患者行非体外循环下冠状动脉旁路移植（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）手术预后的相关性，分析 CD4/CD8 比值对 CAD 患者术后预后的预测作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择 2016 年 9 月至 2017 年 4 月在安徽医科大学第一附属医院心脏大血管外科接受由同一医师主刀的 OPCABG 手术 CAD 患者。收集患者术前一般资料，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、家族史、患病史、既往服用药物史；记录患者术前相关辅助检查结果，包括血细胞计数、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）、血脂指标、肌酐、左心室射血分数（LVEF）、冠状动脉病变支数以及旁路移植的桥血管情况等。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：诊断标准及手术指征符合《2011 版 ACCF/AHA 关于外科冠状动脉旁路移植治疗指南》的拟行 OPCABG 手术的 CAD 患者。排除标准：（1）急诊手术或手术前 30 d 内出现急性心肌梗死；（2）术中中转体外循环下手术；（3）既往服用过激素、免疫抑制剂治疗；（4）既往患有恶性肿瘤或免疫性疾病；（5）术前合并感染性疾病；（6）术前合并严重肝肾功能不全；（7）合并心脏瓣膜病、心肌病等其他心脏疾病；（8）非第一次行冠状动脉干预治疗患者；（9）院内死亡患者。我院伦理委员会已批准本研究，并且所有入选本研究的患者均已签署知情同意书。
1.3 流式细胞术检测 CD3+CD4+ T 细胞和 CD3+CD8+ T 细胞
术前一天早晨使用 EDTA 抗凝管采集患者外周静脉血 3 mL，采集后 3 h 内送至实验室行流式细胞术检测。分别将血液样本加入 2 支试管各 100 μL，再向其中一管加入 CD4 FITC/CD8 PE/CD3 PE-Cy5 抗体 10 μL，另一管加入等量同型对照抗体作为对照，混匀后在避光条件下静置 15 min，然后分别加入溶血剂 900 μL，摇匀后置 37℃ 水浴箱中 10 min。调试好流式细胞仪后，取出配制好的样本进行上机检测。通过前向角（FSC）和侧向角（SSC）散射光信号对淋巴细胞群设门，根据 CD3 识别 T 淋巴细胞群，然后根据 CD4 和 CD8 表达的不同识别 CD3+CD4+ T 细胞和 CD3+CD8+ T 细胞，最后根据结果计算 CD4/CD8 比值。
1.4 随访
本研究主要通过门诊复查和电话联系的方式对患者进行随访，以患者出院日期为随访起点，以患者发生主要不良心血管事件（MACE）为随访终点。MACE 定义为：频发心绞痛、新发或再发心肌梗死、再次冠状动脉血运重建干预、新发或再发心力衰竭、卒中和心源性死亡[13]。
1.5 统计学分析
使用 IBM SPSS 22.0 软件建立数据库并进行统计分析。符合正态分布的连续性变量资料用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验；不符合正态分布的定量资料用中位数和四分位数［M（Q1，Q3）］描述，采用 Mann-Whitney U 检验；定性资料采用频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。使用 Kaplan-Meier 法绘制患者的生存曲线，并使用 log-rank 检验评估生存曲线间的差异。采用 Cox 比例风险回归模型分析 CD4/CD8 比值与 CAD 患者术后预后的相关性，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估 CD4/CD8 比值对术后发生 MACE 的预测价值。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床资料
