引用本文： 年福来, 秦卫, 何帅, 陈鑫, 汪黎明. 不同剂量的美托洛尔对冠状动脉旁路移植术后新发心房颤动预防作用的随机对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(6): 553-557. doi: 10.7507/1007-4848.201901058 复制
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）后最为常见的一种心律失常。多项研究报道，其发生率为 20%～40%，如果 CABG 合并瓣膜手术，则 AF 发生率高达 60%[1-3]。心脏术后 AF 会导致血流动力学不稳定、脑卒中、外周血管栓塞等恶性事件的发生，延长住院时间并增加医疗费用[1-5]。Villareal 等[3]分析了 6 475 例 CABG 患者的临床资料，结果显示 CABG 术后 AF（post-CABG AF，PCAF）会导致住院死亡率大幅上升（7.4% vs. 3.4%）。多年来人们一直致力于如何有效预防 PCAF ，常见措施有药物如 β-blocker 或胺碘酮等、非体外循环（off-pump）、术后采用心房起搏等[6-8]。多数研究显示，β 受体阻滞剂（β-blocker）能有效预防 PCAF[9-13]。然而，也有文献认为 β-blocker 对预防 PCAF 作用不大[3, 14-15]。现有指南中也没有明确 β-blocker 的种类、剂量来预防 PCAF。
因此，我们设计了前瞻性的随机对照研究，研究不同剂量的美托洛尔对 PCAF 的预防作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
患者纳入标准：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），经冠状动脉造影诊断明确，行 CABG；（2）无使用美托洛尔的禁忌证。排除标准:（1）严重的肝病、肾病［谷草转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）超过正常上限的 1.5 倍；血清肌肝（Cr） >221 μmol/L；（2）急诊手术；（3）合并瓣膜手术；（4）心功能分级（NYHA）Ⅳ级；（5）有 AF 病史；（6）合并乳头肌断裂或者室间隔穿孔；（7）左房直径超过 70 mm；（8）甲状腺功能亢进；（9）术前严重感染未控制；（10）哮喘或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）；（11）房室传导阻滞；（12）心率<60 次/分（术前术后有筛选，心率低于 60 次即减量或停药，例数不多）；（13）低血压（收缩压<90 mm Hg）。术前向患者以及家属说明研究详情，征得同意后，签署知情同意书。该课题经南京市第一医院伦理委员会批准。
选择南京市第一医院心胸血管外科 2016 年 6 月至 2017 年 8 月进行 CABG 的患者 396 例。将患者以随机分组方式分为两组：25.0 mg 剂量组（A 组，美托洛尔 12.5 mg bid P.O）和 75.0 mg 剂量组（B 组，美托洛尔 25.0 mg tid P.O）。用计算机产生随机序列号，将序列号装入不透光的密封信封里。临床资料收集和分析分两组进行，对医师和统计分析师实施盲法，全部数据收集完成后予以揭盲，完成试验。其中 A 组患者共 192 例，B 组患者共 204 例。患者流程见图 1。术前 48 h 开始给药（因为倍他乐克为口服药物，无法静脉给药，无法根据公斤体重精准给药，且入选患者均为成人，没有儿童。而缺少血药浓度的监测，是该试验不断完善的一个方向），术后 12 h 即恢复给药，若气管插管没有拔除，则通过胃管鼻饲给药。在研究过程中，因循环不稳、严重感染或者死亡等因素而不能继续进行研究的患者被剔除。最终入选例数为：A 组 182 例（退出 10 例），B 组 176 例（退出 28 例）。两组患者的临床资料见表 1。
表1
两组患者术前临床资料比较［
/例（%）］
图1
358 例患者随机分组流程图
1.2 方法
所有患者均采用全身麻醉气管插管，取胸骨正中切口，常规取左侧乳内动脉（LIMA）、大隐静脉（SV）备用，部分患者取左侧桡动脉（LRA）用于钝缘支架桥。详细手术方法见参考文献[16-17]。
