引用本文： 薛寅莹, 章淬, 牛永胜, 孙芳, 李静, 穆心苇. 尿 NGAL 对急性 Stanford A 型主动脉夹层手术后急性肾损伤的早期诊断价值. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(11): 1103-1106. doi: 10.7507/1007-4848.201902019 复制
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心血管手术后常见并且严重的并发症，通常发病率在 13%～30% 左右。而急性 Stanford A 型主动脉夹层（acute Stanford A aortic dissection，ASAAD）术后 AKI 的发生率高达 54%[1-3]，远高于其它类型心脏手术，且 AKI 会导致死亡率以及术后并发症增加，延长住院时间以及住 ICU 时间，增加医疗费用[4]。
目前临床上常用的诊断指标是尿素氮和血肌酐，但其水平变化仅仅和肾小球滤过率（GFR） 有关，不能准确反映肾小管损伤、坏死，而且比 GFR 变化要迟，无法早期诊断 AKI。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是新的急性肾损伤标志物。尿 NGAL 反映肾脏小管的损伤，变化和病情变化一致，达到监测、治疗效果。既往已有研究评估尿 NGAL 对心脏手术后 AKI 的预测价值，但结果有差异性[5-7]。所以本研究旨在评估尿 NGAL 是否对急性主动脉夹层手术后患者 AKI 有早期诊断价值，从而可以早期采取肾脏保护措施，降低 AKI 发病率以及改善预后。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择 2018 年 1～ 12 月在南京市第一医院诊断为急性 Stanford A 型主动脉夹层并接受手术治疗的患者。排除标准为：（1）术前慢性肾功能不全者或尿毒症患者；（2）术前或研究期间使用过肾毒性药物；（3）术前生命体征不稳定或术后 24 h 内即死亡的患者；（4）妊娠者。
1.2 疾病诊断方法
AKI 的诊断标准采用全球改善肾脏疾病预后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes, KDIGO）标准：肾功能在 7 d 内迅速减退，血肌酐（Scr）增高至基础值的 1.5 倍或 48 h 内绝对值升高 26.5 μmol/L 或持续 6～12 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
1.3 研究方法
回顾性分析患者的人口学信息和临床资料；血液生化由南京市第一医院检验科完成，应用日本产 Olympus AU2700 全自动分析仪检测；留取所有研究对象术前和术后 2 h 的中断尿液标本各 5 mL，送至本院检验科采用免疫增强比浊法测定尿 NGAL 水平，试剂盒由南京诺尔曼生物技术有限公司提供。
1.4 统计学分析
所得数据使用 SPSS23.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（
）表示，正态分布的计量资料组间比较运用 t 检验，计数资料采用构成比描述，组间比较采用卡方检验；单因素分析筛查 AKI 的相关危险因素，多因素 logistic 回归分析主动脉夹层患者术后发生 AKI 的独立危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（AUC）评价尿 NGAL 对 AKI 的预测能力，以 AUC 评估诊断能力。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床资料比较
非 AKI 组与 AKI 组相比，两组的年龄、体重、身高、APACHE Ⅱ评分差异无统计学意义（P>0.05），提示两组术前病情严重程度差异无统计学意义（P >0.05）。AKI 组中合并高血压、糖尿病、有吸烟史的人数多于非 AKI 组，但差异无统计学意义（P>0.05，表 1）。
表1
两组患者基线资料比较（例/
