从低温停循环技术的发展、在主动脉弓部手术应用及基础研究等方面对其进行详细地阐述，着重比较不同温度停循环技术在主动脉弓部手术的应用及其优缺点，为后续低温停循环最佳温度的探讨提供一定的指引。
引用本文： 蔡诗豪, 范小平, 黄劲松, 彭继海, 何杰, 许文柳. 不同温度停循环在主动脉弓部手术中的应用. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(4): 390-393. doi: 10.7507/1007-4848.201803076 复制
低温停循环（hypothermic circulatory arrest，HCA）是主动脉弓部手术的基础。HCA 可以在弓部血管置换时提供静止、无血的清晰术野，并通过低温来提高全身各器官脏器对缺血缺氧的耐受[1]，这对于手术过程中神经系统保护来说尤为重要。但 HCA 同时带来的低温损害、停循环灌注不良及其随后引发的缺血-再灌注损伤严重影响主动脉手术患者的预后[2]，也逐渐引起人们的重视。所以随着手术技术以及体外循环技术的不断进步，HCA 所选择的温度也在不断演进。从最开始的深低温（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA，14.0～20.0 ℃），到目前逐渐成为主流的中低温（moderate hypothermic circulatory arrest，MoHCA，20.1～28.0 ℃），乃至更进一步的浅低温（mild hypothermic circulatory arrest，MiHCA，28.1～32.0 ℃）[3]，HCA 技术在不断变化。但 HCA 的最佳温度仍是大血管领域中争议的热点，国内外大量研究分别提出不同的观点。因此，本文对于不同温度的 HCA 在主动脉弓部手术中的应用进行综述，旨在探讨 HCA 在主动脉弓部手术的应用现状及研究进展，以期为后续主动脉弓部手术停循环策略的制定提供一些参考。
1 深低温停循环（DHCA）
DHCA 最早在 1950 年由 Bigelow 提出并尝试于动物实验[4]，后在 1958 年由 Sealy 首先应用于心外科手术当中[5]。该技术简单方便，无需额外的血管插管，通过全身停循环来提供静止、无血的术野，并利用低温来降低全身代谢率，减轻缺血以及后续再灌注带来的损伤。从此，DHCA 成为主动脉弓部手术的标准，是术中脑保护的基础，更是这几十年来主动脉外科研究的重点。研究表明，降温至 18℃ 可提供大约 30～40 min 的安全停循环时间[6]，更长的停循环时间将明显增加患者术后神经系统损害。Svensson 等[7]发现 DHCA 时间超过 45 min，患者术后脑卒中的概率明显上升；DHCA 时间超过 60 min，患者术后死亡率明显增加。DHCA 术后引发的神经系统损伤是常见的术后并发症，严重影响患者的生存预后，其导致脑损伤机制可能与大脑全部血供中断、组织缺血缺氧损伤、术中微栓形成以及全身炎症反应等因素相关。因此，人们开始引进脑灌注作为神经保护保护方式，如逆行性脑灌注（retrograde cerebral perfusion，RCP）及顺行性脑灌注（antegrade cerebral perfusion，ACP）。
RCP 最先由 Mils[8]在 1980 年提出，主要应用于消除体外循环中的大量栓子。RCP 是基于大脑静脉系统无瓣膜的解剖学基础上，通过上腔静脉插管，在低温条件下，利用相对较高的灌注压或束闭下腔静脉将灌注液逆行灌入脑部循环，为脑组织提供灌注并带走代谢产物[9]。其优点在于术中插管少，手术操作简单。但 RCP 能否为大脑提供足够的灌注仍有争议。同时作为有悖于生理状态的逆行灌注，RCP 的最佳灌注流量及压力尚无定论[10]。另外，对于停循环时间较长的手术，RCP 维持神经系统灌注能力有限。文献[11]报道，当停循环时间超过 80 min 时，RCP 将增加神经系统并发症发生率及围术期死亡率。因此，RCP 较少应用于临床，更多被 ACP 所替代。