本研究中，最终纳入 118 例接受了 OPCABG 手术的 CAD 患者并进行了随访，其中男 82 例（69.49%）、女 36 例（30.51%），平均年龄（62.74±4.50）岁。合并高血压病患者 70 例（59.32%）、糖尿病患者 27 例（22.88%）、冠状动脉三支病变患者 105 例（88.98%）。
2.2 流式细胞术检测结果
根据流式细胞术检测结果分析，所有患者 CD4/CD8 比值中位数为 1.40（1.00，2.07），将 CD4/CD8≥1.40 患者纳入高 CD4/CD8 组（62 例，52.54%），CD4/CD8<1.40 患者归入低 CD4/CD8 组（56 例，47.46%）。与低 CD4/CD8 组相比，高 CD4/CD8 组患者 hsCRP 水平高（P<0.01），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高（P<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低（P<0.01），LVEF 低（P<0.01）；见表 1。
表1
临床基线资料比较［例（%）/
/M（Q1，Q3）］
2.3 随访结果
随访时间的中位数为 23.25（20.91，24.70）个月，4 例（3.39%）患者随访过程中失访，21 例（17.80%）患者在随访期间发生 MACE，其中高 CD4/CD8 组 16 例（76.19%）患者术后发生 MACE，低 CD4/CD8 组（23.81%）5 例。高 CD4/CD8 组患者术后 MACE 发生率高于低 CD4/CD8 组（P=0.02）；见表 2。
表2
随访过程中发生 MACE 情况（例）
2.4 Kaplan-Meier 生存分析
Kaplan-Meier 曲线显示，高 CD4/CD8 组术后 MACE 发生率高于低 CD4/CD8 组，且差异有统计学意义（log-rank χ2=5.797，P=0.02）；见图 1。
图1
高 CD4/CD8 组和低 CD4/CD8 组患者术后无 MACE 生存曲线
2.5 Cox 比例风险回归模型
单因素分析结果表明，hsCRP（HR=1.085，95%CI 1.043～1.129，P<0.01）、LVEF≤50%（HR=5.690，95%CI 2.082～15.546，P<0.01）、CD4/CD8 比值（HR=5.560，95%CI 2.819～10.969，P<0.01）是患者术后发生 MACE 的潜在危险因素。校正年龄、HDL-C、LDL-C、hsCRP、LVEF≤50% 等因素进行分析，结果显示 CD4/CD8 比值（HR=3.103，95%CI 1.557～6.187，P<0.01）仍是术后发生 MACE 的独立危险因素；见表 3。
表3
Cox 比例风险回归模型分析结果
2.6 ROC 曲线分析
CD4/CD8 比值预测术后发生 MACE 的 ROC 曲线结果显示，曲线下面积（AUC）值为 0.778（95%CI 0.661～0.894，P<0.01），最佳截断值为 2.24，灵敏度 57.1%，特异度 87.6%。术前 CD4/CD8 比值对 CAD 患者术后发生 MACE 具有预测价值；见图 2。
图2
CD4/CD8 比值预测术后发生 MACE 的 ROC 曲线
3 讨论
冠状动脉旁路移植手术是冠状动脉多支病变的主要治疗手段，手术技术和围手术期的管理较为成熟，患者术后症状改善明显，特别是应用非体外循环下手术技术，可以降低部分术后并发症的发生率[14]。但是，术后中远期由于冠状动脉新发病变或原有病变进展和移植桥血管的不良病理改变，导致冠状动脉和桥血管再次狭窄，大大增加术后 MACE 的发生率[15]，造成患者不良预后甚至致残、致死。因此，寻找能够预测 OPCABG 术后 MACE 发生的危险因素，对预防和减少术后 MACE 的发生具有重要意义。
