原发性肺淋巴上皮瘤样癌是一类少见的肺恶性肿瘤。EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染可能与其发病有密切联系，其发病呈现显著的地域特征，发病对象多以年轻、不吸烟患者为主。其临床表现无特异性，多数患者在确诊时没有临床症状。手术切除为早期原发性肺淋巴上皮瘤样癌的主要治疗手段；以铂为基础的双药联合化疗作为晚期淋巴上皮瘤样癌的一线治疗方案，但目前仍然缺少大样本随机对照试验证实其为最佳治疗方案；对于靶向治疗、免疫治疗的临床治疗效果还有待进一步的深入研究。本文综述了原发性肺淋巴上皮瘤样癌的诊治研究现状，以期为临床医师提供参考，为研究者深入研究该类少见类型癌症提供方向。
引用本文： 张锦珏, 陈楠, 周健, 林锋. 原发性肺淋巴上皮瘤样癌的临床诊治进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(11): 1141-1144. doi: 10.7507/1007-4848.201901048 复制
淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是一种以大量淋巴细胞浸润为典型特征的未分化癌，最初在鼻咽部肿瘤中发现。原发性肺淋巴上皮瘤样癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）是一种少见的与 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相关的肺部恶性肿瘤，其预后相对于其它肺部恶性肿瘤较好[1]。研究显示，原发性肺淋巴上皮瘤样癌的流行病学特征、临床诊疗及预后均具有一定特点。
1 PPLELC 的流行病特征
PPLELC 曾被归为大细胞肺癌的一种亚型，于 20 世纪 80 年代首次报道[2]。2015 年世界卫生组织（WHO）将其归为其他未分类癌中。过去 30 年中，国内外对肺淋巴上皮瘤样癌的病例了报道数量不多，但对其研究呈现增长态势。PPLELC 发病具有地域、性别及年龄相关性，报道的病例大多分布在亚洲，以我国台湾、香港、广东地区多发[3-6]，仅有少数西方患者的案例报道[1]，主要患病对象为年轻（51～55 岁）、不吸烟人群[7-10]。目前报道的最小患者发病年龄为 8 岁[11]，相比之下女性患者略多[7, 12]；而 He 等[1]研究中，纳入 62 例美国 SEER 数据库中西方 PPLELC 患者，发病中位年龄为 65（15～86）岁，男性占 58.1%（36/62），白人占 64.4%（40/62），这提示西方患者流行病学特点可能与国内不同。大多数 PPLELC 患者在确诊时几乎无明显临床表现[13]，当肿瘤体积较大时，临床常见症状主要表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛或体重下降等。
PPLELC 与 EBV 感染关系紧密，目前认为 EBV 可能为 PPLELC 的致病因素[4]，但尚无 EBV 引起 PPLELC 致病机制相关研究报道。血浆 EBV DNA 浓度可能为 PPLELC 患者预后的独立影响因素。在 Xie 等[14]研究中，测定 429 例 PPLELC 患者血浆 EBV DNA 浓度，探究其与患者生存期的关系，发现 EBV DNA 浓度越高，患者总生存期越短，且Ⅰ/Ⅱ期患者的疾病无进展生存期也越短；此外，患者血浆 EBV DNA 浓度越高，对治疗的反应越差；经过根治性手术切除治疗 3 个月后血浆 EBV DNA 阳性的患者的总生存期和疾病无进展生存期更短。此外 EBV 阳性可能与种族和地域有密切联系，几乎所有亚洲患者的 EBV 检查结果阳性，而大多非亚洲患者的 EBV 检查结果阴性[11, 13, 15]。
2 PPLELC 的检查及诊断方法
