经导管主动脉瓣膜自 2002 年首次植入体内以来，已广泛应用于不可外科手术或外科手术存在高风险的患者中，取得了很好的治疗效果。但瓣周反流作为经导管主动脉瓣膜术后的主要并发症之一，严重影响了患者的术后效果。本文通过对最近经导管主动脉瓣膜反流的相关研究进行综述，汇总影响经导管主动脉瓣膜植入后瓣周反流的因素和现有的应对方案，以期为相关经导管主动脉瓣膜的临床应用和研究提供指导和借鉴。
引用本文： 付博, 姜楠. 经导管主动脉瓣膜植入术后瓣周反流研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(12): 1258-1265. doi: 10.7507/1007-4848.201904042 复制
自 2002 年 Cribier 等[1]完成首例经导管主动脉瓣膜植入术后，该术式广泛应用于不可外科手术或外科手术的高风险患者，且治疗效果很好[2-3]。
瓣周反流作为经导管主动脉瓣膜植入术主要的术后并发症之一，其早期总的发生率高达 50%[4]，其中中度和重度瓣周反流的发生率为 0%～47%[5]。随着器械设计和手术技能的提高，瓣周反流发生率有所降低，但仍较高。瓣周反流严重影响了术后效果，相关临床随访结果提示中度和重度瓣周反流会增加患者术后死亡率[4-5]；有研究表明中度/重度瓣周反流患者 1 年期死亡率高达 60%，而轻微及以下瓣周反流患者 1 年的死亡率仅为 19.6%[6]。5 年随访发现，中度以上瓣周反流患者的平均生存期为 1.7 年，而轻微/很小/无反流的患者生存期为 3.4 年[7]。研究表明轻微反流相对无反流患者，其术后死亡率也会增加[3]。有研究通过对 1 708 例 SAPIEN 系列瓣膜植入术后的临床结果进行分析，表明轻微和中度瓣周反流患者的死亡率相似，且明显高于无瓣周反流的患者[8]。
因此本文对经导管主动脉瓣膜植入术后瓣周反流的最新研究进行综述，总结影响术后瓣周反流的因素和现有应对方案。以期为经导管主动脉瓣膜植入的临床应用和研究提供指导和借鉴。
1 瓣膜类型对瓣周反流的影响
经导管主动脉瓣膜根据扩张类型主要分为球囊扩张式、自膨式和机械扩张式三种。球囊扩张式以爱德华公司 SAPIEN 系列瓣膜为代表，根据上市时间主要包括 SAPIEN 瓣膜、SAPIEN XT 瓣膜和 SAPIEN 3 瓣膜。自膨式以美敦力公的 CoreValve 系列、圣犹达公司 Portic 和 SYMETIS 公司 ACUTRATE 瓣膜为代表。机械扩张式主要为波士顿公司 Lotus 瓣膜。
1.1 同一系列膜瓣
同一系列瓣膜的对比主要是爱德华公司 SAPIEN 系列和美敦力公司 CoreValve 系列瓣膜的研究。较新一代 SAPIEN3 和 Evolut R 的瓣周反流发生率明显低于早一代产品[9-22]（表 1）。
表1
SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜近期瓣周反流的相关研究[例/%]
对于同一系列的瓣膜，考虑到较新一代的瓣膜在设计上均做出了相应的改进，同时手术经验有一定的增加，瓣膜瓣周反流的发生率均明显低于早一代的产品[23]。
球囊扩张式瓣膜：SAPIEN XT 相对于 SAPIEN 瓣膜，为减小瓣膜植入位置的差异增加了瓣膜密封裙的高度[24]。而 SAPIEN 3 相对于 SAPIEN XT 增加了用于填充瓣架与瓣膜壁之间间隙的密封裙，同时输送系统增加了可调节瓣膜植入角度的设计，使瓣膜更容易与定位处瓣环对齐[24-25]。虽然 SAPIEN 3 相对于较早一代瓣膜瓣周反流反生率大幅降低，但有研究表明在植入同等比例的 23 mm 和 26 mm 的 SAPIEN 3 和 SAPIEN XT 后，SAPIEN 3 有效开口面积［（0.96±0.27）cm2 vs.（1.12±0.34）cm2］和跨瓣压差［（11±5）mm Hg vs.（13±5）mm Hg］明显低于 SAPIEN-XT[26]，这可能需要引起注意。