CD4+辅助/诱导 T 细胞和 CD8+细胞毒性/抑制 T 细胞是 T 淋巴细胞的两种表型。CD4/CD8 比值常用于监测艾滋病患者的病情，但近年来研究发现，CD4/CD8 比值还可以用于评估其他疾病，例如心血管疾病、肿瘤、系统性红斑狼疮等[16]。
AS 斑块本质是一种慢性炎症性疾病，存在大量以 CD4+T 细胞为主的 T 细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞浸润沉积。CD4+ T 细胞的分化亚群主要包括 Th1、Th2、Th17 以及 Treg 细胞。Th1 细胞通过分泌 IFN-γ，使趋化因子分泌增加、黏附因子表达上调、炎症因子分泌增加，促进单核细胞浸润和巨噬细胞活化，进而促使 AS 斑块形成和进展。IFN-γ 还能抑制胶原纤维合成，削弱和破坏 AS 斑块纤维帽的完整性，从而破坏斑块稳定性和促使斑块破裂[6]。Th2、Th17 和 Treg 细胞对 AS 斑块作用目前尚存争议[3, 5]。但是针对人类 AS 斑块的研究表明[9]，AS 斑块中 Th2、Th17 和 Treg 细胞含量很少，Th1 细胞数量多且其介导的免疫反应在 AS 斑块的各个阶段均占主导作用。此外，外周循环中还有一类特殊分化类型的 CD4+CD28- T 细胞，受 AS 斑块内抗原刺激克隆扩增，并浸润到斑块中。CD4+CD28- T 细胞能高水平分泌 IFN-γ，同时还具有细胞毒性，能直接溶解血管内皮细胞和平滑肌细胞，促使 AS 斑块纤维帽破裂，增加 ACS 发生的风险[17]。另有动物实验证实[7]，CD8+ T 细胞亚群可以限制斑块的进展。CD8+ T 细胞虽然在 AS 斑块早期病变中较常见，但随着病变的成熟和进展，CD8+ T 细胞在 T 细胞中比例逐渐减少[3]。这可能是由于进展中的 AS 斑块内 CD4+ T 细胞增多，CD4+ T 细胞与 CD8+ T 细胞之间的平衡被打破，导致 CD8+ T 细胞的比例下降。
van Dijk 等[9]对人类 AS 斑块的病理研究发现，早期稳定斑块中，CD4/CD8 比值较低，保持 0.2 左右，但随着斑块进展，斑块中 Th1 细胞逐渐占主导地位，晚期不稳定易破裂的 AS 斑块中 CD4/CD8 比值升至 1.5 以上。虽然这些研究是针对斑块内浸润的免疫细胞，但是有证据表明[15]，晚期斑块中 CD4/CD8 比值与外周循环中的比值接近。因此，外周血 CD4/CD8 比值能够反映不稳定斑块内 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞浸润情况，从而评估 AS 斑块的稳定性，预测心血管不良事件的发生。Brunetti 等[11]的病例对照研究证实，在校正了年龄、性别和传统心血管危险因素的情况下，外周血 CD4/CD8 比值升高和 CAD 的临床症状存在明显相关性。此外，CD4+T 细胞的增加和左心室功能不全相关，CD8+T 细胞的减少和弥漫性冠状动脉病变相关。上述研究表明 CD4/CD8 比值与 CAD 的病理和临床症状关系密切，因此其对 CAD 患者手术预后可能具有一定的预测价值。本研究对 118 例 OPCABG 术后患者进行随访发现，CAD 患者术前 CD4/CD8 比值是术后发生 MACE 的独立危险因素。术前 CD4/CD8 比值高，反映机体免疫激活和慢性炎症状态，存在 AS 病变形成的驱动因素，同时冠状动脉系统已形成的 AS 病变处于不稳定和进展的状态，手术虽然使冠状动脉血运重建，心肌灌注得到改善，但手术的创伤和术后应激反应，可能会促使桥血管容易形成新的 AS 斑块，加重桥血管远端 AS 病变，使得桥血管或局部冠状动脉再次狭窄，增加术后 MACE 发生风险。因此，术前对患者进行免疫调节治疗，维持免疫平衡，可能会抑制患者 AS 病变的进展，稳定患者病情，促使患者获得良好的预后。