2.1 影像学检查
胸部 CT 是 PPLELC 主要影像学检查手段。进展期肿瘤的 CT 表现多为团块状影，呈中心型或周围型，边界清楚，分叶状，包绕血管及支气管，纵隔及肺门淋巴结多肿大[10, 16]。鲍军芳等[17]发现，PPLELC 患者 CT 多表现为体积较大的单个中央型肿块，靠近纵隔，少有钙化，多呈均匀等密度影，增强后呈均匀强化，常伴血管或支气管包埋征及淋巴结肿大，梁辉清等[18]有类似的研究结果。少数病案报道 PPLELC 患者的影像学表现有空洞[19]。
2.2 病理及免疫组织化学检查
组织病理学检查为 PPLELC 确诊的金标准，其组织病理表现与鼻咽未分化癌相似，肿瘤细胞呈片巢状分布，合体细胞样生长，瘤细胞有大的空泡状核[17]，细胞核呈圆形、卵圆形或拉长形，细胞核边缘不规则，基质中含大量淋巴细胞及炎症细胞浸润，分为实性的 Regaud 型与分散的 Schmincke 型[20]，Regaud 型癌巢结构清晰，癌巢之间有大量淋巴细胞、浆细胞围绕，Schmincke 型癌巢结构不清晰，癌细胞被淋巴、浆细胞分开，散布于炎细胞之间[21]。这需要与鼻咽部转移癌、原发性肺低分化鳞状细胞癌[22-23]、肺淋巴瘤等鉴别[21]。
PPLELC 免疫组化结果中，大多数患者 CK5/6、P63 阳性，而 TTF-1、CK7、CD56 阴性。Liang 等[24]研究中纳入 42 例 PPLELC 患者，所有患者 CK5/6、P63 阳性，大多数患者 TTF-1（34/34）、CK7（33/34）阴性，说明 PPLELC 本质可能与鳞状细胞癌更相似。Jiang 等[7]有相似的研究结果，该研究纳入 43 例 PPLELC 患者，所有患者 CK（33/33）、EMA（8/8）阳性，大多数患者 CK5/6（25/33）、CK34Be12（11/14）、P63（18/22）阳性，CK7（28/29）、TTF-1（32/36）、Syn（12/13）、P40（10/12）、CD56（23/24）阴性。
2.3 EBV 检查
淋巴上皮瘤样癌 EBV 检查包括原位杂交（ISH）检测 EBV DNA/RNA、PCR 检测 EBV DNA、免疫组织化学检测 EBV 相关蛋白质、血浆 EBV DNA等方法[25-26]。原位杂交通常选用由福尔马林固定，石蜡包埋组织切片，使用荧光素共轭 EBV RNA 探针（EBER）测定；qPCR 测定血浆 EBV DNA 编码 EBERs 序列，并测定 β-球蛋白基因作为对照以监控单拷贝基因的扩增能力；免疫组化通常选用由福尔马林固定，石蜡包埋组织切片，用 Mab 2B4 测定 EBNA-1 表达，CS1-4 测定 LMP-1 表达，BZ-1 测定 ZEBRA 表达；血清 EBV 滴度与 PPLELC 密切相关，75% 原发性肺淋巴上皮瘤样癌患者的 EBV 检查阳性[13]，多数患者的肿瘤细胞中存在 EBV 编码的 RNA，同时在血清中能查到 EBV DNA[7]，Lin 等[27]提出血清循环 EBV DNA 可能成为潜在的监测疾病的指标，更高的 EBV 浓度可与更大的肿瘤及更晚的癌症分期相关。
3 PPLELC 临床治疗进展
3.1 外科手术
目前 PPLELC 的分期仍然使用 TNM 分期系统，对于分期为 Ⅰ 或 Ⅱ 期的患者，手术切除是其主要治疗手段，手术方式多采取单纯根治性切除，术后复发率低[13]。Liang 等[8]的研究中，通过对 52 例 PPLELC 患者长时间随访，发现 40 例接受根治性手术切除的患者中，6 例患者复发，复发时间介于术后 10.6～41.1 个月之间；对于辅助治疗，研究者发现早期 PPLELC 患者行根治性切除治疗后，是否接受辅助化疗对总生存期没有影响，但对于 ⅢA 期患者，行根治性切除术后接受辅助化疗能显著改善患者预后。
3.2 放化疗