CoreValve 系列瓣膜：相对 CoreValve 瓣膜，Evolut R 优化了底部瓣裙的设计，减少了植入高度差异可能引起的瓣周反流，降低了流出端的稀疏程度，并优化了其他瓣架结构设计，增加了瓣膜与主动脉的顺应性，减少了瓣周反流。同时优化了瓣膜系统的设计，可实现瓣膜释放后完全回收，进一步减少了因瓣膜释放位置差异引起的瓣周反流[27]。同时相关研究也表明适度稀疏程度的流出端设计，利于瓣膜与瓣环的贴合，降低瓣周反流的发生率[28]。
同期有研究对整体采用新一代的 SAPIEN 3、Evolut R 和 Lotus 瓣膜患者的中度和重度瓣周漏与早期使用 SAPIEN，SAPIEN XT 和 CoreValve 瓣膜的患者进行整体的评价，其瓣周反流发生率为（3.1% vs. 12.1%，P<0.001）[29]，表明新一代瓣膜整体瓣周反流发生率低于早期产品。
1.2 不同系列瓣膜
不同系列瓣膜在瓣周反流方面的区别，目前相关研究报道多为 SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜对比结果，而对于较新的 Lotus、Portico 和 ACUTRATE 的对比研究则相对较少，多为独立报道。对于目前国内已经上市的 Venus A 和 J-Valve 瓣膜的研究则更少。各系列较新一代瓣膜的瓣周反流对比情况见表 2。
表2
不同瓣膜近期瓣周反流的相关研究的对比
从表 2 可看出，新一代 SAPIEN3 瓣膜瓣周反流发生率大体上低于 Evolut R 瓣膜。Lotus 瓣膜的瓣周反流发生率也明显低于 CoreValve 瓣膜，与 SAPIEN3 相当。Portico 和 ACUTRATE neo 瓣膜与其他瓣膜的比对研究较少，但从单组报道结果看，其瓣周反流发生率与 SAPIEN 相当，均略低于 CoreValve 或 Evolut R 瓣膜[30-39]。Lotus 瓣膜自适应性设计的密封裙、ACUTRATE neo 独特设计和 Portico 瓣膜较稀疏的流出端设计相对于 CoreValve 均可能有助于降低瓣周反流的发生率[27]。
有些研究对钙化的严重程度进行了区分，表明自膨式瓣膜在低钙化下更容易获得较低的瓣周反流发生率[28, 40]。对中度和重度钙化的患者，球囊扩张瓣膜具有更好的效果[28, 40-42]。Rodríguez 等[42]对自膨式 Corevalve 瓣膜、球囊扩张式 SAPIEN 系列瓣膜和机械扩张式的 Lotus 瓣膜研究表明，轻度钙化时三者瓣周反流发生率相似（SEV 8.4% vs. BEV 9.1% vs. MEV 2.0%，P=0.27），高度钙化情况下，自膨式瓣膜的瓣周发生率明显高于另外两种瓣膜（SEV 45.9% vs. BEV 0.0% vs. MEV 0.0%，P<0.001）。
2 手术因素的影响
手术因素主要包括瓣膜型号、瓣膜的植入角度和深度以及瓣膜的植入路径等。本综述只对目前常规的经股动脉方式植入的相关研究报道进行分析总结。
2.1 瓣膜型号
经导管主动脉瓣膜植入术中，为确保植入后瓣膜能有效定位，通常需要选择大于瓣环直径的瓣膜植入。大量研究表明瓣膜尺寸与瓣环尺寸的匹配是预测术后瓣周反流的独立因素，直接影响瓣周反流的发生率和严重程度[5]。部分瓣膜 Oversize 与瓣周反流关系见表 3[ 9-11,15, 43-45]。
表3
部分不同瓣膜 Oversize 与瓣周反流关系