1957 年，De Bakey 等[12]就首先报道经双侧颈动脉灌注，即 ACP，行主动脉弓置换。此后不断有通过 ACP 行脑保护的研究。近 20 多年来，人们将 ACP 于 HCA 相结[13]合应用于主动脉弓部置换，通过弓上分支血管或腋动脉乃至四分支人造血管[14]等进行动脉插管来直接顺行低流量脑灌注［10～15 ml/（min·kg）］。这种模拟生理性的灌注方式可以有效地保障大脑持续血供并通过侧枝循环为脊髓提供部分灌注，从而延长停循环时间、减少术后神经系统并发症及住院期死亡率[15]。但 ACP 增加术中动脉插管，可能造成栓塞或神经血管损伤[16]。最新一纳入 9 个回顾性研究的 Meta 分析对比了单纯 DHCA 与 DHCA+ACP 的临床疗效，结果表明，尽管联合 ACP 停循环时间显著延长，但 ACP+DHCA 组术后生存率明显高于单纯 DHCA 组[17]。目前，ACP 在 HCA 状态下作为联合脑保护措施已成为国内外心脏中心的主流选择。
而关于选择单侧 ACP 还是双侧 ACP 目前仍有争议。正常人群中仅有 42%～47% 的人大脑 Wilis 环完整[18]。Urbanski 在研究中表明[19]，单侧 ACP 能否为整个大脑提供充足的血供取决于患者大脑 wilis 环是否完整。但在 2012 年的一项包含 5 100 例患者的 Meta 分析中[20]指出：单侧或双侧 ACP 在临床效果上无差异，脑部灌注是否充分并不取决与单侧或双侧脑灌注。同时，双侧 ACP 可增加术中发生脑部栓塞的风险。在后期的随访研究[21]表明：在超过 40 min 的 ACP 患者中双侧灌注的患者后期生活质量更好。Malvindi 等[22]通过分析 3 548 例患者的临床结果，以神经并发症发生北低于 5% 作为界线，发现单侧 ACP 的可接受时间为 30～50 min，而对于双侧 ACP 的可接受时间为 86～164 min。因而，对于预计需较长时间的 ACP 患者还是推荐双侧灌注。
2 中低温停循环（MoHCA）
随着手术中停循环时间缩短以及脑灌注的应用，HCA 中深低温不再是唯一的脏器保护策略。而深低温所带来的凝血功能紊乱[22]、加之停循环灌注不良及随后的缺血-再灌注损伤以及炎症损伤等负面影响也越发得到人们的关注。因而，提高停循环温度，采用 HCA 联合 ACP 逐渐成为主动脉弓部手术中脏器保护的新趋势。Ehrlich 等[23]通过动物实验表明：降温至 28℃ 时，大脑氧需求量可下降 50%。但更进一步的降温却不能再有效地减少氧需求量，深低温反而可能引起脑血管收缩，干扰脑局部血供。这成为 MoHCA 应用的临床基础。MoHCA 是指停循环温度控制在 20.1～28.0 ℃，并结合 ACP 的一种停循环策略，目前已成为国内外心脏中心的主流技术[24-25]。一篇发表于 2013 的 Meta 分析[26]，纳入 9 个停循环研究，共 1 783 例患者，比较了单纯 DHCA 与 MoHCA 的临床疗效。其结果表明，MoHCA 可有效减少术后暂时性神经系统并发症（7.3% vs. 12.8%）；但对于永久性神经系统并发症、住院期死亡率及术后肾功能衰竭等方面，两者无明显差异。不过，发表在不同医疗中心的临床观察性研究都表明，MoHCA 可相对减少弓部置换患者术后血液制品的使用[27-28]，虽然这一差异尚不能在再次开胸止血等方面体现。这考虑与术中中低温对于凝血功能的保护有关，减少输血有助于避免输血相关炎症损伤、降低相应并发症的发生率[29]。
3 浅低温停循环（MiHCA）
MiHCA 是近年来主动脉外科不断探讨挑战的领域。最早在 1992 年，Weinrauch 等[30]通过动物实验提出 MiHCA 有利于停循环中脊髓保护，深低温反而干扰脊髓血供。随后，在临床上，外科医师开始不断尝试将停循环温度提高到浅低温，以期达到更好的预后疗效。早在 2000 开始，Zierer 等[31]在 426 例患者中应用 MiHCA 来行弓部手术，所有患者均采取双侧脑灌。其住院期死亡率为 8%，术后永久性及暂时性神经并发症发生率均低于同期报道。这一结果证明了 MiHCA 可提供充分的神经系统以及其他脏器保护。Urbanski 等[19]在德国也发表了类似的结论，证明了 MiHCA 的安全性及有效性。仍有不少学者认为，过高的停循环温度不利于内脏器官的保护，术后相关并发症可能增多。在 Zierer 等[32]的报道中，连续 245 例采用 MiHCA 行弓部置换的患者术后神经系统并发症有所下降，但术后肾脏透析的比例却升高到 7%。