此外，本研究统计分析结果表明，高 CD4/CD8 比值患者 LVEF 较低（P<0.01），LVEF≤50% 和 hsCRP 同样是 CAD 患者术后发生 MACE 的独立危险因素，这与其他相关研究结果一致[18-19]。高 CD4/CD8 比值和高 hsCRP 水平可以反映患者术前的炎症状态，术前的炎症状态和低 LVEF 与 OPCABG 术后肌钙蛋白 T 升高相关[20]，术后心肌损伤越严重。因此，术前进行积极的抗炎治疗和尽量改善心功能是预防不良预后的重要措施。
ROC 曲线分析显示，术前 CD4/CD8 比值对术后 MACE 具有良好的预测效能，AUC 为 0.778（95%CI 0.661~0.894，P<0.01），最佳截断值为 2.24，灵敏度 57.1%，特异度 87.6%。因此，对于术前 CD4/CD8 比值大于 2.24 的患者，可视为术后发生 MACE 的高危人群，术后对其进行针对性的复查和随访，及时发现不良事件，尽早干预，可以减少致残致死事件的发生。
本研究是一个单中心研究，纳入患者数量相对较少，混杂因素控制相对困难，结果需要多中心大样本研究进一步验证。其次，本研究随访时间相对较短，无法评估术后患者远期预后。
综上所述，术前外周血 CD4/CD8 比值是 CAD 患者行 OPCABG 术后发生 MACE 的独立危险因素，且对术后 MACE 具有较高的预测价值。本研究为 CAD 患者围手术期的管理提供了新的途径，对 CD4/CD8 比值高的患者予以积极干预，有望降低术后发生 MACE 的风险，改善手术预后。
冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）已成为全球非传染性疾病死亡的主要原因，其发病机制复杂，主要的病理基础是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块[1-2]。目前主流观点认为，CAD 本质是一种慢性炎症疾病，免疫机制贯穿着 AS 斑块的发生和发展过程，而 T 淋巴细胞在其中扮演着非常重要的角色[3-5]。CD4+ T 细胞分化亚群中，Th1 细胞介导的免疫效应在 AS 斑块中起主要作用，它能分泌 IFN-γ，激活巨噬细胞和上调炎症因子表达[6]，导致 AS 斑块形成、进展甚至破裂。CD8+ T 细胞对 AS 斑块的进展有一定的限制作用[7]。有文献[8-9]报道，CD4/CD8 比值与 AS 斑块的进展和破裂相关。Gao 等[10]对 256 例住院患者（>60 岁）的研究发现，CD4/CD8 比值>1.5 是中国老年人患 CAD 的独立危险因素。此外，CD4/CD8 比值与 CAD 的临床症状严重程度亦有相关性[11-12]。但是，目前尚无研究分析 CD4/CD8 比值与 CAD 患者术后预后的关系。本文旨在探讨术前外周静脉血 CD4/CD8 比值与 CAD 患者行非体外循环下冠状动脉旁路移植（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）手术预后的相关性，分析 CD4/CD8 比值对 CAD 患者术后预后的预测作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择 2016 年 9 月至 2017 年 4 月在安徽医科大学第一附属医院心脏大血管外科接受由同一医师主刀的 OPCABG 手术 CAD 患者。收集患者术前一般资料，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、家族史、患病史、既往服用药物史；记录患者术前相关辅助检查结果，包括血细胞计数、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）、血脂指标、肌酐、左心室射血分数（LVEF）、冠状动脉病变支数以及旁路移植的桥血管情况等。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：诊断标准及手术指征符合《2011 版 ACCF/AHA 关于外科冠状动脉旁路移植治疗指南》的拟行 OPCABG 手术的 CAD 患者。排除标准：（1）急诊手术或手术前 30 d 内出现急性心肌梗死；（2）术中中转体外循环下手术；（3）既往服用过激素、免疫抑制剂治疗；（4）既往患有恶性肿瘤或免疫性疾病；（5）术前合并感染性疾病；（6）术前合并严重肝肾功能不全；（7）合并心脏瓣膜病、心肌病等其他心脏疾病；（8）非第一次行冠状动脉干预治疗患者；（9）院内死亡患者。我院伦理委员会已批准本研究，并且所有入选本研究的患者均已签署知情同意书。