从表 3 可以看出，虽然通常生产厂家给出的瓣膜与瓣环尺寸的匹配多为直径匹配关系，但相关研究多采用周长或面积。SAPIEN3 瓣膜相对 SAPIEN XT 瓣膜，较小的 Oversize 即可获得同等的瓣周反流。CoreValve 系列瓣膜的 Oversize 明显大于 SAPIEN 系列瓣膜。另外研究表明，CoreValve 瓣膜植入后瓣膜扩张不充分性和椭圆度也明显高于 SAPIEN 瓣膜[46]。这可能与 CoreValve 系列瓣膜的设计有一定关系，CoreValve 锚定部分为锥形，其型号根据底部最大直径定义，实际锚定区域直径略小于最大直径。同时 CoreValve 瓣膜的支撑力与 SAPIEN 系列瓣膜存在一定的差异[46-47]，这些均可能导致 CoreValve 瓣膜需要更大的 Oversize 以及瓣膜植入后变形不充分。在采用周长比和面积比的区别方面，一项通过 835 例植入 SAPIEN3 瓣膜的研究表明，采用收缩期的周长或面积来计算 oversize 在瓣周反流的预测上具有相同的效力[15]。
瓣环尺寸的测量的常用方式有超声、多层螺旋电子计算机断层扫描（MSCT）和磁共振成像等。相关研究表明二维超声成像会低估瓣环直径，三维经食管心脏超声基本可提供与 MSCT 相似的测量结果。MSCT 可作为术前评估瓣周反流的金标准[48-49]。心脏磁共振成像评估的瓣周反流大于经胸壁超声心动图评估的级别至少 1 级[50]。
2.2 植入深度、角度的影响
在植入角度方面，对 SAPIEN 系列瓣膜的研究表明，瓣膜轴线与瓣环平面之间的角度≤75°，是术后 2 级及以上主动脉反流的预测因素，并发现经股动脉植入时的角度明显小于经心尖植入时的角度。采用较硬和较大直径输送系统的 SAPIEN 瓣膜的植入角度明显小于 SAPIEN XT 瓣膜[51]。有限元研究表明，对于 CoreValve 瓣膜，其植入角度的存在同样会导致瓣周反流的增加，尤其是瓣膜向主动脉弯曲方向相反的方向存在角度时，其影响更大[52]。
对于 SAPIEN 系列瓣膜，植入深度的不同会影响瓣膜瓣裙相对于瓣环的位置，过高过低均会导致瓣裙不能够对瓣环有效密封，使血液通过无瓣裙部分反流。研究表明，CoreValve 瓣膜植入深度的变化会影响瓣架变形的均匀性和与动脉壁的贴合性，进而产生瓣周反流[51]。通过多探测器计算机断层扫描（MDCT）对 Corevalve 瓣膜和 SAPIEN 瓣膜植入深度的分析表明，两款瓣膜临床实际植入深度并无明显差别[无冠窦位置，（7±4）mm vs.（8±2）mm; 左冠窦位置，（8±4）mm vs.（8±2）mm][46]。有研究通过有限元模拟证实通过改变瓣膜植入深度，瓣周反流量降低了 47%[52]。
3 植入位置结构影响
植入瓣膜部位的钙化、升主动脉的角度、二瓣叶等可能会对瓣周反流产生影响。目前大量研究表明二瓣叶会显著增加术后瓣周反流。本部分只对正常三瓣叶瓣膜涉及的相关研究进行综述。
3.1 钙化
目前经导管主动脉瓣膜植入术的适应证为退行性病变引起的主动脉狭窄。这类患者的瓣膜上均存在一定量的钙化斑块。钙化斑块的存在会影响瓣膜瓣架与主动脉壁的贴合，进而引起瓣周反流的发生，是瓣膜瓣周反流的主要预测因素。
研究表明术后动脉反流与瓣膜的钙化分数高度相关，2 级以上瓣膜钙化所致瓣周反流发生率明显高于 2 级及以下瓣膜钙化[53]。有研究对 20 例分别植入 CoreValve 瓣膜后存在明显反流和无反流患者的 MSCT 数据进行回顾性分析发现，两者钙化面积分别为（15.26 ±5.46）cm2 和（9.50 ±5.29）cm2[54]，说明钙化对反流有影响。Khalique 等[55]也指出，钙化量和钙化的非对称性是瓣膜植入后轻微及以上反流的预测因素。在钙化与瓣膜适应性方面，对于中度和重度钙化的患者，球囊扩张瓣膜具有更好的结果；而对于轻微钙化的患者，自膨式瓣膜则具有更好的结果[41]。相关有限元模拟研究也表明，瓣叶结合区或瓣环处的钙化更容易导致瓣膜的瓣周反流[40, 56]。