PPLELC 对化疗敏感，晚期患者接受化疗能延长其总生存期[1, 28-29]。目前认为以铂为基础的双药联合化疗可以作为临床上晚期 PPLELC 的一线治疗方案[3]，常用的方案包括紫杉醇/多烯紫杉醇+顺铂/卡铂，培美曲塞+顺铂，吉西他滨+顺铂等[8]。此外，有研究表明更昔洛韦能增强吉西他滨在 EBV 相关肿瘤中的治疗效果[30]，因此，更昔洛韦与吉西他滨联合化疗方案用于 PPLELC 的疗效值得探索[22]。对于手术不可切除的患者或生存时期和预后不乐观的患者，放疗可作为选择的治疗方案，在 He 等[1]的研究中，接受放疗的 PPLELC 患者总生存期并没有延长，但是不排除放疗能延长该类患者疾病无进展生存期的可能性。
3.3 免疫及靶向治疗
近年来，多个三期临床试验结果显示 PD-L1/PD-1 免疫抑制剂可以显著提高非小细胞肺癌患者的 5 年生存率[31-33]，PD-L1 表达率与患者预后情况密切相关。PPLELC 患者 PD-L1 阳性表达率普遍较高，但患者肿瘤 PD-L1 表达率报道较少，多个研究探讨了 PD-L1 阳性的 PPLELC 患者的预后情况。Jiang 等[34]对 79 例 PPLELC 患者免疫组化分析，结果显示 63.3%（50/79）的患者肿瘤组织 PD-L1 阳性，同时发现 PD-L1 阳性组中患者无疾病生存期以及总生存期较阴性组更长（P=0.019，0.042）。Fang 等[35]回顾性纳入 113 例 PPLELC 患者，患者 PD-L1 阳性为 74.3%（84/113），但 5 年疾病无进展生存率、5 年生存率却得出相反的结果。关于 PPLELC 接受免疫治疗的临床报道较少，Kumar 等[36]报道了 2 例晚期 PPLELC 接受多种化疗药物后复发患者，使用 PD-L1 免疫抑制剂纳武单抗有效。1 例报道 EBV 阳性Ⅳ期 PLELC 患者经阿特珠单抗治疗后肿瘤负荷明显减小，症状改善且副作用较小[37]。
现阶段肺癌靶向治疗多用于存在 EGFR、ALK、KRAS 基因突变的患者，在文献报道中 PPLELC 肿瘤驱动基因中，如 EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ROS1 和 p53 极少检测到突变，间接说明现有靶向治疗的药物对于 PPLELC 意义不大，我们期待更多关于 PPLELC 的临床靶向药物的研究。
3.4 多学科协作治疗
非小细胞肺癌的综合治疗逐步发展，包括免疫治疗、新的化疗药物、新的靶向治疗药物、放疗等在内的多种治疗方式。Huang 等[3]回顾性研究了 21 例 PPLELC 患者的多学科协作治疗疗效，严格病理分期为Ⅰ期的患者仅接受手术治疗；Ⅱ 期患者接受手术联合辅助化疗方案；Ⅲ 期及 Ⅳ 期患者中可手术的患者接受手术联合术后辅助化疗，不可手术的患者接受化疗、放疗或放化疗，靶向治疗作为该类患者挽救治疗方案；结果显示早期 PPLELC 患者治疗效果良好，采用综合治疗方案的晚期患者也显示较长的生存期。
4 预后
PPLELC 总体预后情况良好。Jiang 等[7]纳入 43 例 PPLELC 患者，其中大多为 Ⅰ、Ⅱ 期，其 2 年疾病无进展生存率为 87%，5 年疾病无进展生存率达 47%。He 等[1]纳入 62 例 PPLELC 患者中，中位生存期达 107 个月。Lin 等[27]纳入 23 例晚期（ⅢA～Ⅳ 期）PPLELC，Ⅲ 期中位生存期为 54.1 个月，Ⅳ 期中位生存期为 27.6 个月，总体分析影响预后的主要因素包括肿瘤分期、淋巴结转移、是否手术、血清乳酸脱氢酶水平、血清白蛋白水平[8, 13]、治疗前单核细胞-淋巴细胞比值[38]；He 等[1]对 SEER 数据库中共 62 例 PPLELC 患者的预后单因素分析时发现，肿瘤分期与预后并无显著关联，多因素分析中，仅发现年龄大于 65 岁为预后不良因素。
