引用本文： 张树玲, 马洁韬, 赵健竹, 孙丽, 荆薇, 周洋, 黄乐天, 韩琤波. 恩度腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液的疗效及安全性的病例对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(2): 138-142. doi: 10.7507/1007-4848.201701015 复制
恶性浆膜腔积液包括胸腔、腹腔和心包腔积液，是肿瘤晚期常见的并发症及合并症[1]，最常见于晚期肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及胃肠道肿瘤患者[2-3]。临床症状主要表现为心慌气促、甚至极度的呼吸困难，恶性腹腔积液者除了腹胀之外，后期因为营养不良常会出现双下肢甚至周身的水肿，严重影响患者的生存质量，预后极差[2, 4]。目前，治疗恶性浆膜腔积液的方法除了针对原发病进行全身治疗之外，主要通过局部穿刺引流，后期配合腔内注射生物制剂或化疗药物，但局部疗效并不十分满意，通常有效率低、控制时间较短[5-6]。研究显示，恶性浆膜腔积液的产生是由肿瘤直接浸润或转移到胸腹膜后血管内皮生长因子（VEGF）升高，肿瘤新生血管生成和血管通透性增加导致[7]。血管内皮抑制素是迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子，主要是通过 VEGF 信号通路来抑制血管生成。恩度（Endostar，浙江先声公司）是一种新型重组人血管内皮抑素，能下调 VEGF 及受体的表达。与铂类单药腔内灌注比较，恩度联合铂类胸腹腔灌注疗效显著，不良反应相似，但报道的结果差异较大[8-11]。另外，恩度单药与恩度联合铂类腔内灌注疗效及安全性如何，相关报道较少。本研究旨在比较恩度联合卡铂与恩度单药腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液的疗效和安全性，为此类患者探索可靠的治疗策略和方案。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
收集 2011 年 11 月至 2016 年 11 月中国医科大学附属盛京医院收治的经恩度单药或恩度联合卡铂治疗的恶性浆膜腔积液患者 78 例，其中男 42 例、女 36 例，中位年龄 62（17～78）岁。所有患者均经超声或 CT 确诊为中量或大量胸腔、腹腔及心包积液，超声定位后穿刺引流，引流液经细胞学检查找到肿瘤细胞。恶性心包积液患者 12 例，恶性胸腔积液患者 30 例，恶性腹腔积液患者 36 例。按原发肿瘤部位，肺癌 33 例，胰腺癌 12 例，卵巢癌 9 例，肝癌 9 例，乳腺癌 3 例，胆管癌 4 例，胃癌 6 例及淋巴瘤 2 例。50 例患者在局部治疗同时给予全身治疗，包括靶向治疗、化疗及内分泌治疗；治疗前患者Karnofsky 功能状态（KPS）评分 75～90 分；其中恩度联合卡铂治疗组（联合用药组）33 例，男 15 例、女 18 例，年龄 56（17～66）岁；恩度单药治疗组（单药组）45 例，男 27 例、女 18 例，年龄 63（38～78）岁。
1.2 方法
诊断恶性浆膜腔积液后，将积液尽量引流干净后给予恩度单药或者恩度联合卡铂双药灌注治疗。
恩度单药腔内灌注治疗：恩度 30～60 mg（心包：30 mg，胸腔：45 mg，腹腔：60 mg），于第 1、3、5 d 给药，每周重复，共应用 8 次，灌注前后盐水 10～20 ml 冲管，并于用药前给予利多卡因 5 ml+氟美松 5 mg 腔内灌注，防止局部刺激性疼痛及局部过敏反应。
恩度联合卡铂方案浆膜腔内灌注：恩度使用具体方法和剂量同上；卡铂：300 mg/m2加入 5% 葡萄糖 50 ml 中腔内灌注，每周 1 次给药，给予 2～3 次，灌注前后 5% 葡萄糖 10～20 ml 冲管，用药前利多卡因 5 ml+氟美松 5 mg 腔内灌注，防止局部刺激性疼痛，另外于灌注前 30 min 给予盐酸托烷司琼 5 mg 静脉注射预防性止吐治疗。
灌注结束后关闭引流管，指导患者在灌注 2 h 内，每 10～15 min 变换体位 1 次，使药物与胸膜、腹膜及心包膜充分接触。至少于闭管 24 h 后再次开放引流。治疗未结束时浆膜腔积液已消失，则立即停止继续灌注治疗。