3.2 升主动脉角度
人体升主动脉与瓣环之间均存在一定的角度，部分瓣膜，尤其是 CoreValve 系列瓣膜植入后，其部分会落入弯曲的升主动脉内。有研究考虑到测得的升主动脉角度为（47.3±8.7）度，因此将患者分为<48度 和≥48度 两组，分析表明对于球囊扩张瓣膜，升主动脉的角度对术后即刻和短期结果无影响，但对于自膨式瓣膜，升主动脉的角度会明显增加术后轻微及以上瓣周反流[57]。
4 相关预防措施
目前预防上可以通过术前的评价以及结合有限元模拟和体外模拟，确定详细的手术方案，确定适宜的瓣膜类型和型号以及详细的植入策略，方能最大程度减少瓣膜植入后的瓣周反流。
4.1 术前评价
术前推荐系统地采用 MDCT 详细评价瓣膜植入部位瓣环的尺寸，推荐通过周长和面积的方式按一定准则确定瓣膜型号。根据植入位置钙化情况，以及主动脉直段的长度或弯曲程度，选择瓣膜的种类。制定详细的植入深度、植入角度等植入策略后进行植入。对于钙化严重的病变，植入前钙化的实际足够扩张可有效降低钙化对瓣膜反流的影响[58]。
另外需要对特定的瓣膜建立形成与患者解剖结构相适应的有效数据库，如不同瓣环尺寸、不同钙化模式、不同瓣膜形态下对应的瓣膜型号和瓣膜类型的术后结果数据库，形成和定期更新针对每个具体瓣膜的专家共识，以便针对每一特定瓣膜形成特有的植入方案，以降低瓣周反流的发生率。目前国产瓣膜此部分的研究较少，需要加大相关数据信息的搜集和建立。
4.2 术前有限元分析
有限元研究已广泛应用于经导管主动脉瓣膜植入的研究和评价，尤其对特定患者术前的评价基本可取得与临床相一致的结果[59]。其通过术前的 CT 图像构建三维模型，然后通过有限元模拟的方式植入相应瓣膜，提取瓣架与瓣环之间的间隙或者流体的流速，预测瓣膜植入后的瓣周反流。有研究准确预测了 SAPIEN XT 瓣膜植入后瓣周反流的发生[60]并模拟了 CoreValve 瓣膜植入后的瓣周反流[61]。有研究通过有限元流体力学的模拟获得了与超声非常一致的瓣周反流位置和反流程度，并通过改变植入深度和植入后扩张，使瓣周反流量降低了 47%[57]。更有研究建立了用于特定患者术前评价的软件，分析 39 例患者瓣膜植入后瓣膜的形态和瓣叶钙化点的迁移，取得了与临床一致的结果[62]，这对瓣周反流的预测具有重要意义。
因此在有条件的情况下可以通过有限元模拟的方式针对不同的瓣膜构建相应的评价系统或软件，用于评价和选择瓣膜的植入策略，评价不同瓣膜型号、植入深度、不同瓣膜类型等对植入后效果的影响，进一步确定手术策略。
4.3 术前体外模拟
3D 打印技术目前已取得快速发展，可通过术前获得的 MDCT 图像生成三维图象并经 3D 打印获得瓣膜植入部位血管的模型。有研究表明，通过 3D 打印获得的模型与临床获得的数据平均误差只有–0.34 mm，并通过其成功预测了 11 例（共 16 例）患者的瓣周漏情况[63]。也有研究通过回顾性的方式构建 3D 模型，进行体外脉动流测试，获得了与真实瓣膜反流等级一致的反流量[64]。
对于特定的较难判断手术策略的患者，3D 打印后进行体外模拟测试应该是降低术后瓣周反流的一个有效途径，但相对有限元的模拟，其成本可能会有所增加，但不失为一个不错的备选方案。
5 总结与展望