总之，PPLELC 具有独特的年龄、地域分布差异等流行病学特征，发病与 EBV 感染关系密切。其治疗方案多样，总生存期优于非小细胞肺癌，但目前尚无晚期 PPLELC 最佳治疗方案的大样本随机对照试验。由于 PPLELC 患者 PD-L1 阳性率高，但肿瘤 PD-L1 表达率尚无较多研究，此类患者是否能够受益于免疫治疗方案尚不可知，需要未来更多的研究来证实。此外，EBV DNA 滴度与 PPLELC 患者肿瘤分期、治疗反应、预后是否相关值得探索。
利益冲突：无。
淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC）是一种以大量淋巴细胞浸润为典型特征的未分化癌，最初在鼻咽部肿瘤中发现。原发性肺淋巴上皮瘤样癌（primary pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma，PPLELC）是一种少见的与 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相关的肺部恶性肿瘤，其预后相对于其它肺部恶性肿瘤较好[1]。研究显示，原发性肺淋巴上皮瘤样癌的流行病学特征、临床诊疗及预后均具有一定特点。
1 PPLELC 的流行病特征
PPLELC 曾被归为大细胞肺癌的一种亚型，于 20 世纪 80 年代首次报道[2]。2015 年世界卫生组织（WHO）将其归为其他未分类癌中。过去 30 年中，国内外对肺淋巴上皮瘤样癌的病例了报道数量不多，但对其研究呈现增长态势。PPLELC 发病具有地域、性别及年龄相关性，报道的病例大多分布在亚洲，以我国台湾、香港、广东地区多发[3-6]，仅有少数西方患者的案例报道[1]，主要患病对象为年轻（51～55 岁）、不吸烟人群[7-10]。目前报道的最小患者发病年龄为 8 岁[11]，相比之下女性患者略多[7, 12]；而 He 等[1]研究中，纳入 62 例美国 SEER 数据库中西方 PPLELC 患者，发病中位年龄为 65（15～86）岁，男性占 58.1%（36/62），白人占 64.4%（40/62），这提示西方患者流行病学特点可能与国内不同。大多数 PPLELC 患者在确诊时几乎无明显临床表现[13]，当肿瘤体积较大时，临床常见症状主要表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛或体重下降等。
PPLELC 与 EBV 感染关系紧密，目前认为 EBV 可能为 PPLELC 的致病因素[4]，但尚无 EBV 引起 PPLELC 致病机制相关研究报道。血浆 EBV DNA 浓度可能为 PPLELC 患者预后的独立影响因素。在 Xie 等[14]研究中，测定 429 例 PPLELC 患者血浆 EBV DNA 浓度，探究其与患者生存期的关系，发现 EBV DNA 浓度越高，患者总生存期越短，且Ⅰ/Ⅱ期患者的疾病无进展生存期也越短；此外，患者血浆 EBV DNA 浓度越高，对治疗的反应越差；经过根治性手术切除治疗 3 个月后血浆 EBV DNA 阳性的患者的总生存期和疾病无进展生存期更短。此外 EBV 阳性可能与种族和地域有密切联系，几乎所有亚洲患者的 EBV 检查结果阳性，而大多非亚洲患者的 EBV 检查结果阴性[11, 13, 15]。
2 PPLELC 的检查及诊断方法
2.1 影像学检查
胸部 CT 是 PPLELC 主要影像学检查手段。进展期肿瘤的 CT 表现多为团块状影，呈中心型或周围型，边界清楚，分叶状，包绕血管及支气管，纵隔及肺门淋巴结多肿大[10, 16]。鲍军芳等[17]发现，PPLELC 患者 CT 多表现为体积较大的单个中央型肿块，靠近纵隔，少有钙化，多呈均匀等密度影，增强后呈均匀强化，常伴血管或支气管包埋征及淋巴结肿大，梁辉清等[18]有类似的研究结果。少数病案报道 PPLELC 患者的影像学表现有空洞[19]。