1.3 观察指标及随访
观察两组患者的临床疗效、不良反应发生情况以及无疾病进展（浆膜腔积液）生存期，使用肿瘤患者生活质量（QOL）评分方法对患者生活质量进行评分。所有患者治疗结束后每月复查评估疗效，如疗效维持完全缓解（CR）或部分缓解（PR），治疗结束半年后改为每 2 个月复查；治疗期间及治疗后的 1 个月内，每周复查血常规、肝肾功能，评估血液学及肝肾功能不良反应；有症状随时复查评估疗效和不良反应。
1.4 疗效评价标准
疗效判定参照 WHO 恶性浆膜腔积液的评价标准[12]；见表 1。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+稳定）例数/总例数×100%。生活质量参照 QOL 评分标准，治疗后评分增加≥10 分为 QOL 改善，变化<10 分为 QOL 稳定，减少≥10 分为 QOL 降低。药物不良反应按照 NCI CTC AE v4.0 分级标准进行评价。
表1
WHO 恶性浆膜腔腔积液的评价标准
1.5 统计学分析
采用 SPSS19.0 软件进行统计学分析。组间比较采用卡方检验和 Fisher 确切概率法，采用 Kaplan-Meier 方法绘制生存曲线，log-rank 检验比较生存差异。采用 Cox 回归模型进行多因素分析，确定预后生存因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
单药组 CR 和 PR 患者共 27 例，有效率为 60.0%，联合用药组 27 例，有效率为 75.8%，差异有统计学意义（χ2= 4.255，P=0.035）；见表 2。
表2
两组患者临床疗效比较［n（%）］
2.2 生活质量改变
单药组 QOL 改善、稳定、降低例数分别为 24、18、3 例，联合用药组为 22、9、2 例。两组 QOL 改善率分别为 53.3% 和 66.7%，差异无统计学意义（χ2=2.505，P=0.113）。
2.3 不良反应
78 例患者治疗过程中发生的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级。联合用药组不良反应以恶心呕吐、白细胞减少、乏力为主，部分患者出现发热症状；单药组患者以发热症状为主（12 例），仅 6 例患者出现Ⅱ级消化道反应，3 例患者出现乏力，3 例患者出现Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制，经对症处理后均可耐受，不影响治疗。单药组在乏力、骨髓抑制、消化道反应方面发生率明显低于联合用药组，差异具有统计学意义（P 均<0.05）；见表 3。
表3
两组患者不良反应发生率比较［n（%）］
2.4 生存情况
单因素方差分析显示，不同的灌注方式、是否全身治疗以及恶性浆膜腔积液部位是影响患者疾病（浆膜腔积液）进展时间（time to progress，TTP）的预后因素（P=0.003，0.002 和 0.007）。多因素方差分析显示，不同灌注方式以及恶性浆膜腔积液部位是影响 TTP 的独立预后因素（P=0.002 和 0.001）。单药组中位 TTP 为 143 d，联合用药组为 171 d，差异具有统计学意义（P=0.030）；见图 1。
图1
比较联合用药组与单药组 TTP 的生存曲线图
3 讨论
恶性浆膜腔积液是肿瘤晚期较常见的一种并发症，预后极差。目前恶性浆膜腔积液的局部治疗多采用浆膜腔穿刺反复引流，腔内灌注生物制剂和化疗药物等，但其疗效均不理想[13]。恶性浆膜腔积液产生的机制复杂，一是肿瘤细胞产生大量的 VEGF 及其他细胞因子，使毛细血管通透性增加，同时增加了肿瘤新生血管的生成，这是恶性浆膜腔积液发生的基础[14]；二是当肿瘤细胞阻塞淋巴管时，导致淋巴液吸收回流受阻，以至于水和蛋白质不能吸收，从而导致浆膜腔积液增多[15-16]。因此，抑制 VEGF 的产生成为治疗恶性浆膜腔积液的关键。目前比较有代表性的药物包括抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素，具有显著抑制 VEGF 信号通路以及抗血管生成的作用。临床前研究[17-19]显示，恩度能够阻断 VEGF 诱导 VEGF 受体（VEGFR）酪氨酸激酶磷酸化，发挥抗血管生成作用，降低肿瘤新生血管的生成；另一方面可以通过抑制血管内皮生长因子 C（VEGFC）信号通路发挥淋巴管生成的作用，从而进一步减少恶性浆膜积液的产生。近年研究认为，抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构和功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压，从而有助于提高化疗等抗肿瘤联合治疗的效应[20]。