1.3 流式细胞术检测 CD3+CD4+ T 细胞和 CD3+CD8+ T 细胞
术前一天早晨使用 EDTA 抗凝管采集患者外周静脉血 3 mL，采集后 3 h 内送至实验室行流式细胞术检测。分别将血液样本加入 2 支试管各 100 μL，再向其中一管加入 CD4 FITC/CD8 PE/CD3 PE-Cy5 抗体 10 μL，另一管加入等量同型对照抗体作为对照，混匀后在避光条件下静置 15 min，然后分别加入溶血剂 900 μL，摇匀后置 37℃ 水浴箱中 10 min。调试好流式细胞仪后，取出配制好的样本进行上机检测。通过前向角（FSC）和侧向角（SSC）散射光信号对淋巴细胞群设门，根据 CD3 识别 T 淋巴细胞群，然后根据 CD4 和 CD8 表达的不同识别 CD3+CD4+ T 细胞和 CD3+CD8+ T 细胞，最后根据结果计算 CD4/CD8 比值。
1.4 随访
本研究主要通过门诊复查和电话联系的方式对患者进行随访，以患者出院日期为随访起点，以患者发生主要不良心血管事件（MACE）为随访终点。MACE 定义为：频发心绞痛、新发或再发心肌梗死、再次冠状动脉血运重建干预、新发或再发心力衰竭、卒中和心源性死亡[13]。
1.5 统计学分析
使用 IBM SPSS 22.0 软件建立数据库并进行统计分析。符合正态分布的连续性变量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验；不符合正态分布的定量资料用中位数和四分位数［M（Q1，Q3）］描述，采用 Mann-Whitney U 检验；定性资料采用频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。使用 Kaplan-Meier 法绘制患者的生存曲线，并使用 log-rank 检验评估生存曲线间的差异。采用 Cox 比例风险回归模型分析 CD4/CD8 比值与 CAD 患者术后预后的相关性，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估 CD4/CD8 比值对术后发生 MACE 的预测价值。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床资料
本研究中，最终纳入 118 例接受了 OPCABG 手术的 CAD 患者并进行了随访，其中男 82 例（69.49%）、女 36 例（30.51%），平均年龄（62.74±4.50）岁。合并高血压病患者 70 例（59.32%）、糖尿病患者 27 例（22.88%）、冠状动脉三支病变患者 105 例（88.98%）。
2.2 流式细胞术检测结果
根据流式细胞术检测结果分析，所有患者 CD4/CD8 比值中位数为 1.40（1.00，2.07），将 CD4/CD8≥1.40 患者纳入高 CD4/CD8 组（62 例，52.54%），CD4/CD8<1.40 患者归入低 CD4/CD8 组（56 例，47.46%）。与低 CD4/CD8 组相比，高 CD4/CD8 组患者 hsCRP 水平高（P<0.01），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高（P<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低（P<0.01），LVEF 低（P<0.01）；见表 1。
表1
临床基线资料比较［例（%）//M（Q1，Q3）］
2.3 随访结果