过去传统上认为低温对于肾功能有较好的保护作用，但近期发表的临床试验却发现心血管手术术后肾功能损伤更多与体外循环复温过程有关。Newland 等[33]通过回顾性分析其中心 1 393 例行心血管手术患者的临床资料，发现体外循环复温过程中动脉血温度超过 37 ℃ 是术后肾功能损害的独立危险因素。其随后在 2016 年发表的多中心数据分析[34]中也进一步支持了这个观点。因此我们认为前述的 MiHCA 相关的肾功能损伤可能更多的是与其体外循环复温管理相关，而非单一由停循环过程中温度升高所致。另外，由于 MiHCA 所需达到循环温度相对较高，体外循环过程中降温以及后续复温的过程也必然相应缩短，减少相关的损害，同时有利于缩短总体的体外循环时间，减轻体外循环过程中机械损伤以及引起的炎症反应。MiHCA 在理论上可以通过避免停循环过程中过深的低温有助于减轻手术过程引发的炎症反应、减轻脏器低温损伤并提供更好的循环灌注，可以更好地保护患者凝血功能、呼吸功能等。但这些理论上的推导尚未在目前已发表的临床研究中体现。我们认为这可能与国外 MiHCA 的策略制定，即 MiHCA 灌注方法以及停循环时间有关。目前虽然对于 HCA 的温度管理以及安全时间上仍缺乏确切的研究结果来界定其安全及最佳的范围，但是世界多个心脏中心的专家们已经对 HCA 取得一定的共识[3]。他们认为对于在高于 28℃ 的浅低温，HCA 大约能提供 10 min 的安全时间。若按照这一标准，目前所有发表的 MiHCA 研究的停循环策略都是不符合指南的，相应地，他们的结论也不能真正地反映 MiHCA 的优缺点。因此，关于 MiHCA 的策略还有待进一步的改进，进一步的试验研究也有待开展。本中心近年来也在不断地开展 MiHCA 在主动脉弓部手术中的应用。我们的 MiHCA 策略是加强脑部灌注以及下半身脏器保护，并将停循环时间尽量缩短。通过应用该 MiHCA 策略我们取得了不错的临床疗效。但具体的结果以及相关的结论还有待同行评论及发表。
4 小结
综上所述，主动脉弓部停循环方式多种多样，从最初的 DHCA 一直到现在开始逐步应用的 MiHCA，各种方式对于各器官脏器保护都有着各自的优缺点。目前对于主动脉弓部停循环策略尚未有定论，各脏器损伤机制尚未明确，各种温度的停循环疗效也缺乏统一的临床评估。因此，关于停循环方式的前瞻性随机对照研究是目前主动脉外科亟待解决的问题。
低温停循环（hypothermic circulatory arrest，HCA）是主动脉弓部手术的基础。HCA 可以在弓部血管置换时提供静止、无血的清晰术野，并通过低温来提高全身各器官脏器对缺血缺氧的耐受[1]，这对于手术过程中神经系统保护来说尤为重要。但 HCA 同时带来的低温损害、停循环灌注不良及其随后引发的缺血-再灌注损伤严重影响主动脉手术患者的预后[2]，也逐渐引起人们的重视。所以随着手术技术以及体外循环技术的不断进步，HCA 所选择的温度也在不断演进。从最开始的深低温（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA，14.0～20.0 ℃），到目前逐渐成为主流的中低温（moderate hypothermic circulatory arrest，MoHCA，20.1～28.0 ℃），乃至更进一步的浅低温（mild hypothermic circulatory arrest，MiHCA，28.1～32.0 ℃）[3]，HCA 技术在不断变化。但 HCA 的最佳温度仍是大血管领域中争议的热点，国内外大量研究分别提出不同的观点。因此，本文对于不同温度的 HCA 在主动脉弓部手术中的应用进行综述，旨在探讨 HCA 在主动脉弓部手术的应用现状及研究进展，以期为后续主动脉弓部手术停循环策略的制定提供一些参考。
1 深低温停循环（DHCA）