2016 年，Qin 等[21]在第 17 届世界肺癌大会（WCLC）上报道了一项纳入 317 例恶性胸腹水患者多中心的随机临床试验，结果提示恩度单药腔内灌注治疗胸腹腔积液疗效显著，与铂类联合具有协同作用，能延长患者的 TTP，同时不增加化疗药物的毒性反应。国内几个回顾性研究表明[22-23]，恩度联合铂类胸腹腔灌注，与铂类单药比较，疗效显著，不良反应可耐受，联合用药组客观有效率达 70%～80%，而铂类单药灌注有效率仅为 30%～40%。但目前比较恩度单药与恩度联合铂类浆膜腔灌注的研究较少。我们分析了 78 例恶性浆膜腔积液患者，分别给予恩度单药灌注及恩度联合卡铂灌注治疗。结果显示，联合用药组有效率明显高于单药组（75.8% vs. 60.0%，P<0.05），同时 TTP 也显著延长（171 dvs. 143 d，P<0.05）。不同灌注方式以及恶性浆膜腔积液部位是影响 TTP 的独立预后因素。在生活质量改善率方面，两组相似，联合用药组和单药组分别为 66.7% 和 53.3%（P>0.05）；而在不良反应方面，联合用药组较单药组不良反应有所增加，主要表现在卡铂相关的毒副反应上，如恶心呕吐、白细胞减少、乏力等，但多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，与既往研究报道大致相同[9, 24]。在本研究中，单药组包括了一些体力状态差，不能耐受化疗的患者，尽管如此，单药组有效率也达到了 60.0%。另外，同国内研究[25]相比，我们这组患者有效率略高，考虑可能与腔内给药次数较密集有关。因而，即便对于体力状态差，不能耐受化疗毒性的患者，恩度单药灌注也不失为一种安全有效的治疗方法。
另外，本研究中单药组与联合用药组 CR 率分别为 40.0% 和 27.3%，单药组 CR 率较联合用药组明显升高（P<0.05），原因可能在于 CR 患者中，单药组同时进行了全身治疗的患者比例高，在单药组中，83.3%（15/18）患者同时进行了全身治疗，而在联合用药组，66.7%（6/9）患者同时进行了全身治疗，这也充分表明了全身治疗的重要性。
综上，恩度联合卡铂以及恩度单药腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液均安全有效，联合治疗与恩度单药治疗比较，其有效率明显增高，疾病控制时间明显延长，但不良反应亦明显增加，主要表现在Ⅰ～Ⅱ级卡铂相关不良反应。因此，临床在选用恩度单药或联合卡铂用药方案时需要评估患者耐受性，对于可耐受化疗药物灌注所带来的不良反应者，建议给予恩度联合铂类腔内灌注治疗，而对于耐受性差的患者，建议应用恩度单药腔内灌注治疗。但由于我们的样本量比较小，可能存在偏倚，需要扩大样本量来进一步验证。
恶性浆膜腔积液包括胸腔、腹腔和心包腔积液，是肿瘤晚期常见的并发症及合并症[1]，最常见于晚期肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及胃肠道肿瘤患者[2-3]。临床症状主要表现为心慌气促、甚至极度的呼吸困难，恶性腹腔积液者除了腹胀之外，后期因为营养不良常会出现双下肢甚至周身的水肿，严重影响患者的生存质量，预后极差[2, 4]。目前，治疗恶性浆膜腔积液的方法除了针对原发病进行全身治疗之外，主要通过局部穿刺引流，后期配合腔内注射生物制剂或化疗药物，但局部疗效并不十分满意，通常有效率低、控制时间较短[5-6]。研究显示，恶性浆膜腔积液的产生是由肿瘤直接浸润或转移到胸腹膜后血管内皮生长因子（VEGF）升高，肿瘤新生血管生成和血管通透性增加导致[7]。