随访时间的中位数为 23.25（20.91，24.70）个月，4 例（3.39%）患者随访过程中失访，21 例（17.80%）患者在随访期间发生 MACE，其中高 CD4/CD8 组 16 例（76.19%）患者术后发生 MACE，低 CD4/CD8 组（23.81%）5 例。高 CD4/CD8 组患者术后 MACE 发生率高于低 CD4/CD8 组（P=0.02）；见表 2。
表2
随访过程中发生 MACE 情况（例）
2.4 Kaplan-Meier 生存分析
Kaplan-Meier 曲线显示，高 CD4/CD8 组术后 MACE 发生率高于低 CD4/CD8 组，且差异有统计学意义（log-rank χ2=5.797，P=0.02）；见图 1。
图1
高 CD4/CD8 组和低 CD4/CD8 组患者术后无 MACE 生存曲线
2.5 Cox 比例风险回归模型
单因素分析结果表明，hsCRP（HR=1.085，95%CI 1.043～1.129，P<0.01）、LVEF≤50%（HR=5.690，95%CI 2.082～15.546，P<0.01）、CD4/CD8 比值（HR=5.560，95%CI 2.819～10.969，P<0.01）是患者术后发生 MACE 的潜在危险因素。校正年龄、HDL-C、LDL-C、hsCRP、LVEF≤50% 等因素进行分析，结果显示 CD4/CD8 比值（HR=3.103，95%CI 1.557～6.187，P<0.01）仍是术后发生 MACE 的独立危险因素；见表 3。
表3
Cox 比例风险回归模型分析结果
2.6 ROC 曲线分析
CD4/CD8 比值预测术后发生 MACE 的 ROC 曲线结果显示，曲线下面积（AUC）值为 0.778（95%CI 0.661～0.894，P<0.01），最佳截断值为 2.24，灵敏度 57.1%，特异度 87.6%。术前 CD4/CD8 比值对 CAD 患者术后发生 MACE 具有预测价值；见图 2。
图2
CD4/CD8 比值预测术后发生 MACE 的 ROC 曲线
3 讨论
冠状动脉旁路移植手术是冠状动脉多支病变的主要治疗手段，手术技术和围手术期的管理较为成熟，患者术后症状改善明显，特别是应用非体外循环下手术技术，可以降低部分术后并发症的发生率[14]。但是，术后中远期由于冠状动脉新发病变或原有病变进展和移植桥血管的不良病理改变，导致冠状动脉和桥血管再次狭窄，大大增加术后 MACE 的发生率[15]，造成患者不良预后甚至致残、致死。因此，寻找能够预测 OPCABG 术后 MACE 发生的危险因素，对预防和减少术后 MACE 的发生具有重要意义。
CD4+辅助/诱导 T 细胞和 CD8+细胞毒性/抑制 T 细胞是 T 淋巴细胞的两种表型。CD4/CD8 比值常用于监测艾滋病患者的病情，但近年来研究发现，CD4/CD8 比值还可以用于评估其他疾病，例如心血管疾病、肿瘤、系统性红斑狼疮等[16]。
AS 斑块本质是一种慢性炎症性疾病，存在大量以 CD4+T 细胞为主的 T 细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞浸润沉积。CD4+ T 细胞的分化亚群主要包括 Th1、Th2、Th17 以及 Treg 细胞。Th1 细胞通过分泌 IFN-γ，使趋化因子分泌增加、黏附因子表达上调、炎症因子分泌增加，促进单核细胞浸润和巨噬细胞活化，进而促使 AS 斑块形成和进展。IFN-γ 还能抑制胶原纤维合成，削弱和破坏 AS 斑块纤维帽的完整性，从而破坏斑块稳定性和促使斑块破裂[6]。Th2、Th17 和 Treg 细胞对 AS 斑块作用目前尚存争议[3, 5]。但是针对人类 AS 斑块的研究表明[9]，AS 斑块中 Th2、Th17 和 Treg 细胞含量很少，Th1 细胞数量多且其介导的免疫反应在 AS 斑块的各个阶段均占主导作用。此外，外周循环中还有一类特殊分化类型的 CD4+CD28- T 细胞，受 AS 斑块内抗原刺激克隆扩增，并浸润到斑块中。CD4+CD28- T 细胞能高水平分泌 IFN-γ，同时还具有细胞毒性，能直接溶解血管内皮细胞和平滑肌细胞，促使 AS 斑块纤维帽破裂，增加 ACS 发生的风险[17]。另有动物实验证实[7]，CD8+ T 细胞亚群可以限制斑块的进展。CD8+ T 细胞虽然在 AS 斑块早期病变中较常见，但随着病变的成熟和进展，CD8+ T 细胞在 T 细胞中比例逐渐减少[3]。这可能是由于进展中的 AS 斑块内 CD4+ T 细胞增多，CD4+ T 细胞与 CD8+ T 细胞之间的平衡被打破，导致 CD8+ T 细胞的比例下降。