DHCA 最早在 1950 年由 Bigelow 提出并尝试于动物实验[4]，后在 1958 年由 Sealy 首先应用于心外科手术当中[5]。该技术简单方便，无需额外的血管插管，通过全身停循环来提供静止、无血的术野，并利用低温来降低全身代谢率，减轻缺血以及后续再灌注带来的损伤。从此，DHCA 成为主动脉弓部手术的标准，是术中脑保护的基础，更是这几十年来主动脉外科研究的重点。研究表明，降温至 18℃ 可提供大约 30～40 min 的安全停循环时间[6]，更长的停循环时间将明显增加患者术后神经系统损害。Svensson 等[7]发现 DHCA 时间超过 45 min，患者术后脑卒中的概率明显上升；DHCA 时间超过 60 min，患者术后死亡率明显增加。DHCA 术后引发的神经系统损伤是常见的术后并发症，严重影响患者的生存预后，其导致脑损伤机制可能与大脑全部血供中断、组织缺血缺氧损伤、术中微栓形成以及全身炎症反应等因素相关。因此，人们开始引进脑灌注作为神经保护保护方式，如逆行性脑灌注（retrograde cerebral perfusion，RCP）及顺行性脑灌注（antegrade cerebral perfusion，ACP）。
RCP 最先由 Mils[8]在 1980 年提出，主要应用于消除体外循环中的大量栓子。RCP 是基于大脑静脉系统无瓣膜的解剖学基础上，通过上腔静脉插管，在低温条件下，利用相对较高的灌注压或束闭下腔静脉将灌注液逆行灌入脑部循环，为脑组织提供灌注并带走代谢产物[9]。其优点在于术中插管少，手术操作简单。但 RCP 能否为大脑提供足够的灌注仍有争议。同时作为有悖于生理状态的逆行灌注，RCP 的最佳灌注流量及压力尚无定论[10]。另外，对于停循环时间较长的手术，RCP 维持神经系统灌注能力有限。文献[11]报道，当停循环时间超过 80 min 时，RCP 将增加神经系统并发症发生率及围术期死亡率。因此，RCP 较少应用于临床，更多被 ACP 所替代。
1957 年，De Bakey 等[12]就首先报道经双侧颈动脉灌注，即 ACP，行主动脉弓置换。此后不断有通过 ACP 行脑保护的研究。近 20 多年来，人们将 ACP 于 HCA 相结[13]合应用于主动脉弓部置换，通过弓上分支血管或腋动脉乃至四分支人造血管[14]等进行动脉插管来直接顺行低流量脑灌注［10～15 ml/（min·kg）］。这种模拟生理性的灌注方式可以有效地保障大脑持续血供并通过侧枝循环为脊髓提供部分灌注，从而延长停循环时间、减少术后神经系统并发症及住院期死亡率[15]。但 ACP 增加术中动脉插管，可能造成栓塞或神经血管损伤[16]。最新一纳入 9 个回顾性研究的 Meta 分析对比了单纯 DHCA 与 DHCA+ACP 的临床疗效，结果表明，尽管联合 ACP 停循环时间显著延长，但 ACP+DHCA 组术后生存率明显高于单纯 DHCA 组[17]。目前，ACP 在 HCA 状态下作为联合脑保护措施已成为国内外心脏中心的主流选择。
而关于选择单侧 ACP 还是双侧 ACP 目前仍有争议。正常人群中仅有 42%～47% 的人大脑 Wilis 环完整[18]。Urbanski 在研究中表明[19]，单侧 ACP 能否为整个大脑提供充足的血供取决于患者大脑 wilis 环是否完整。但在 2012 年的一项包含 5 100 例患者的 Meta 分析中[20]指出：单侧或双侧 ACP 在临床效果上无差异，脑部灌注是否充分并不取决与单侧或双侧脑灌注。同时，双侧 ACP 可增加术中发生脑部栓塞的风险。在后期的随访研究[21]表明：在超过 40 min 的 ACP 患者中双侧灌注的患者后期生活质量更好。Malvindi 等[22]通过分析 3 548 例患者的临床结果，以神经并发症发生北低于 5% 作为界线，发现单侧 ACP 的可接受时间为 30～50 min，而对于双侧 ACP 的可接受时间为 86～164 min。因而，对于预计需较长时间的 ACP 患者还是推荐双侧灌注。
2 中低温停循环（MoHCA）