）
2.2 两组患者术后 AKI 以及围手术期情况比较
50 例患者中，A 型夹层术后 AKI 发生率达到54.00%。 患者围术期均在 ICU 内治疗，严密监测血压、心率、SpO2、神志等指标，给予佩尔或亚宁定控制血压、艾司洛尔控制心率，AKI 组术前有 3 例患者发生心功能衰竭，非 AKI 组术前无心功能衰竭发作的患者，但这种差异无统计学意义（P>0.05）。术前发生心脏压塞患者数，AKI 组多于非 AKI 组，但差异也无统计学意义（P>0.05）。所有 A 型夹层患者均接受同一组心脏外科医师手术治疗，术中两组患者的体外循环时间、主动脉阻断时间差异有统计学意义 (P<0.05)。两组患者术前氧合指数、术前乳酸水平以及术后 2 h 氧合指数、术后 2 h 乳酸水平、术后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）比较，差异无统计学意义（P>0.05，表 2）。
表2
两组患者围手术期情况比较（例/
）
2.3 术后 AKI 独立危险因素的 logistic 回归分析
表 2 中单因素分析结果显示，体外循环时间、主动脉阻断时间差异有统计学意义，纳入到多因素 logistic 回归分析模型中，结果显示体外循环时间 (OR=1.016，95%CI 1.001～1.032，P=0.035）是术后 AKI 独立危险因素，见表 3。
表3
术后 AKI 独立危险因素的多因素 logistic 回归分析
2.4 两组患者肾功能指标比较
AKI 组与非 AKI 组相比，两组血肌酐值术后 2ｈ、12 h、24 h差异有统计学意义，但尿 NGAL 在术前即开始存在差异，提示尿 NGAL 可以比血肌酐更早预测术后 AKI 的发生（P<0.05）；见表4。
表4
两组患者肾功能指标比较（例/
）
2.5 尿 NGAL 浓度诊断 AKI 的 ROC 曲线分析
经分析，发现术前尿 NGAL 的浓度诊断 AKI 的 AUC为 0.626，当 cut-off 值为 43 ng/mL，敏感性 40.7%，特异性 95.7%，而术后 2 h 尿 NGAL 浓度的AUC为0.655，cut-off 值为 46.95 ng/mL 时，敏感性 63.0%，特异性 78.3%。术前和术后 2 h 尿 NGAL 浓度联合诊断的 AUC 为 0.620，见图 1。
图1
术前、术后 2 h 尿 NGAL 浓度诊断 AKI 的 ROC 曲线
3 讨论
主动脉夹层手术中长时间体外循环、氧化应激反应、细胞毒性损伤等可能会引起肾脏低灌注，肾小管阻塞，造成肾功能损伤，研究中急性 A 型主动脉夹层的 AKI 发生率高达 54%，和 Wang 等[1]研究类似，远高于其他类型心脏手术如冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换手术 AKI 发生率[8]，且 AKI 增加术后 30 ｄ死亡率以及术后并发症如出血、卒中、呼吸系统并发症的发生率[1]。因此需要早期识别主动脉夹层术后 AKI 的高危患者，早期诊断 AKI 是早期寻找到治疗靶点的关键环节。
对于 AKI 的诊断，2004 年提出 RLFLE 标准、2007 年提出 AKIN 标准以及 KDIGO 标准，都是以血肌酐以及尿量为指标，但是肌酐受多种因素影响，比如性别、年龄、肌肉量、围手术期液体管理等，具有延迟性。近来 ADQI-10 共识工作组[9]提出亚临床 AKI[10]，即急性肾小管损伤但血肌酐浓度无上升，因此需要新的生物学标志物，在肾小管损伤的早期阶段即可检测。
NGAL在正常肾功能的患者的尿液中几乎检测不到。Yeung 等[11]发现肾缺血的大鼠模型，NGAL 在皮髓质小管上皮细胞 1.5 倍高表达，45% 近端小管的腔内可检测到 NGAL（P=0.003），尿 NGAL 结束/开始浓度比值是（6.2±3.6）μmol/L，尿 NGAL 与远端肾小管单位、近端小管腔内的 NGAL 表达存在相关性（Rs=0.47，P=0.01；Rs=0.60，P=0.001）。尿 NGAL 具有高稳定性，所测标本中蛋白浓度保留真实性，不受具体标本收集过程的影响，比如在 4 ℃下储存两天再离心与直接离心保存在–80 ℃ NGAL 的浓度无明显差异[12]，更适合用于临床或实验检测。缺血性肾损伤鼠模型[13]中尿 NGAL 在肾损伤后 3 h 内显著表达，浓度上调 1 000 倍（0.04～40.0 mg/mL），而血 NGAL 仅上调约 300 倍（0.1～30.0 mg/mL）。NGAL 是肾脏缺血损伤后几小时内即可在尿液中检测到。本研究收集术前、术后 2 h 尿液标本，检测 NGAL 的浓度，发现术前以及术后尿 NGAL 浓度在 AKI 组以及非 AKI 组差异都具有统计学意义，具有诊断意义。