在 ICU 时通过心电监护监测血压、心率和心律。病情稳定后转入普通病区，通过床旁心电监护、遥感心电监护实时观察术后前 5 d 的心率、血压以及心律情况，术后 5 d 为试验观察期，观察期满后，病情允许的患者撤离心电监护，危重患者继续使用，但不再记录试验数据。AF 超过 30 s 即为 PCAF。在本研究中心房扑动超过 30 s 也为 PCAF。
1.3 统计学分析
采用 SPSS13.0 统计软件进行统计处理，结果中计量资料以均数±标准差（
）描述，组间比较采用 t 检验，不符合正态分布的采用秩和检验；计数资料比较采用卡方检验；P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
患者服药后出现心率、血压下降低于正常可接受范围等不良事件即停止试验，副作用观察不足，以后不断完善试验，扩大观察范围。
2.1 两组患者术中、术后情况
两组总手术时间、体外循环（CPB）时间、主动脉阻断时间、非体外循环（off-pump）例数、移植血管支数、LIMA 使用、LRA 使用、围术期主动脉内球囊反搏（IABP）植入、大隐静脉使用情况，术后 5 d 内输血情况等差异无统计学意义（P>0.05）；见表 2。两组气管插管时间、住 ICU 时间及术后血管活性药物使用差异无统计学意义（P>0.05）；见表 2。
表2
两组患者术后早期临床结果比较（
/例）
2.2 PCAF发生情况
PCAF 总体发生率为 22.91%。A 组中 PCAF 共 50 例（50/182，27.47%），B 组中 PCAF 共 32 例（32/176，18.18%），两组之间 PCAF 的发生率差异有统计学意义（P=0.04）。术后第 2 d、3 d、4 d 时 AF 发生率较高，第 2 d 最高；见表 3。
表3
术后房颤发生时间（例）
年龄≥70 岁的患者共有 95 例（A 组 57 例，B 组 38 例）。A 组中共有 25 例年龄≥70 岁的患者未发生 PCAF；B 组中共有 22 例年龄≥70 岁的患者未发生 PCAF。虽然 B 组的 No-PCAF 大于 A 组，但差异无统计学意义（57.89% vs. 43.86%，P=0.18）；见表 4。
表4
美托洛尔对高龄患者 PCAF 的预防作用［例（%）］
术前 LVEF 低于 40% 的患者共 45 例（A 组 20 例，B 组 25 例）。A 组中共有 12 例 LVEF≤40% 的患者没有发生 PCAF；B 组中共有 13 例 LVEF≤40% 的患者未发生 PCAF；两组差异无统计学意义（52.00% vs. 60.00%，P=0.76）；见表 5。
表5
美托洛尔对低 LVEF 值患者 PCAF 的预防作用［例（%）］
3 讨论
由于对 PCAF 的定义、观察手段和时间不同，文献报道 PCAF 的发生率差异较大。本研究 PCAF 发生率为 22.91%。我们术后前 5 d 采用心电监护来监测心率、心律和血压变化，其准确性应该更高。 PCAF 的危害是明确的：AF 时心房收缩功能下降，导致心排血量下降，心室率的增快导致心肌耗氧增加。另外，中枢以及外周血管的栓塞风险均可导致 CABG 术后并发症发生率增加、住院时间延长、医疗费用增加，甚至减低患者的远期生存率[1-5, 18]。
PCAF 的预防是研究热点。研究者[19]系统评价了 17 364 例 CABG 患者的资料，结果显示，β-blocker 可以显著降低 PCAF 的发生率，且缩短了 0.67 d 的住院时间和 1 250 美元的住院费用。Crystal 等[10]发现，β-blocker 可将 PCAF 的发生率从 30%～40% 降至 12%～16%。Budeus 等[20]发现，对于高危患者，在 CABG 围术期预防性使用胺碘酮，可显著降低 PCAF 的发生率，并缩短 ICU 时间和总住院时间。研究报道使用激素[21]、地高辛[22]、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）[23]、钙通道阻滞剂（CCB）[24]或者镁剂[25]等药物来预防 PCAF，但是结果不一致。我们认为最主要的原因在于 PCAF 的发生机制并不明确，还需进一步研究。