经导管主动脉瓣膜植入引起的瓣周反流目前已经得到了临床医生及相关基础研究者的重视，新一代瓣膜的应用使其发生率和严重度得到显著降低。但考虑到瓣周反流对术后结果的严重影响，在术前，一定要充分利用现有技术进行充分评价，以期获得最佳的术后结果。同时仍需要根据其形成机理对其进行相应的预防，比如通过吸水膨胀材料实现植入后，间隙部位自动膨胀实现对瓣周间隙的填充，通过组织工程途径实现细胞的生长自动填充和密封瓣周间隙，可能是减少瓣周反流的最终和最有效的途径，这需要相关的医疗和研究工作者共同努力。
利益冲突：无。
自 2002 年 Cribier 等[1]完成首例经导管主动脉瓣膜植入术后，该术式广泛应用于不可外科手术或外科手术的高风险患者，且治疗效果很好[2-3]。
瓣周反流作为经导管主动脉瓣膜植入术主要的术后并发症之一，其早期总的发生率高达 50%[4]，其中中度和重度瓣周反流的发生率为 0%～47%[5]。随着器械设计和手术技能的提高，瓣周反流发生率有所降低，但仍较高。瓣周反流严重影响了术后效果，相关临床随访结果提示中度和重度瓣周反流会增加患者术后死亡率[4-5]；有研究表明中度/重度瓣周反流患者 1 年期死亡率高达 60%，而轻微及以下瓣周反流患者 1 年的死亡率仅为 19.6%[6]。5 年随访发现，中度以上瓣周反流患者的平均生存期为 1.7 年，而轻微/很小/无反流的患者生存期为 3.4 年[7]。研究表明轻微反流相对无反流患者，其术后死亡率也会增加[3]。有研究通过对 1 708 例 SAPIEN 系列瓣膜植入术后的临床结果进行分析，表明轻微和中度瓣周反流患者的死亡率相似，且明显高于无瓣周反流的患者[8]。
因此本文对经导管主动脉瓣膜植入术后瓣周反流的最新研究进行综述，总结影响术后瓣周反流的因素和现有应对方案。以期为经导管主动脉瓣膜植入的临床应用和研究提供指导和借鉴。
1 瓣膜类型对瓣周反流的影响
经导管主动脉瓣膜根据扩张类型主要分为球囊扩张式、自膨式和机械扩张式三种。球囊扩张式以爱德华公司 SAPIEN 系列瓣膜为代表，根据上市时间主要包括 SAPIEN 瓣膜、SAPIEN XT 瓣膜和 SAPIEN 3 瓣膜。自膨式以美敦力公的 CoreValve 系列、圣犹达公司 Portic 和 SYMETIS 公司 ACUTRATE 瓣膜为代表。机械扩张式主要为波士顿公司 Lotus 瓣膜。
1.1 同一系列膜瓣
同一系列瓣膜的对比主要是爱德华公司 SAPIEN 系列和美敦力公司 CoreValve 系列瓣膜的研究。较新一代 SAPIEN3 和 Evolut R 的瓣周反流发生率明显低于早一代产品[9-22]（表 1）。
表1
SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜近期瓣周反流的相关研究[例/%]
对于同一系列的瓣膜，考虑到较新一代的瓣膜在设计上均做出了相应的改进，同时手术经验有一定的增加，瓣膜瓣周反流的发生率均明显低于早一代的产品[23]。
球囊扩张式瓣膜：SAPIEN XT 相对于 SAPIEN 瓣膜，为减小瓣膜植入位置的差异增加了瓣膜密封裙的高度[24]。而 SAPIEN 3 相对于 SAPIEN XT 增加了用于填充瓣架与瓣膜壁之间间隙的密封裙，同时输送系统增加了可调节瓣膜植入角度的设计，使瓣膜更容易与定位处瓣环对齐[24-25]。虽然 SAPIEN 3 相对于较早一代瓣膜瓣周反流反生率大幅降低，但有研究表明在植入同等比例的 23 mm 和 26 mm 的 SAPIEN 3 和 SAPIEN XT 后，SAPIEN 3 有效开口面积［（0.96±0.27）cm2 vs.（1.12±0.34）cm2］和跨瓣压差［（11±5）mm Hg vs.（13±5）mm Hg］明显低于 SAPIEN-XT[26]，这可能需要引起注意。
