引用本文： 韩露, 王晓龙, 戴路, 兰峰, 张宏家. Stanford A 型主动脉夹层患者中可溶性 CD40配体表达及炎性反应. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(4): 301-305. doi: 10.7507/1007-4848.201807039 复制
Stanford A 型 STAAD（Standford type A aortic dissection，STAAD）是少见的致命性疾病，死亡率高：24 h 死亡率为 20%，48 h 死亡率为 30%，1 周内死亡率为 40%[1-2]。其在我国发病率为 5～10/10 万人，远高于西方国家。STAAD 因其发病凶险，临床表现无特异性，漏诊率高，很多患者因为无法及时就医，未得到正确诊断及手术治疗而导致死亡[3-4]。
可溶性 CD40 配体（SCD40L）属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFR-SF）成员，血小板激活后 CD40L 表达在其表面，随后被切下来流入血液，产生一个可溶性的三聚态的片段。其与血小板大量激活有明显关联，这和 STAAD 病理生理有一定的相似[5-6]。SCD40L 在 STAAD 患者中如何变化国内、外还没有文献报道。我们研究了 SCD40L 在 STAAD 患者中变化及 STAAD 的炎性反应，为将来能否把 SCD40L 作为 STAAD 预测因子做好前期工作并探究 STAAD 的发病是否与炎症有关。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究于 2016 年 8 月至 2017 年 2 月，共收集 STAAD 患者 95 例和健康志愿者 120 例的血液样本。本研究血液样本均由心血管疾病精准医学北京实验室样本库提供。STAAD 患者于术前取血，健康志愿者为空腹状态下于肘静脉取血。STAAD 患者及健康志愿者均来自首都医科大学附属北京安贞医院，血样收集后均在低温冰箱内保存，4 h内进行离心，提取上清液，–80 ℃ 冰箱保存，备用。所有 STAAD 患者均在胸腹主动脉 CTA（computed tomography angiography）下明确诊断，并排除马方综合征等遗传病患者。所有研究对象签署知情同意书并记录临床一般资料。
1.2 诊断及手术方法
根据患者的发病时间、症状、查体等信息进行初步诊断，急诊行超声心动图及胸腹主动脉 CTA，根据超声及 CTA 提示明确 STAAD 诊断。
STAAD 患者给予升主动脉置换、升主动脉置换+sun’s、Bentall 或 Bentall+sun’s 手术等。
1.3 酶联免疫吸附检测
血液样本行酶联免疫吸附（ELISA）检测 SCD40L、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、血管细胞粘附分子-1、E-selectin、单核细胞趋化蛋白-1、基质金属蛋白酶-2 及基质金属蛋白酶-9 等。
1.4 统计学分析
利用 SPSS Statistics 17.0.0 软件对实验所得数据进行处理。计量资料用均数±标准差（
）描述，组间比较采用方差分析或t 检验， P<0.05 差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床资料
95 例患者发病至来院就诊时间为（7.91±5.27）h，男 67 例、女 28 例，年龄（48.33±12.19）岁；健康体检共 120 例，男 94 例、女26 例，年龄（48.64±10.13）岁。两组收缩压差异有统计学意义［（127.56±19.16）mm Hg vs.（119.63±15.39）mm Hg，P=0.001］，说明主动脉夹层患者收缩压高于健康志愿者，而两者舒张压差异无统计学意义。
2.2 酶联免疫吸附检测结果
主动脉夹层组与健康志愿者组对比可发现， STAAD 患者中 SCD40L 表达更明显［（26.87±5.50）ng/ml vs. （13.39±4.03）ng/ml，P<0.001］。SCD40L 相关的粘附因子 E-选择素［（116.62±25.24）ng/ml vs. （77.05±14.30）ng/ml，P<0.001］， 炎性因子如肿瘤坏死因子-α［（55.35±9.12）pg/ml vs. （37.33±5.61）pg/ml，P<0.001］，白介素-1β［（62.12±13.37）pg/ml vs. （48.68±9.86）pg/ml，P<0.001］，白介素-6［（499.54±90.45）pg/ml vs. （422.44±34.00）pg/ml，P<0.001］明显升高，说明 STAAD 患者中炎症指标升高明显。