2014 版的 ACC/AHA CABG 指南[26]明确推荐术前或者术后早期使用 β-blocker（classⅠ）。但具体何种 β-blocker、何种剂量均无定论。目前，美托洛尔是预防 PCAF 最常见的一种 β-blocker 药物。本研究结果显示，不同剂量的美托洛尔对于 PCAF 的预防效果差异有统计学意义（27.47% vs. 18.18%，P=0.036），大剂量美托洛尔可减低 PCAF 的发生率。Lúcio Ede 等[26]应用超大剂量的美托洛尔（100～300 mg/d）预防 PCAF，89 例 no-PCAF 患者所服用的美托洛尔剂量明显大于 11 例 PCAF 患者［（186.5±48.1） mgvs.（159.1±30.2）mg］。在 COMPACT 研究[13]中，预防 PCAF 的美托洛尔剂量为 60.00～120.00 mg/d，根据患者的目标心率来调整。但我们认为，过大剂量的美托洛尔会增加 CABG 术后低血压、低灌注的风险，导致心脏恶性事件的发生；特别对于国人来说，体重指数大大低于欧美人种，口服过大剂量的美托洛尔风险较大。
本研究结果显示：美托洛尔 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 对 PCAF 具有更好的预防作用（P=0.04）。对于高龄患者，美托洛尔 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 更能预防 PCAF（57.89% vs. 43.86%），但可能研究例数有限，差异并无统计学意义（P=0.18）；对于低 LVEF 值患者，美托洛尔 75.00 mg/d 与 25.00 mg/d 预防 PCAF 的差异无统计学意义。我们认为，β-blocker 减慢心率，延长心室舒张期，增加心肌供血，改善心肌缺血与缺氧症状，利于代谢产物及炎症因子的转移，特别对冠状动脉病变严重的高龄患者，更有利于减少 PCAF 的发生。
文献[27-30]分析显示，高龄、术前 AF 病史、左房内径增大、LVEF 以及术后早期停用 β-blocker 是 PCAF 的高危因素。在临床上，对于此类患者，只要没有使用 β-blocker 的禁忌证以及服药后心室率及血压未下降至危险范围的患者，我们建议围术期口服美托洛尔 75.00 mg/d 来预防 PCAF。
本研究的不足之处在于：研究观察的例数还不够多；没有与其他药物如胺碘酮进行对比。
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）后最为常见的一种心律失常。多项研究报道，其发生率为 20%～40%，如果 CABG 合并瓣膜手术，则 AF 发生率高达 60%[1-3]。心脏术后 AF 会导致血流动力学不稳定、脑卒中、外周血管栓塞等恶性事件的发生，延长住院时间并增加医疗费用[1-5]。Villareal 等[3]分析了 6 475 例 CABG 患者的临床资料，结果显示 CABG 术后 AF（post-CABG AF，PCAF）会导致住院死亡率大幅上升（7.4% vs. 3.4%）。多年来人们一直致力于如何有效预防 PCAF ，常见措施有药物如 β-blocker 或胺碘酮等、非体外循环（off-pump）、术后采用心房起搏等[6-8]。多数研究显示，β 受体阻滞剂（β-blocker）能有效预防 PCAF[9-13]。然而，也有文献认为 β-blocker 对预防 PCAF 作用不大[3, 14-15]。现有指南中也没有明确 β-blocker 的种类、剂量来预防 PCAF。
因此，我们设计了前瞻性的随机对照研究，研究不同剂量的美托洛尔对 PCAF 的预防作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