CoreValve 系列瓣膜：相对 CoreValve 瓣膜，Evolut R 优化了底部瓣裙的设计，减少了植入高度差异可能引起的瓣周反流，降低了流出端的稀疏程度，并优化了其他瓣架结构设计，增加了瓣膜与主动脉的顺应性，减少了瓣周反流。同时优化了瓣膜系统的设计，可实现瓣膜释放后完全回收，进一步减少了因瓣膜释放位置差异引起的瓣周反流[27]。同时相关研究也表明适度稀疏程度的流出端设计，利于瓣膜与瓣环的贴合，降低瓣周反流的发生率[28]。
同期有研究对整体采用新一代的 SAPIEN 3、Evolut R 和 Lotus 瓣膜患者的中度和重度瓣周漏与早期使用 SAPIEN，SAPIEN XT 和 CoreValve 瓣膜的患者进行整体的评价，其瓣周反流发生率为（3.1% vs. 12.1%，P<0.001）[29]，表明新一代瓣膜整体瓣周反流发生率低于早期产品。
1.2 不同系列瓣膜
不同系列瓣膜在瓣周反流方面的区别，目前相关研究报道多为 SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜对比结果，而对于较新的 Lotus、Portico 和 ACUTRATE 的对比研究则相对较少，多为独立报道。对于目前国内已经上市的 Venus A 和 J-Valve 瓣膜的研究则更少。各系列较新一代瓣膜的瓣周反流对比情况见表 2。
表2
不同瓣膜近期瓣周反流的相关研究的对比
从表 2 可看出，新一代 SAPIEN3 瓣膜瓣周反流发生率大体上低于 Evolut R 瓣膜。Lotus 瓣膜的瓣周反流发生率也明显低于 CoreValve 瓣膜，与 SAPIEN3 相当。Portico 和 ACUTRATE neo 瓣膜与其他瓣膜的比对研究较少，但从单组报道结果看，其瓣周反流发生率与 SAPIEN 相当，均略低于 CoreValve 或 Evolut R 瓣膜[30-39]。Lotus 瓣膜自适应性设计的密封裙、ACUTRATE neo 独特设计和 Portico 瓣膜较稀疏的流出端设计相对于 CoreValve 均可能有助于降低瓣周反流的发生率[27]。
有些研究对钙化的严重程度进行了区分，表明自膨式瓣膜在低钙化下更容易获得较低的瓣周反流发生率[28, 40]。对中度和重度钙化的患者，球囊扩张瓣膜具有更好的效果[28, 40-42]。Rodríguez 等[42]对自膨式 Corevalve 瓣膜、球囊扩张式 SAPIEN 系列瓣膜和机械扩张式的 Lotus 瓣膜研究表明，轻度钙化时三者瓣周反流发生率相似（SEV 8.4% vs. BEV 9.1% vs. MEV 2.0%，P=0.27），高度钙化情况下，自膨式瓣膜的瓣周发生率明显高于另外两种瓣膜（SEV 45.9% vs. BEV 0.0% vs. MEV 0.0%，P<0.001）。
2 手术因素的影响
手术因素主要包括瓣膜型号、瓣膜的植入角度和深度以及瓣膜的植入路径等。本综述只对目前常规的经股动脉方式植入的相关研究报道进行分析总结。
2.1 瓣膜型号
经导管主动脉瓣膜植入术中，为确保植入后瓣膜能有效定位，通常需要选择大于瓣环直径的瓣膜植入。大量研究表明瓣膜尺寸与瓣环尺寸的匹配是预测术后瓣周反流的独立因素，直接影响瓣周反流的发生率和严重程度[5]。部分瓣膜 Oversize 与瓣周反流关系见表 3[ 9-11,15, 43-45]。
表3
部分不同瓣膜 Oversize 与瓣周反流关系