与血管内皮损伤的指标血管细胞粘附分子-1［（511.43±85.42）ng/ml vs. （397.90±57.48 ng/ml，P<0.001］，单核细胞趋化蛋白-1［（217.16±56.17）pg/ml vs. （140.61±28.24）pg/ml，P<0.001］，内皮素［（77.25±19.10）pg/ml vs. （57.90±7.87）pg/ml，P<0.001］，可溶性血栓调节蛋白［（28.17±6.51）ng/ml vs. （12.73±2.92） ng/ml，P<0.001］明显升高，说明主动脉夹层患者病理生理过程与炎症有相关，同时与血管内皮损伤相关。STAAD 患者基质金属蛋白酶-2［（195.91±34.64）ng/ml vs. （167.60±13.70）ng/ml，P<0.001］，基质金属蛋白酶-9［（469.92±78.58）ng/ml vs. （326.50±31.01）ng/ml，P<0.001］水平更高；见表 1。
表1
STAAD 患者与健康志愿者指标对比［例（%）/
］
图 1 显示，STAAD 患者中 SCD40L 表达更为明显，E-选择素、炎性因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6 在 STAAD 患者中炎症指标升高明显，与血管内皮损伤的指标血管细胞粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、内皮素、可溶性血栓调节蛋白也明显升高，说明主动脉夹层病理生理过程与炎症有密不可分的关系，同时与血管内皮损伤也有关系。
图1
SCD40L 与炎性因子等在 STAAD、健康志愿者之间数值的对比
3 讨论
主动脉夹层若未经治疗， 1 周内死亡率高到 40%，目前除了外科手术没有更好的治疗方案。当前研究发现 STAAD 与血管内皮损伤及炎症有关[7-8]，目前 SCD40L 对血管内皮及炎性发展均发挥了作用，本文通过 ELISA 检查 STAAD 及健康志愿者血液标本进行研究发现其有一定的相关性。
在临床工作中发现主动脉夹层患者多出现炎症反应、白细胞总数升高等现象，考虑应该和炎症过程有关，尽管有很多这方面的报道，尚无确切证据[9-10]。我们的研究发现，与 SCD40L-CD40L 相关的粘附因子 E 选择素与炎症有关的细胞因子如指标肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6，说明 STAAD 患者发病过程中的确存在炎症反应过程[8]。那么这种炎症反应与血管内皮细胞损伤有关吗？我们检测了与血管内皮损伤的指标如血管细胞粘附分子-1、内皮素、可溶性血栓调节蛋白，结果发现这种炎症反应可能与血管内皮损伤有一定关系[11]。我们又研究了血管内皮细胞损伤后的炎症反应，如单核细胞趋化蛋白-1（血管内皮细胞合成分泌，诱导白细胞趋化的重要因子）也升高，说明 STAAD 患者体内血管内皮损伤后，通过一些炎性趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1 等引发炎性反应[12-13]。通过近来研究显示炎症机制参与了主动脉中层的退化，并且与主动脉夹层的临床表现密切相关。在退化的主动脉中层中发现有淋巴细胞以及巨噬细胞，炎性细胞聚集在滋养血管以及撕裂的主动脉中层周围，参与至中层平滑肌细胞凋亡，导致主动脉夹层发生。炎症反应还参与了主动脉夹层的发展过程中，并与患者的不良预后相关。主动脉夹层患者炎性标记物血浆浓度显著升高[7,14]。
本研究还发现 SCD40L 在 STAAD 患者中升高明显，其是否参与了 STAAD 的炎症反应及血管内皮损伤的过程，是否还有其他作用？通过分析我们清楚地了解 STAAD 过程的确存在炎症反应过程，那么在这个过程中 SCD40L 是否参与炎症反应过程及其作用是什么呢？血液样本分析了 SCD40L 的变化发现 SCD40L 明显升高，CD40L-CD40L 相关的粘附因子 E-选择素也升高，文献报道敲除了 SCD40L 小鼠的炎症反应及血管内皮损伤因子也明显下降，这说明 SCD40L 在血管内皮损伤引起的炎症反应中也起了一定的作用[15-16]。这说明 STAAD 患者的 SCD40L 明显升高，由此可以预测 SCD40L 是否可以作为其发病的预测因子，这为以后我们在人体试验上提供了参考依据[17-18]。如果未来有 SCD40L 抑制药物就可能有效降低主动脉夹层的发病几率及延长破裂，将为主动脉夹层患者能及时诊断、就诊及手术带来巨大帮助[19]。