血管内皮抑制素是迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子，主要是通过 VEGF 信号通路来抑制血管生成。恩度（Endostar，浙江先声公司）是一种新型重组人血管内皮抑素，能下调 VEGF 及受体的表达。与铂类单药腔内灌注比较，恩度联合铂类胸腹腔灌注疗效显著，不良反应相似，但报道的结果差异较大[8-11]。另外，恩度单药与恩度联合铂类腔内灌注疗效及安全性如何，相关报道较少。本研究旨在比较恩度联合卡铂与恩度单药腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液的疗效和安全性，为此类患者探索可靠的治疗策略和方案。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
收集 2011 年 11 月至 2016 年 11 月中国医科大学附属盛京医院收治的经恩度单药或恩度联合卡铂治疗的恶性浆膜腔积液患者 78 例，其中男 42 例、女 36 例，中位年龄 62（17～78）岁。所有患者均经超声或 CT 确诊为中量或大量胸腔、腹腔及心包积液，超声定位后穿刺引流，引流液经细胞学检查找到肿瘤细胞。恶性心包积液患者 12 例，恶性胸腔积液患者 30 例，恶性腹腔积液患者 36 例。按原发肿瘤部位，肺癌 33 例，胰腺癌 12 例，卵巢癌 9 例，肝癌 9 例，乳腺癌 3 例，胆管癌 4 例，胃癌 6 例及淋巴瘤 2 例。50 例患者在局部治疗同时给予全身治疗，包括靶向治疗、化疗及内分泌治疗；治疗前患者Karnofsky 功能状态（KPS）评分 75～90 分；其中恩度联合卡铂治疗组（联合用药组）33 例，男 15 例、女 18 例，年龄 56（17～66）岁；恩度单药治疗组（单药组）45 例，男 27 例、女 18 例，年龄 63（38～78）岁。
1.2 方法
诊断恶性浆膜腔积液后，将积液尽量引流干净后给予恩度单药或者恩度联合卡铂双药灌注治疗。
恩度单药腔内灌注治疗：恩度 30～60 mg（心包：30 mg，胸腔：45 mg，腹腔：60 mg），于第 1、3、5 d 给药，每周重复，共应用 8 次，灌注前后盐水 10～20 ml 冲管，并于用药前给予利多卡因 5 ml+氟美松 5 mg 腔内灌注，防止局部刺激性疼痛及局部过敏反应。
恩度联合卡铂方案浆膜腔内灌注：恩度使用具体方法和剂量同上；卡铂：300 mg/m2加入 5% 葡萄糖 50 ml 中腔内灌注，每周 1 次给药，给予 2～3 次，灌注前后 5% 葡萄糖 10～20 ml 冲管，用药前利多卡因 5 ml+氟美松 5 mg 腔内灌注，防止局部刺激性疼痛，另外于灌注前 30 min 给予盐酸托烷司琼 5 mg 静脉注射预防性止吐治疗。
灌注结束后关闭引流管，指导患者在灌注 2 h 内，每 10～15 min 变换体位 1 次，使药物与胸膜、腹膜及心包膜充分接触。至少于闭管 24 h 后再次开放引流。治疗未结束时浆膜腔积液已消失，则立即停止继续灌注治疗。
1.3 观察指标及随访
观察两组患者的临床疗效、不良反应发生情况以及无疾病进展（浆膜腔积液）生存期，使用肿瘤患者生活质量（QOL）评分方法对患者生活质量进行评分。所有患者治疗结束后每月复查评估疗效，如疗效维持完全缓解（CR）或部分缓解（PR），治疗结束半年后改为每 2 个月复查；治疗期间及治疗后的 1 个月内，每周复查血常规、肝肾功能，评估血液学及肝肾功能不良反应；有症状随时复查评估疗效和不良反应。
1.4 疗效评价标准
疗效判定参照 WHO 恶性浆膜腔积液的评价标准[12]；见表 1。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+稳定）例数/总例数×100%。生活质量参照 QOL 评分标准，治疗后评分增加≥10 分为 QOL 改善，变化<10 分为 QOL 稳定，减少≥10 分为 QOL 降低。药物不良反应按照 NCI CTC AE v4.0 分级标准进行评价。
表1
WHO 恶性浆膜腔腔积液的评价标准
1.5 统计学分析
采用 SPSS19.0 软件进行统计学分析。组间比较采用卡方检验和 Fisher 确切概率法，采用 Kaplan-Meier 方法绘制生存曲线，log-rank 检验比较生存差异。采用 Cox 回归模型进行多因素分析，确定预后生存因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