一项在多家专科医院做的前瞻性队列研究发现，非体外循环下冠状动脉旁路移植术（OPCABG）后 4 h 患者尿 NGAL 浓度远高于非 AKI 患者，尿 NGAL 是 OPCABG 术患者早期肾脏损伤的生物学标志物[14]。一项前瞻性研究观察接受体外循环治疗的心脏手术患者，发现术后 3 h NGAL 水平为（950.5±827.9）μg/g 和（430.0±250.6）μg/g 血清肌酐，AKI 组明显高于非 AKI 组，证明了 NGAL 在心脏术后早期识别 AKI 的价值[15]。Lacquaniti 等 [16]发现尿 NGAL 是腹主动脉瘤腔内隔绝术后 AKI 的独立预测因子。本研究对急性 A 型主动脉夹层患者术前尿 NGAL 以及术后 2 h 尿 NGAL 浓度进行比较，结果发现尿 NGAL 在术前可早期诊断 AKI 的发生，但其 AUC 仅为 0.626，提示诊断的价值不高，术后 2 h 尿 NGAL AUC 略高于术前，但仅有 0.655，考虑尿 NGAL 用来作为主动脉夹层患者的 AKI 早期诊断指标作用有限，不排除和研究样本量少有关。
本研究存在以下局限:为单中心研究，样本量较少，存在选择偏倚；同时在诊断阈值选择上依然以 48 h 内肌酐绝对值或相对值变化为标准，未能与患者的长短期生存率等更好的预后指标关联。时间节点有限，无法观察尿 NGAL 浓度变化趋势。
综上所述，主动脉夹层术后 AKI 的发病率逐步增高，因此需要个体化诊断和治疗，术前和术后 2 h 尿 NGAL 浓度对 A 型主动脉夹层术后 AKI 的早期诊断价值有限，仍需进一步筛选早期诊断价值更高的标志物，使诊断时间提前，制定正确的肾脏保护治疗方案和恰当的 ICU 管理策略，及时干预减少 AKI 的发生，改善患者预后。
利益冲突：无。
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是心血管手术后常见并且严重的并发症，通常发病率在 13%～30% 左右。而急性 Stanford A 型主动脉夹层（acute Stanford A aortic dissection，ASAAD）术后 AKI 的发生率高达 54%[1-3]，远高于其它类型心脏手术，且 AKI 会导致死亡率以及术后并发症增加，延长住院时间以及住 ICU 时间，增加医疗费用[4]。
目前临床上常用的诊断指标是尿素氮和血肌酐，但其水平变化仅仅和肾小球滤过率（GFR） 有关，不能准确反映肾小管损伤、坏死，而且比 GFR 变化要迟，无法早期诊断 AKI。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是新的急性肾损伤标志物。尿 NGAL 反映肾脏小管的损伤，变化和病情变化一致，达到监测、治疗效果。既往已有研究评估尿 NGAL 对心脏手术后 AKI 的预测价值，但结果有差异性[5-7]。所以本研究旨在评估尿 NGAL 是否对急性主动脉夹层手术后患者 AKI 有早期诊断价值，从而可以早期采取肾脏保护措施，降低 AKI 发病率以及改善预后。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择 2018 年 1～ 12 月在南京市第一医院诊断为急性 Stanford A 型主动脉夹层并接受手术治疗的患者。排除标准为：（1）术前慢性肾功能不全者或尿毒症患者；（2）术前或研究期间使用过肾毒性药物；（3）术前生命体征不稳定或术后 24 h 内即死亡的患者；（4）妊娠者。
1.2 疾病诊断方法