从表 3 可以看出，虽然通常生产厂家给出的瓣膜与瓣环尺寸的匹配多为直径匹配关系，但相关研究多采用周长或面积。SAPIEN3 瓣膜相对 SAPIEN XT 瓣膜，较小的 Oversize 即可获得同等的瓣周反流。CoreValve 系列瓣膜的 Oversize 明显大于 SAPIEN 系列瓣膜。另外研究表明，CoreValve 瓣膜植入后瓣膜扩张不充分性和椭圆度也明显高于 SAPIEN 瓣膜[46]。这可能与 CoreValve 系列瓣膜的设计有一定关系，CoreValve 锚定部分为锥形，其型号根据底部最大直径定义，实际锚定区域直径略小于最大直径。同时 CoreValve 瓣膜的支撑力与 SAPIEN 系列瓣膜存在一定的差异[46-47]，这些均可能导致 CoreValve 瓣膜需要更大的 Oversize 以及瓣膜植入后变形不充分。在采用周长比和面积比的区别方面，一项通过 835 例植入 SAPIEN3 瓣膜的研究表明，采用收缩期的周长或面积来计算 oversize 在瓣周反流的预测上具有相同的效力[15]。
瓣环尺寸的测量的常用方式有超声、多层螺旋电子计算机断层扫描（MSCT）和磁共振成像等。相关研究表明二维超声成像会低估瓣环直径，三维经食管心脏超声基本可提供与 MSCT 相似的测量结果。MSCT 可作为术前评估瓣周反流的金标准[48-49]。心脏磁共振成像评估的瓣周反流大于经胸壁超声心动图评估的级别至少 1 级[50]。
2.2 植入深度、角度的影响
在植入角度方面，对 SAPIEN 系列瓣膜的研究表明，瓣膜轴线与瓣环平面之间的角度≤75°，是术后 2 级及以上主动脉反流的预测因素，并发现经股动脉植入时的角度明显小于经心尖植入时的角度。采用较硬和较大直径输送系统的 SAPIEN 瓣膜的植入角度明显小于 SAPIEN XT 瓣膜[51]。有限元研究表明，对于 CoreValve 瓣膜，其植入角度的存在同样会导致瓣周反流的增加，尤其是瓣膜向主动脉弯曲方向相反的方向存在角度时，其影响更大[52]。
对于 SAPIEN 系列瓣膜，植入深度的不同会影响瓣膜瓣裙相对于瓣环的位置，过高过低均会导致瓣裙不能够对瓣环有效密封，使血液通过无瓣裙部分反流。研究表明，CoreValve 瓣膜植入深度的变化会影响瓣架变形的均匀性和与动脉壁的贴合性，进而产生瓣周反流[51]。通过多探测器计算机断层扫描（MDCT）对 Corevalve 瓣膜和 SAPIEN 瓣膜植入深度的分析表明，两款瓣膜临床实际植入深度并无明显差别[无冠窦位置，（7±4）mm vs.（8±2）mm; 左冠窦位置，（8±4）mm vs.（8±2）mm][46]。有研究通过有限元模拟证实通过改变瓣膜植入深度，瓣周反流量降低了 47%[52]。
3 植入位置结构影响
植入瓣膜部位的钙化、升主动脉的角度、二瓣叶等可能会对瓣周反流产生影响。目前大量研究表明二瓣叶会显著增加术后瓣周反流。本部分只对正常三瓣叶瓣膜涉及的相关研究进行综述。
3.1 钙化
目前经导管主动脉瓣膜植入术的适应证为退行性病变引起的主动脉狭窄。这类患者的瓣膜上均存在一定量的钙化斑块。钙化斑块的存在会影响瓣膜瓣架与主动脉壁的贴合，进而引起瓣周反流的发生，是瓣膜瓣周反流的主要预测因素。
研究表明术后动脉反流与瓣膜的钙化分数高度相关，2 级以上瓣膜钙化所致瓣周反流发生率明显高于 2 级及以下瓣膜钙化[53]。有研究对 20 例分别植入 CoreValve 瓣膜后存在明显反流和无反流患者的 MSCT 数据进行回顾性分析发现，两者钙化面积分别为（15.26 ±5.46）cm2 和（9.50 ±5.29）cm2[54]，说明钙化对反流有影响。Khalique 等[55]也指出，钙化量和钙化的非对称性是瓣膜植入后轻微及以上反流的预测因素。在钙化与瓣膜适应性方面，对于中度和重度钙化的患者，球囊扩张瓣膜具有更好的结果；而对于轻微钙化的患者，自膨式瓣膜则具有更好的结果[41]。相关有限元模拟研究也表明，瓣叶结合区或瓣环处的钙化更容易导致瓣膜的瓣周反流[40, 56]。
3.2 升主动脉角度