van Dijk 等[9]对人类 AS 斑块的病理研究发现，早期稳定斑块中，CD4/CD8 比值较低，保持 0.2 左右，但随着斑块进展，斑块中 Th1 细胞逐渐占主导地位，晚期不稳定易破裂的 AS 斑块中 CD4/CD8 比值升至 1.5 以上。虽然这些研究是针对斑块内浸润的免疫细胞，但是有证据表明[15]，晚期斑块中 CD4/CD8 比值与外周循环中的比值接近。因此，外周血 CD4/CD8 比值能够反映不稳定斑块内 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞浸润情况，从而评估 AS 斑块的稳定性，预测心血管不良事件的发生。Brunetti 等[11]的病例对照研究证实，在校正了年龄、性别和传统心血管危险因素的情况下，外周血 CD4/CD8 比值升高和 CAD 的临床症状存在明显相关性。此外，CD4+T 细胞的增加和左心室功能不全相关，CD8+T 细胞的减少和弥漫性冠状动脉病变相关。上述研究表明 CD4/CD8 比值与 CAD 的病理和临床症状关系密切，因此其对 CAD 患者手术预后可能具有一定的预测价值。本研究对 118 例 OPCABG 术后患者进行随访发现，CAD 患者术前 CD4/CD8 比值是术后发生 MACE 的独立危险因素。术前 CD4/CD8 比值高，反映机体免疫激活和慢性炎症状态，存在 AS 病变形成的驱动因素，同时冠状动脉系统已形成的 AS 病变处于不稳定和进展的状态，手术虽然使冠状动脉血运重建，心肌灌注得到改善，但手术的创伤和术后应激反应，可能会促使桥血管容易形成新的 AS 斑块，加重桥血管远端 AS 病变，使得桥血管或局部冠状动脉再次狭窄，增加术后 MACE 发生风险。因此，术前对患者进行免疫调节治疗，维持免疫平衡，可能会抑制患者 AS 病变的进展，稳定患者病情，促使患者获得良好的预后。
此外，本研究统计分析结果表明，高 CD4/CD8 比值患者 LVEF 较低（P<0.01），LVEF≤50% 和 hsCRP 同样是 CAD 患者术后发生 MACE 的独立危险因素，这与其他相关研究结果一致[18-19]。高 CD4/CD8 比值和高 hsCRP 水平可以反映患者术前的炎症状态，术前的炎症状态和低 LVEF 与 OPCABG 术后肌钙蛋白 T 升高相关[20]，术后心肌损伤越严重。因此，术前进行积极的抗炎治疗和尽量改善心功能是预防不良预后的重要措施。
ROC 曲线分析显示，术前 CD4/CD8 比值对术后 MACE 具有良好的预测效能，AUC 为 0.778（95%CI 0.661~0.894，P<0.01），最佳截断值为 2.24，灵敏度 57.1%，特异度 87.6%。因此，对于术前 CD4/CD8 比值大于 2.24 的患者，可视为术后发生 MACE 的高危人群，术后对其进行针对性的复查和随访，及时发现不良事件，尽早干预，可以减少致残致死事件的发生。
本研究是一个单中心研究，纳入患者数量相对较少，混杂因素控制相对困难，结果需要多中心大样本研究进一步验证。其次，本研究随访时间相对较短，无法评估术后患者远期预后。
综上所述，术前外周血 CD4/CD8 比值是 CAD 患者行 OPCABG 术后发生 MACE 的独立危险因素，且对术后 MACE 具有较高的预测价值。本研究为 CAD 患者围手术期的管理提供了新的途径，对 CD4/CD8 比值高的患者予以积极干预，有望降低术后发生 MACE 的风险，改善手术预后。