AKI 的诊断标准采用全球改善肾脏疾病预后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes, KDIGO）标准：肾功能在 7 d 内迅速减退，血肌酐（Scr）增高至基础值的 1.5 倍或 48 h 内绝对值升高 26.5 μmol/L 或持续 6～12 h 尿量<0.5 mL/（kg·h）。
1.3 研究方法
回顾性分析患者的人口学信息和临床资料；血液生化由南京市第一医院检验科完成，应用日本产 Olympus AU2700 全自动分析仪检测；留取所有研究对象术前和术后 2 h 的中断尿液标本各 5 mL，送至本院检验科采用免疫增强比浊法测定尿 NGAL 水平，试剂盒由南京诺尔曼生物技术有限公司提供。
1.4 统计学分析
所得数据使用 SPSS23.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（）表示，正态分布的计量资料组间比较运用 t 检验，计数资料采用构成比描述，组间比较采用卡方检验；单因素分析筛查 AKI 的相关危险因素，多因素 logistic 回归分析主动脉夹层患者术后发生 AKI 的独立危险因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（AUC）评价尿 NGAL 对 AKI 的预测能力，以 AUC 评估诊断能力。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者临床资料比较
非 AKI 组与 AKI 组相比，两组的年龄、体重、身高、APACHE Ⅱ评分差异无统计学意义（P>0.05），提示两组术前病情严重程度差异无统计学意义（P >0.05）。AKI 组中合并高血压、糖尿病、有吸烟史的人数多于非 AKI 组，但差异无统计学意义（P>0.05，表 1）。
表1
两组患者基线资料比较（例/）
2.2 两组患者术后 AKI 以及围手术期情况比较
50 例患者中，A 型夹层术后 AKI 发生率达到54.00%。 患者围术期均在 ICU 内治疗，严密监测血压、心率、SpO2、神志等指标，给予佩尔或亚宁定控制血压、艾司洛尔控制心率，AKI 组术前有 3 例患者发生心功能衰竭，非 AKI 组术前无心功能衰竭发作的患者，但这种差异无统计学意义（P>0.05）。术前发生心脏压塞患者数，AKI 组多于非 AKI 组，但差异也无统计学意义（P>0.05）。所有 A 型夹层患者均接受同一组心脏外科医师手术治疗，术中两组患者的体外循环时间、主动脉阻断时间差异有统计学意义 (P<0.05)。两组患者术前氧合指数、术前乳酸水平以及术后 2 h 氧合指数、术后 2 h 乳酸水平、术后收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）比较，差异无统计学意义（P>0.05，表 2）。
表2
两组患者围手术期情况比较（例/）
2.3 术后 AKI 独立危险因素的 logistic 回归分析
表 2 中单因素分析结果显示，体外循环时间、主动脉阻断时间差异有统计学意义，纳入到多因素 logistic 回归分析模型中，结果显示体外循环时间 (OR=1.016，95%CI 1.001～1.032，P=0.035）是术后 AKI 独立危险因素，见表 3。
表3
术后 AKI 独立危险因素的多因素 logistic 回归分析
2.4 两组患者肾功能指标比较
AKI 组与非 AKI 组相比，两组血肌酐值术后 2ｈ、12 h、24 h差异有统计学意义，但尿 NGAL 在术前即开始存在差异，提示尿 NGAL 可以比血肌酐更早预测术后 AKI 的发生（P<0.05）；见表4。
表4
两组患者肾功能指标比较（例/）
2.5 尿 NGAL 浓度诊断 AKI 的 ROC 曲线分析
经分析，发现术前尿 NGAL 的浓度诊断 AKI 的 AUC为 0.626，当 cut-off 值为 43 ng/mL，敏感性 40.7%，特异性 95.7%，而术后 2 h 尿 NGAL 浓度的AUC为0.655，cut-off 值为 46.95 ng/mL 时，敏感性 63.0%，特异性 78.3%。术前和术后 2 h 尿 NGAL 浓度联合诊断的 AUC 为 0.620，见图 1。