患者纳入标准：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），经冠状动脉造影诊断明确，行 CABG；（2）无使用美托洛尔的禁忌证。排除标准:（1）严重的肝病、肾病［谷草转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）超过正常上限的 1.5 倍；血清肌肝（Cr） >221 μmol/L；（2）急诊手术；（3）合并瓣膜手术；（4）心功能分级（NYHA）Ⅳ级；（5）有 AF 病史；（6）合并乳头肌断裂或者室间隔穿孔；（7）左房直径超过 70 mm；（8）甲状腺功能亢进；（9）术前严重感染未控制；（10）哮喘或者慢性阻塞性肺疾病（COPD）；（11）房室传导阻滞；（12）心率<60 次/分（术前术后有筛选，心率低于 60 次即减量或停药，例数不多）；（13）低血压（收缩压<90 mm Hg）。术前向患者以及家属说明研究详情，征得同意后，签署知情同意书。该课题经南京市第一医院伦理委员会批准。
选择南京市第一医院心胸血管外科 2016 年 6 月至 2017 年 8 月进行 CABG 的患者 396 例。将患者以随机分组方式分为两组：25.0 mg 剂量组（A 组，美托洛尔 12.5 mg bid P.O）和 75.0 mg 剂量组（B 组，美托洛尔 25.0 mg tid P.O）。用计算机产生随机序列号，将序列号装入不透光的密封信封里。临床资料收集和分析分两组进行，对医师和统计分析师实施盲法，全部数据收集完成后予以揭盲，完成试验。其中 A 组患者共 192 例，B 组患者共 204 例。患者流程见图 1。术前 48 h 开始给药（因为倍他乐克为口服药物，无法静脉给药，无法根据公斤体重精准给药，且入选患者均为成人，没有儿童。而缺少血药浓度的监测，是该试验不断完善的一个方向），术后 12 h 即恢复给药，若气管插管没有拔除，则通过胃管鼻饲给药。在研究过程中，因循环不稳、严重感染或者死亡等因素而不能继续进行研究的患者被剔除。最终入选例数为：A 组 182 例（退出 10 例），B 组 176 例（退出 28 例）。两组患者的临床资料见表 1。
表1
两组患者术前临床资料比较［/例（%）］
图1
358 例患者随机分组流程图
1.2 方法
所有患者均采用全身麻醉气管插管，取胸骨正中切口，常规取左侧乳内动脉（LIMA）、大隐静脉（SV）备用，部分患者取左侧桡动脉（LRA）用于钝缘支架桥。详细手术方法见参考文献[16-17]。
在 ICU 时通过心电监护监测血压、心率和心律。病情稳定后转入普通病区，通过床旁心电监护、遥感心电监护实时观察术后前 5 d 的心率、血压以及心律情况，术后 5 d 为试验观察期，观察期满后，病情允许的患者撤离心电监护，危重患者继续使用，但不再记录试验数据。AF 超过 30 s 即为 PCAF。在本研究中心房扑动超过 30 s 也为 PCAF。
1.3 统计学分析
采用 SPSS13.0 统计软件进行统计处理，结果中计量资料以均数±标准差（）描述，组间比较采用 t 检验，不符合正态分布的采用秩和检验；计数资料比较采用卡方检验；P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
患者服药后出现心率、血压下降低于正常可接受范围等不良事件即停止试验，副作用观察不足，以后不断完善试验，扩大观察范围。
2.1 两组患者术中、术后情况
两组总手术时间、体外循环（CPB）时间、主动脉阻断时间、非体外循环（off-pump）例数、移植血管支数、LIMA 使用、LRA 使用、围术期主动脉内球囊反搏（IABP）植入、大隐静脉使用情况，术后 5 d 内输血情况等差异无统计学意义（P>0.05）；见表 2。两组气管插管时间、住 ICU 时间及术后血管活性药物使用差异无统计学意义（P>0.05）；见表 2。
表2
两组患者术后早期临床结果比较（/例）
2.2 PCAF发生情况
PCAF 总体发生率为 22.91%。A 组中 PCAF 共 50 例（50/182，27.47%），B 组中 PCAF 共 32 例（32/176，18.18%），两组之间 PCAF 的发生率差异有统计学意义（P=0.04）。术后第 2 d、3 d、4 d 时 AF 发生率较高，第 2 d 最高；见表 3。
表3
术后房颤发生时间（例）
年龄≥70 岁的患者共有 95 例（A 组 57 例，B 组 38 例）。A 组中共有 25 例年龄≥70 岁的患者未发生 PCAF；B 组中共有 22 例年龄≥70 岁的患者未发生 PCAF。虽然 B 组的 No-PCAF 大于 A 组，但差异无统计学意义（57.89% vs. 43.86%，P=0.18）；见表 4。
表4
美托洛尔对高龄患者 PCAF 的预防作用［例（%）］