随着手术中停循环时间缩短以及脑灌注的应用，HCA 中深低温不再是唯一的脏器保护策略。而深低温所带来的凝血功能紊乱[22]、加之停循环灌注不良及随后的缺血-再灌注损伤以及炎症损伤等负面影响也越发得到人们的关注。因而，提高停循环温度，采用 HCA 联合 ACP 逐渐成为主动脉弓部手术中脏器保护的新趋势。Ehrlich 等[23]通过动物实验表明：降温至 28℃ 时，大脑氧需求量可下降 50%。但更进一步的降温却不能再有效地减少氧需求量，深低温反而可能引起脑血管收缩，干扰脑局部血供。这成为 MoHCA 应用的临床基础。MoHCA 是指停循环温度控制在 20.1～28.0 ℃，并结合 ACP 的一种停循环策略，目前已成为国内外心脏中心的主流技术[24-25]。一篇发表于 2013 的 Meta 分析[26]，纳入 9 个停循环研究，共 1 783 例患者，比较了单纯 DHCA 与 MoHCA 的临床疗效。其结果表明，MoHCA 可有效减少术后暂时性神经系统并发症（7.3% vs. 12.8%）；但对于永久性神经系统并发症、住院期死亡率及术后肾功能衰竭等方面，两者无明显差异。不过，发表在不同医疗中心的临床观察性研究都表明，MoHCA 可相对减少弓部置换患者术后血液制品的使用[27-28]，虽然这一差异尚不能在再次开胸止血等方面体现。这考虑与术中中低温对于凝血功能的保护有关，减少输血有助于避免输血相关炎症损伤、降低相应并发症的发生率[29]。
3 浅低温停循环（MiHCA）
MiHCA 是近年来主动脉外科不断探讨挑战的领域。最早在 1992 年，Weinrauch 等[30]通过动物实验提出 MiHCA 有利于停循环中脊髓保护，深低温反而干扰脊髓血供。随后，在临床上，外科医师开始不断尝试将停循环温度提高到浅低温，以期达到更好的预后疗效。早在 2000 开始，Zierer 等[31]在 426 例患者中应用 MiHCA 来行弓部手术，所有患者均采取双侧脑灌。其住院期死亡率为 8%，术后永久性及暂时性神经并发症发生率均低于同期报道。这一结果证明了 MiHCA 可提供充分的神经系统以及其他脏器保护。Urbanski 等[19]在德国也发表了类似的结论，证明了 MiHCA 的安全性及有效性。仍有不少学者认为，过高的停循环温度不利于内脏器官的保护，术后相关并发症可能增多。在 Zierer 等[32]的报道中，连续 245 例采用 MiHCA 行弓部置换的患者术后神经系统并发症有所下降，但术后肾脏透析的比例却升高到 7%。过去传统上认为低温对于肾功能有较好的保护作用，但近期发表的临床试验却发现心血管手术术后肾功能损伤更多与体外循环复温过程有关。Newland 等[33]通过回顾性分析其中心 1 393 例行心血管手术患者的临床资料，发现体外循环复温过程中动脉血温度超过 37 ℃ 是术后肾功能损害的独立危险因素。其随后在 2016 年发表的多中心数据分析[34]中也进一步支持了这个观点。因此我们认为前述的 MiHCA 相关的肾功能损伤可能更多的是与其体外循环复温管理相关，而非单一由停循环过程中温度升高所致。另外，由于 MiHCA 所需达到循环温度相对较高，体外循环过程中降温以及后续复温的过程也必然相应缩短，减少相关的损害，同时有利于缩短总体的体外循环时间，减轻体外循环过程中机械损伤以及引起的炎症反应。MiHCA 在理论上可以通过避免停循环过程中过深的低温有助于减轻手术过程引发的炎症反应、减轻脏器低温损伤并提供更好的循环灌注，可以更好地保护患者凝血功能、呼吸功能等。但这些理论上的推导尚未在目前已发表的临床研究中体现。我们认为这可能与国外 MiHCA 的策略制定，即 MiHCA 灌注方法以及停循环时间有关。目前虽然对于 HCA 的温度管理以及安全时间上仍缺乏确切的研究结果来界定其安全及最佳的范围，但是世界多个心脏中心的专家们已经对 HCA 取得一定的共识[3]。他们认为对于在高于 28℃ 的浅低温，HCA 大约能提供 10 min 的安全时间。若按照这一标准，目前所有发表的 MiHCA 研究的停循环策略都是不符合指南的，相应地，他们的结论也不能真正地反映 MiHCA 的优缺点。因此，关于 MiHCA 的策略还有待进一步的改进，进一步的试验研究也有待开展。本中心近年来也在不断地开展 MiHCA 在主动脉弓部手术中的应用。我们的 MiHCA 策略是加强脑部灌注以及下半身脏器保护，并将停循环时间尽量缩短。通过应用该 MiHCA 策略我们取得了不错的临床疗效。但具体的结果以及相关的结论还有待同行评论及发表。
4 小结
综上所述，主动脉弓部停循环方式多种多样，从最初的 DHCA 一直到现在开始逐步应用的 MiHCA，各种方式对于各器官脏器保护都有着各自的优缺点。目前对于主动脉弓部停循环策略尚未有定论，各脏器损伤机制尚未明确，各种温度的停循环疗效也缺乏统一的临床评估。因此，关于停循环方式的前瞻性随机对照研究是目前主动脉外科亟待解决的问题。