图1
术前、术后 2 h 尿 NGAL 浓度诊断 AKI 的 ROC 曲线
3 讨论
主动脉夹层手术中长时间体外循环、氧化应激反应、细胞毒性损伤等可能会引起肾脏低灌注，肾小管阻塞，造成肾功能损伤，研究中急性 A 型主动脉夹层的 AKI 发生率高达 54%，和 Wang 等[1]研究类似，远高于其他类型心脏手术如冠状动脉旁路移植术、瓣膜置换手术 AKI 发生率[8]，且 AKI 增加术后 30 ｄ死亡率以及术后并发症如出血、卒中、呼吸系统并发症的发生率[1]。因此需要早期识别主动脉夹层术后 AKI 的高危患者，早期诊断 AKI 是早期寻找到治疗靶点的关键环节。
对于 AKI 的诊断，2004 年提出 RLFLE 标准、2007 年提出 AKIN 标准以及 KDIGO 标准，都是以血肌酐以及尿量为指标，但是肌酐受多种因素影响，比如性别、年龄、肌肉量、围手术期液体管理等，具有延迟性。近来 ADQI-10 共识工作组[9]提出亚临床 AKI[10]，即急性肾小管损伤但血肌酐浓度无上升，因此需要新的生物学标志物，在肾小管损伤的早期阶段即可检测。
NGAL在正常肾功能的患者的尿液中几乎检测不到。Yeung 等[11]发现肾缺血的大鼠模型，NGAL 在皮髓质小管上皮细胞 1.5 倍高表达，45% 近端小管的腔内可检测到 NGAL（P=0.003），尿 NGAL 结束/开始浓度比值是（6.2±3.6）μmol/L，尿 NGAL 与远端肾小管单位、近端小管腔内的 NGAL 表达存在相关性（Rs=0.47，P=0.01；Rs=0.60，P=0.001）。尿 NGAL 具有高稳定性，所测标本中蛋白浓度保留真实性，不受具体标本收集过程的影响，比如在 4 ℃下储存两天再离心与直接离心保存在–80 ℃ NGAL 的浓度无明显差异[12]，更适合用于临床或实验检测。缺血性肾损伤鼠模型[13]中尿 NGAL 在肾损伤后 3 h 内显著表达，浓度上调 1 000 倍（0.04～40.0 mg/mL），而血 NGAL 仅上调约 300 倍（0.1～30.0 mg/mL）。NGAL 是肾脏缺血损伤后几小时内即可在尿液中检测到。本研究收集术前、术后 2 h 尿液标本，检测 NGAL 的浓度，发现术前以及术后尿 NGAL 浓度在 AKI 组以及非 AKI 组差异都具有统计学意义，具有诊断意义。
一项在多家专科医院做的前瞻性队列研究发现，非体外循环下冠状动脉旁路移植术（OPCABG）后 4 h 患者尿 NGAL 浓度远高于非 AKI 患者，尿 NGAL 是 OPCABG 术患者早期肾脏损伤的生物学标志物[14]。一项前瞻性研究观察接受体外循环治疗的心脏手术患者，发现术后 3 h NGAL 水平为（950.5±827.9）μg/g 和（430.0±250.6）μg/g 血清肌酐，AKI 组明显高于非 AKI 组，证明了 NGAL 在心脏术后早期识别 AKI 的价值[15]。Lacquaniti 等 [16]发现尿 NGAL 是腹主动脉瘤腔内隔绝术后 AKI 的独立预测因子。本研究对急性 A 型主动脉夹层患者术前尿 NGAL 以及术后 2 h 尿 NGAL 浓度进行比较，结果发现尿 NGAL 在术前可早期诊断 AKI 的发生，但其 AUC 仅为 0.626，提示诊断的价值不高，术后 2 h 尿 NGAL AUC 略高于术前，但仅有 0.655，考虑尿 NGAL 用来作为主动脉夹层患者的 AKI 早期诊断指标作用有限，不排除和研究样本量少有关。
本研究存在以下局限:为单中心研究，样本量较少，存在选择偏倚；同时在诊断阈值选择上依然以 48 h 内肌酐绝对值或相对值变化为标准，未能与患者的长短期生存率等更好的预后指标关联。时间节点有限，无法观察尿 NGAL 浓度变化趋势。
综上所述，主动脉夹层术后 AKI 的发病率逐步增高，因此需要个体化诊断和治疗，术前和术后 2 h 尿 NGAL 浓度对 A 型主动脉夹层术后 AKI 的早期诊断价值有限，仍需进一步筛选早期诊断价值更高的标志物，使诊断时间提前，制定正确的肾脏保护治疗方案和恰当的 ICU 管理策略，及时干预减少 AKI 的发生，改善患者预后。
利益冲突：无。