术前 LVEF 低于 40% 的患者共 45 例（A 组 20 例，B 组 25 例）。A 组中共有 12 例 LVEF≤40% 的患者没有发生 PCAF；B 组中共有 13 例 LVEF≤40% 的患者未发生 PCAF；两组差异无统计学意义（52.00% vs. 60.00%，P=0.76）；见表 5。
表5
美托洛尔对低 LVEF 值患者 PCAF 的预防作用［例（%）］
3 讨论
由于对 PCAF 的定义、观察手段和时间不同，文献报道 PCAF 的发生率差异较大。本研究 PCAF 发生率为 22.91%。我们术后前 5 d 采用心电监护来监测心率、心律和血压变化，其准确性应该更高。 PCAF 的危害是明确的：AF 时心房收缩功能下降，导致心排血量下降，心室率的增快导致心肌耗氧增加。另外，中枢以及外周血管的栓塞风险均可导致 CABG 术后并发症发生率增加、住院时间延长、医疗费用增加，甚至减低患者的远期生存率[1-5, 18]。
PCAF 的预防是研究热点。研究者[19]系统评价了 17 364 例 CABG 患者的资料，结果显示，β-blocker 可以显著降低 PCAF 的发生率，且缩短了 0.67 d 的住院时间和 1 250 美元的住院费用。Crystal 等[10]发现，β-blocker 可将 PCAF 的发生率从 30%～40% 降至 12%～16%。Budeus 等[20]发现，对于高危患者，在 CABG 围术期预防性使用胺碘酮，可显著降低 PCAF 的发生率，并缩短 ICU 时间和总住院时间。研究报道使用激素[21]、地高辛[22]、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）[23]、钙通道阻滞剂（CCB）[24]或者镁剂[25]等药物来预防 PCAF，但是结果不一致。我们认为最主要的原因在于 PCAF 的发生机制并不明确，还需进一步研究。
2014 版的 ACC/AHA CABG 指南[26]明确推荐术前或者术后早期使用 β-blocker（classⅠ）。但具体何种 β-blocker、何种剂量均无定论。目前，美托洛尔是预防 PCAF 最常见的一种 β-blocker 药物。本研究结果显示，不同剂量的美托洛尔对于 PCAF 的预防效果差异有统计学意义（27.47% vs. 18.18%，P=0.036），大剂量美托洛尔可减低 PCAF 的发生率。Lúcio Ede 等[26]应用超大剂量的美托洛尔（100～300 mg/d）预防 PCAF，89 例 no-PCAF 患者所服用的美托洛尔剂量明显大于 11 例 PCAF 患者［（186.5±48.1） mgvs.（159.1±30.2）mg］。在 COMPACT 研究[13]中，预防 PCAF 的美托洛尔剂量为 60.00～120.00 mg/d，根据患者的目标心率来调整。但我们认为，过大剂量的美托洛尔会增加 CABG 术后低血压、低灌注的风险，导致心脏恶性事件的发生；特别对于国人来说，体重指数大大低于欧美人种，口服过大剂量的美托洛尔风险较大。
本研究结果显示：美托洛尔 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 对 PCAF 具有更好的预防作用（P=0.04）。对于高龄患者，美托洛尔 75.00 mg/d 比 25.00 mg/d 更能预防 PCAF（57.89% vs. 43.86%），但可能研究例数有限，差异并无统计学意义（P=0.18）；对于低 LVEF 值患者，美托洛尔 75.00 mg/d 与 25.00 mg/d 预防 PCAF 的差异无统计学意义。我们认为，β-blocker 减慢心率，延长心室舒张期，增加心肌供血，改善心肌缺血与缺氧症状，利于代谢产物及炎症因子的转移，特别对冠状动脉病变严重的高龄患者，更有利于减少 PCAF 的发生。
文献[27-30]分析显示，高龄、术前 AF 病史、左房内径增大、LVEF 以及术后早期停用 β-blocker 是 PCAF 的高危因素。在临床上，对于此类患者，只要没有使用 β-blocker 的禁忌证以及服药后心室率及血压未下降至危险范围的患者，我们建议围术期口服美托洛尔 75.00 mg/d 来预防 PCAF。
本研究的不足之处在于：研究观察的例数还不够多；没有与其他药物如胺碘酮进行对比。