人体升主动脉与瓣环之间均存在一定的角度，部分瓣膜，尤其是 CoreValve 系列瓣膜植入后，其部分会落入弯曲的升主动脉内。有研究考虑到测得的升主动脉角度为（47.3±8.7）度，因此将患者分为<48度 和≥48度 两组，分析表明对于球囊扩张瓣膜，升主动脉的角度对术后即刻和短期结果无影响，但对于自膨式瓣膜，升主动脉的角度会明显增加术后轻微及以上瓣周反流[57]。
4 相关预防措施
目前预防上可以通过术前的评价以及结合有限元模拟和体外模拟，确定详细的手术方案，确定适宜的瓣膜类型和型号以及详细的植入策略，方能最大程度减少瓣膜植入后的瓣周反流。
4.1 术前评价
术前推荐系统地采用 MDCT 详细评价瓣膜植入部位瓣环的尺寸，推荐通过周长和面积的方式按一定准则确定瓣膜型号。根据植入位置钙化情况，以及主动脉直段的长度或弯曲程度，选择瓣膜的种类。制定详细的植入深度、植入角度等植入策略后进行植入。对于钙化严重的病变，植入前钙化的实际足够扩张可有效降低钙化对瓣膜反流的影响[58]。
另外需要对特定的瓣膜建立形成与患者解剖结构相适应的有效数据库，如不同瓣环尺寸、不同钙化模式、不同瓣膜形态下对应的瓣膜型号和瓣膜类型的术后结果数据库，形成和定期更新针对每个具体瓣膜的专家共识，以便针对每一特定瓣膜形成特有的植入方案，以降低瓣周反流的发生率。目前国产瓣膜此部分的研究较少，需要加大相关数据信息的搜集和建立。
4.2 术前有限元分析
有限元研究已广泛应用于经导管主动脉瓣膜植入的研究和评价，尤其对特定患者术前的评价基本可取得与临床相一致的结果[59]。其通过术前的 CT 图像构建三维模型，然后通过有限元模拟的方式植入相应瓣膜，提取瓣架与瓣环之间的间隙或者流体的流速，预测瓣膜植入后的瓣周反流。有研究准确预测了 SAPIEN XT 瓣膜植入后瓣周反流的发生[60]并模拟了 CoreValve 瓣膜植入后的瓣周反流[61]。有研究通过有限元流体力学的模拟获得了与超声非常一致的瓣周反流位置和反流程度，并通过改变植入深度和植入后扩张，使瓣周反流量降低了 47%[57]。更有研究建立了用于特定患者术前评价的软件，分析 39 例患者瓣膜植入后瓣膜的形态和瓣叶钙化点的迁移，取得了与临床一致的结果[62]，这对瓣周反流的预测具有重要意义。
因此在有条件的情况下可以通过有限元模拟的方式针对不同的瓣膜构建相应的评价系统或软件，用于评价和选择瓣膜的植入策略，评价不同瓣膜型号、植入深度、不同瓣膜类型等对植入后效果的影响，进一步确定手术策略。
4.3 术前体外模拟
3D 打印技术目前已取得快速发展，可通过术前获得的 MDCT 图像生成三维图象并经 3D 打印获得瓣膜植入部位血管的模型。有研究表明，通过 3D 打印获得的模型与临床获得的数据平均误差只有–0.34 mm，并通过其成功预测了 11 例（共 16 例）患者的瓣周漏情况[63]。也有研究通过回顾性的方式构建 3D 模型，进行体外脉动流测试，获得了与真实瓣膜反流等级一致的反流量[64]。
对于特定的较难判断手术策略的患者，3D 打印后进行体外模拟测试应该是降低术后瓣周反流的一个有效途径，但相对有限元的模拟，其成本可能会有所增加，但不失为一个不错的备选方案。
5 总结与展望
经导管主动脉瓣膜植入引起的瓣周反流目前已经得到了临床医生及相关基础研究者的重视，新一代瓣膜的应用使其发生率和严重度得到显著降低。但考虑到瓣周反流对术后结果的严重影响，在术前，一定要充分利用现有技术进行充分评价，以期获得最佳的术后结果。同时仍需要根据其形成机理对其进行相应的预防，比如通过吸水膨胀材料实现植入后，间隙部位自动膨胀实现对瓣周间隙的填充，通过组织工程途径实现细胞的生长自动填充和密封瓣周间隙，可能是减少瓣周反流的最终和最有效的途径，这需要相关的医疗和研究工作者共同努力。
利益冲突：无。