综上所述，SCD40L 在 Stanford A 型主动脉夹层中的表达升高以及主动脉夹层患者中血管内皮损伤导致的炎症反应明显升高。
Stanford A 型 STAAD（Standford type A aortic dissection，STAAD）是少见的致命性疾病，死亡率高：24 h 死亡率为 20%，48 h 死亡率为 30%，1 周内死亡率为 40%[1-2]。其在我国发病率为 5～10/10 万人，远高于西方国家。STAAD 因其发病凶险，临床表现无特异性，漏诊率高，很多患者因为无法及时就医，未得到正确诊断及手术治疗而导致死亡[3-4]。
可溶性 CD40 配体（SCD40L）属于肿瘤坏死因子受体超家族（TNFR-SF）成员，血小板激活后 CD40L 表达在其表面，随后被切下来流入血液，产生一个可溶性的三聚态的片段。其与血小板大量激活有明显关联，这和 STAAD 病理生理有一定的相似[5-6]。SCD40L 在 STAAD 患者中如何变化国内、外还没有文献报道。我们研究了 SCD40L 在 STAAD 患者中变化及 STAAD 的炎性反应，为将来能否把 SCD40L 作为 STAAD 预测因子做好前期工作并探究 STAAD 的发病是否与炎症有关。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究于 2016 年 8 月至 2017 年 2 月，共收集 STAAD 患者 95 例和健康志愿者 120 例的血液样本。本研究血液样本均由心血管疾病精准医学北京实验室样本库提供。STAAD 患者于术前取血，健康志愿者为空腹状态下于肘静脉取血。STAAD 患者及健康志愿者均来自首都医科大学附属北京安贞医院，血样收集后均在低温冰箱内保存，4 h内进行离心，提取上清液，–80 ℃ 冰箱保存，备用。所有 STAAD 患者均在胸腹主动脉 CTA（computed tomography angiography）下明确诊断，并排除马方综合征等遗传病患者。所有研究对象签署知情同意书并记录临床一般资料。
1.2 诊断及手术方法
根据患者的发病时间、症状、查体等信息进行初步诊断，急诊行超声心动图及胸腹主动脉 CTA，根据超声及 CTA 提示明确 STAAD 诊断。
STAAD 患者给予升主动脉置换、升主动脉置换+sun’s、Bentall 或 Bentall+sun’s 手术等。
1.3 酶联免疫吸附检测
血液样本行酶联免疫吸附（ELISA）检测 SCD40L、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、血管细胞粘附分子-1、E-selectin、单核细胞趋化蛋白-1、基质金属蛋白酶-2 及基质金属蛋白酶-9 等。
1.4 统计学分析
利用 SPSS Statistics 17.0.0 软件对实验所得数据进行处理。计量资料用均数±标准差（）描述，组间比较采用方差分析或t 检验， P<0.05 差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者临床资料
95 例患者发病至来院就诊时间为（7.91±5.27）h，男 67 例、女 28 例，年龄（48.33±12.19）岁；健康体检共 120 例，男 94 例、女26 例，年龄（48.64±10.13）岁。两组收缩压差异有统计学意义［（127.56±19.16）mm Hg vs.（119.63±15.39）mm Hg，P=0.001］，说明主动脉夹层患者收缩压高于健康志愿者，而两者舒张压差异无统计学意义。
2.2 酶联免疫吸附检测结果
主动脉夹层组与健康志愿者组对比可发现， STAAD 患者中 SCD40L 表达更明显［（26.87±5.50）ng/ml vs. （13.39±4.03）ng/ml，P<0.001］。SCD40L 相关的粘附因子 E-选择素［（116.62±25.24）ng/ml vs. （77.05±14.30）ng/ml，P<0.001］， 炎性因子如肿瘤坏死因子-α［（55.35±9.12）pg/ml vs. （37.33±5.61）pg/ml，P<0.001］，白介素-1β［（62.12±13.37）pg/ml vs. （48.68±9.86）pg/ml，P<0.001］，白介素-6［（499.54±90.45）pg/ml vs. （422.44±34.00）pg/ml，P<0.001］明显升高，说明 STAAD 患者中炎症指标升高明显。