2.2 病理及免疫组织化学检查
组织病理学检查为 PPLELC 确诊的金标准，其组织病理表现与鼻咽未分化癌相似，肿瘤细胞呈片巢状分布，合体细胞样生长，瘤细胞有大的空泡状核[17]，细胞核呈圆形、卵圆形或拉长形，细胞核边缘不规则，基质中含大量淋巴细胞及炎症细胞浸润，分为实性的 Regaud 型与分散的 Schmincke 型[20]，Regaud 型癌巢结构清晰，癌巢之间有大量淋巴细胞、浆细胞围绕，Schmincke 型癌巢结构不清晰，癌细胞被淋巴、浆细胞分开，散布于炎细胞之间[21]。这需要与鼻咽部转移癌、原发性肺低分化鳞状细胞癌[22-23]、肺淋巴瘤等鉴别[21]。
PPLELC 免疫组化结果中，大多数患者 CK5/6、P63 阳性，而 TTF-1、CK7、CD56 阴性。Liang 等[24]研究中纳入 42 例 PPLELC 患者，所有患者 CK5/6、P63 阳性，大多数患者 TTF-1（34/34）、CK7（33/34）阴性，说明 PPLELC 本质可能与鳞状细胞癌更相似。Jiang 等[7]有相似的研究结果，该研究纳入 43 例 PPLELC 患者，所有患者 CK（33/33）、EMA（8/8）阳性，大多数患者 CK5/6（25/33）、CK34Be12（11/14）、P63（18/22）阳性，CK7（28/29）、TTF-1（32/36）、Syn（12/13）、P40（10/12）、CD56（23/24）阴性。
2.3 EBV 检查
淋巴上皮瘤样癌 EBV 检查包括原位杂交（ISH）检测 EBV DNA/RNA、PCR 检测 EBV DNA、免疫组织化学检测 EBV 相关蛋白质、血浆 EBV DNA等方法[25-26]。原位杂交通常选用由福尔马林固定，石蜡包埋组织切片，使用荧光素共轭 EBV RNA 探针（EBER）测定；qPCR 测定血浆 EBV DNA 编码 EBERs 序列，并测定 β-球蛋白基因作为对照以监控单拷贝基因的扩增能力；免疫组化通常选用由福尔马林固定，石蜡包埋组织切片，用 Mab 2B4 测定 EBNA-1 表达，CS1-4 测定 LMP-1 表达，BZ-1 测定 ZEBRA 表达；血清 EBV 滴度与 PPLELC 密切相关，75% 原发性肺淋巴上皮瘤样癌患者的 EBV 检查阳性[13]，多数患者的肿瘤细胞中存在 EBV 编码的 RNA，同时在血清中能查到 EBV DNA[7]，Lin 等[27]提出血清循环 EBV DNA 可能成为潜在的监测疾病的指标，更高的 EBV 浓度可与更大的肿瘤及更晚的癌症分期相关。
3 PPLELC 临床治疗进展
3.1 外科手术
目前 PPLELC 的分期仍然使用 TNM 分期系统，对于分期为 Ⅰ 或 Ⅱ 期的患者，手术切除是其主要治疗手段，手术方式多采取单纯根治性切除，术后复发率低[13]。Liang 等[8]的研究中，通过对 52 例 PPLELC 患者长时间随访，发现 40 例接受根治性手术切除的患者中，6 例患者复发，复发时间介于术后 10.6～41.1 个月之间；对于辅助治疗，研究者发现早期 PPLELC 患者行根治性切除治疗后，是否接受辅助化疗对总生存期没有影响，但对于 ⅢA 期患者，行根治性切除术后接受辅助化疗能显著改善患者预后。
3.2 放化疗
PPLELC 对化疗敏感，晚期患者接受化疗能延长其总生存期[1, 28-29]。目前认为以铂为基础的双药联合化疗可以作为临床上晚期 PPLELC 的一线治疗方案[3]，常用的方案包括紫杉醇/多烯紫杉醇+顺铂/卡铂，培美曲塞+顺铂，吉西他滨+顺铂等[8]。此外，有研究表明更昔洛韦能增强吉西他滨在 EBV 相关肿瘤中的治疗效果[30]，因此，更昔洛韦与吉西他滨联合化疗方案用于 PPLELC 的疗效值得探索[22]。对于手术不可切除的患者或生存时期和预后不乐观的患者，放疗可作为选择的治疗方案，在 He 等[1]的研究中，接受放疗的 PPLELC 患者总生存期并没有延长，但是不排除放疗能延长该类患者疾病无进展生存期的可能性。
3.3 免疫及靶向治疗
近年来，多个三期临床试验结果显示 PD-L1/PD-1 免疫抑制剂可以显著提高非小细胞肺癌患者的 5 年生存率[31-33]，PD-L1 表达率与患者预后情况密切相关。PPLELC 患者 PD-L1 阳性表达率普遍较高，但患者肿瘤 PD-L1 表达率报道较少，多个研究探讨了 PD-L1 阳性的 PPLELC 患者的预后情况。Jiang 等[34]对 79 例 PPLELC 患者免疫组化分析，结果显示 63.3%（50/79）的患者肿瘤组织 PD-L1 阳性，同时发现 PD-L1 阳性组中患者无疾病生存期以及总生存期较阴性组更长（P=0.019，0.042）。Fang 等[35]回顾性纳入 113 例 PPLELC 患者，患者 PD-L1 阳性为 74.3%（84/113），但 5 年疾病无进展生存率、5 年生存率却得出相反的结果。关于 PPLELC 接受免疫治疗的临床报道较少，Kumar 等[36]报道了 2 例晚期 PPLELC 接受多种化疗药物后复发患者，使用 PD-L1 免疫抑制剂纳武单抗有效。1 例报道 EBV 阳性Ⅳ期 PLELC 患者经阿特珠单抗治疗后肿瘤负荷明显减小，症状改善且副作用较小[37]。
现阶段肺癌靶向治疗多用于存在 EGFR、ALK、KRAS 基因突变的患者，在文献报道中 PPLELC 肿瘤驱动基因中，如 EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ROS1 和 p53 极少检测到突变，间接说明现有靶向治疗的药物对于 PPLELC 意义不大，我们期待更多关于 PPLELC 的临床靶向药物的研究。
3.4 多学科协作治疗
非小细胞肺癌的综合治疗逐步发展，包括免疫治疗、新的化疗药物、新的靶向治疗药物、放疗等在内的多种治疗方式。Huang 等[3]回顾性研究了 21 例 PPLELC 患者的多学科协作治疗疗效，严格病理分期为Ⅰ期的患者仅接受手术治疗；Ⅱ 期患者接受手术联合辅助化疗方案；Ⅲ 期及 Ⅳ 期患者中可手术的患者接受手术联合术后辅助化疗，不可手术的患者接受化疗、放疗或放化疗，靶向治疗作为该类患者挽救治疗方案；结果显示早期 PPLELC 患者治疗效果良好，采用综合治疗方案的晚期患者也显示较长的生存期。
4 预后
PPLELC 总体预后情况良好。Jiang 等[7]纳入 43 例 PPLELC 患者，其中大多为 Ⅰ、Ⅱ 期，其 2 年疾病无进展生存率为 87%，5 年疾病无进展生存率达 47%。He 等[1]纳入 62 例 PPLELC 患者中，中位生存期达 107 个月。Lin 等[27]纳入 23 例晚期（ⅢA～Ⅳ 期）PPLELC，Ⅲ 期中位生存期为 54.1 个月，Ⅳ 期中位生存期为 27.6 个月，总体分析影响预后的主要因素包括肿瘤分期、淋巴结转移、是否手术、血清乳酸脱氢酶水平、血清白蛋白水平[8, 13]、治疗前单核细胞-淋巴细胞比值[38]；He 等[1]对 SEER 数据库中共 62 例 PPLELC 患者的预后单因素分析时发现，肿瘤分期与预后并无显著关联，多因素分析中，仅发现年龄大于 65 岁为预后不良因素。
总之，PPLELC 具有独特的年龄、地域分布差异等流行病学特征，发病与 EBV 感染关系密切。其治疗方案多样，总生存期优于非小细胞肺癌，但目前尚无晚期 PPLELC 最佳治疗方案的大样本随机对照试验。由于 PPLELC 患者 PD-L1 阳性率高，但肿瘤 PD-L1 表达率尚无较多研究，此类患者是否能够受益于免疫治疗方案尚不可知，需要未来更多的研究来证实。此外，EBV DNA 滴度与 PPLELC 患者肿瘤分期、治疗反应、预后是否相关值得探索。
利益冲突：无。