与血管内皮损伤的指标血管细胞粘附分子-1［（511.43±85.42）ng/ml vs. （397.90±57.48 ng/ml，P<0.001］，单核细胞趋化蛋白-1［（217.16±56.17）pg/ml vs. （140.61±28.24）pg/ml，P<0.001］，内皮素［（77.25±19.10）pg/ml vs. （57.90±7.87）pg/ml，P<0.001］，可溶性血栓调节蛋白［（28.17±6.51）ng/ml vs. （12.73±2.92） ng/ml，P<0.001］明显升高，说明主动脉夹层患者病理生理过程与炎症有相关，同时与血管内皮损伤相关。STAAD 患者基质金属蛋白酶-2［（195.91±34.64）ng/ml vs. （167.60±13.70）ng/ml，P<0.001］，基质金属蛋白酶-9［（469.92±78.58）ng/ml vs. （326.50±31.01）ng/ml，P<0.001］水平更高；见表 1。
表1
STAAD 患者与健康志愿者指标对比［例（%）/］
图 1 显示，STAAD 患者中 SCD40L 表达更为明显，E-选择素、炎性因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6 在 STAAD 患者中炎症指标升高明显，与血管内皮损伤的指标血管细胞粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、内皮素、可溶性血栓调节蛋白也明显升高，说明主动脉夹层病理生理过程与炎症有密不可分的关系，同时与血管内皮损伤也有关系。
图1
SCD40L 与炎性因子等在 STAAD、健康志愿者之间数值的对比
3 讨论
主动脉夹层若未经治疗， 1 周内死亡率高到 40%，目前除了外科手术没有更好的治疗方案。当前研究发现 STAAD 与血管内皮损伤及炎症有关[7-8]，目前 SCD40L 对血管内皮及炎性发展均发挥了作用，本文通过 ELISA 检查 STAAD 及健康志愿者血液标本进行研究发现其有一定的相关性。
在临床工作中发现主动脉夹层患者多出现炎症反应、白细胞总数升高等现象，考虑应该和炎症过程有关，尽管有很多这方面的报道，尚无确切证据[9-10]。我们的研究发现，与 SCD40L-CD40L 相关的粘附因子 E 选择素与炎症有关的细胞因子如指标肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6，说明 STAAD 患者发病过程中的确存在炎症反应过程[8]。那么这种炎症反应与血管内皮细胞损伤有关吗？我们检测了与血管内皮损伤的指标如血管细胞粘附分子-1、内皮素、可溶性血栓调节蛋白，结果发现这种炎症反应可能与血管内皮损伤有一定关系[11]。我们又研究了血管内皮细胞损伤后的炎症反应，如单核细胞趋化蛋白-1（血管内皮细胞合成分泌，诱导白细胞趋化的重要因子）也升高，说明 STAAD 患者体内血管内皮损伤后，通过一些炎性趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1 等引发炎性反应[12-13]。通过近来研究显示炎症机制参与了主动脉中层的退化，并且与主动脉夹层的临床表现密切相关。在退化的主动脉中层中发现有淋巴细胞以及巨噬细胞，炎性细胞聚集在滋养血管以及撕裂的主动脉中层周围，参与至中层平滑肌细胞凋亡，导致主动脉夹层发生。炎症反应还参与了主动脉夹层的发展过程中，并与患者的不良预后相关。主动脉夹层患者炎性标记物血浆浓度显著升高[7,14]。
本研究还发现 SCD40L 在 STAAD 患者中升高明显，其是否参与了 STAAD 的炎症反应及血管内皮损伤的过程，是否还有其他作用？通过分析我们清楚地了解 STAAD 过程的确存在炎症反应过程，那么在这个过程中 SCD40L 是否参与炎症反应过程及其作用是什么呢？血液样本分析了 SCD40L 的变化发现 SCD40L 明显升高，CD40L-CD40L 相关的粘附因子 E-选择素也升高，文献报道敲除了 SCD40L 小鼠的炎症反应及血管内皮损伤因子也明显下降，这说明 SCD40L 在血管内皮损伤引起的炎症反应中也起了一定的作用[15-16]。这说明 STAAD 患者的 SCD40L 明显升高，由此可以预测 SCD40L 是否可以作为其发病的预测因子，这为以后我们在人体试验上提供了参考依据[17-18]。如果未来有 SCD40L 抑制药物就可能有效降低主动脉夹层的发病几率及延长破裂，将为主动脉夹层患者能及时诊断、就诊及手术带来巨大帮助[19]。
综上所述，SCD40L 在 Stanford A 型主动脉夹层中的表达升高以及主动脉夹层患者中血管内皮损伤导致的炎症反应明显升高。