单药组 CR 和 PR 患者共 27 例，有效率为 60.0%，联合用药组 27 例，有效率为 75.8%，差异有统计学意义（χ2= 4.255，P=0.035）；见表 2。
表2
两组患者临床疗效比较［n（%）］
2.2 生活质量改变
单药组 QOL 改善、稳定、降低例数分别为 24、18、3 例，联合用药组为 22、9、2 例。两组 QOL 改善率分别为 53.3% 和 66.7%，差异无统计学意义（χ2=2.505，P=0.113）。
2.3 不良反应
78 例患者治疗过程中发生的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级。联合用药组不良反应以恶心呕吐、白细胞减少、乏力为主，部分患者出现发热症状；单药组患者以发热症状为主（12 例），仅 6 例患者出现Ⅱ级消化道反应，3 例患者出现乏力，3 例患者出现Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制，经对症处理后均可耐受，不影响治疗。单药组在乏力、骨髓抑制、消化道反应方面发生率明显低于联合用药组，差异具有统计学意义（P 均<0.05）；见表 3。
表3
两组患者不良反应发生率比较［n（%）］
2.4 生存情况
单因素方差分析显示，不同的灌注方式、是否全身治疗以及恶性浆膜腔积液部位是影响患者疾病（浆膜腔积液）进展时间（time to progress，TTP）的预后因素（P=0.003，0.002 和 0.007）。多因素方差分析显示，不同灌注方式以及恶性浆膜腔积液部位是影响 TTP 的独立预后因素（P=0.002 和 0.001）。单药组中位 TTP 为 143 d，联合用药组为 171 d，差异具有统计学意义（P=0.030）；见图 1。
图1
比较联合用药组与单药组 TTP 的生存曲线图
3 讨论
恶性浆膜腔积液是肿瘤晚期较常见的一种并发症，预后极差。目前恶性浆膜腔积液的局部治疗多采用浆膜腔穿刺反复引流，腔内灌注生物制剂和化疗药物等，但其疗效均不理想[13]。恶性浆膜腔积液产生的机制复杂，一是肿瘤细胞产生大量的 VEGF 及其他细胞因子，使毛细血管通透性增加，同时增加了肿瘤新生血管的生成，这是恶性浆膜腔积液发生的基础[14]；二是当肿瘤细胞阻塞淋巴管时，导致淋巴液吸收回流受阻，以至于水和蛋白质不能吸收，从而导致浆膜腔积液增多[15-16]。因此，抑制 VEGF 的产生成为治疗恶性浆膜腔积液的关键。目前比较有代表性的药物包括抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素，具有显著抑制 VEGF 信号通路以及抗血管生成的作用。临床前研究[17-19]显示，恩度能够阻断 VEGF 诱导 VEGF 受体（VEGFR）酪氨酸激酶磷酸化，发挥抗血管生成作用，降低肿瘤新生血管的生成；另一方面可以通过抑制血管内皮生长因子 C（VEGFC）信号通路发挥淋巴管生成的作用，从而进一步减少恶性浆膜积液的产生。近年研究认为，抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构和功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压，从而有助于提高化疗等抗肿瘤联合治疗的效应[20]。
2016 年，Qin 等[21]在第 17 届世界肺癌大会（WCLC）上报道了一项纳入 317 例恶性胸腹水患者多中心的随机临床试验，结果提示恩度单药腔内灌注治疗胸腹腔积液疗效显著，与铂类联合具有协同作用，能延长患者的 TTP，同时不增加化疗药物的毒性反应。国内几个回顾性研究表明[22-23]，恩度联合铂类胸腹腔灌注，与铂类单药比较，疗效显著，不良反应可耐受，联合用药组客观有效率达 70%～80%，而铂类单药灌注有效率仅为 30%～40%。但目前比较恩度单药与恩度联合铂类浆膜腔灌注的研究较少。我们分析了 78 例恶性浆膜腔积液患者，分别给予恩度单药灌注及恩度联合卡铂灌注治疗。结果显示，联合用药组有效率明显高于单药组（75.8% vs. 60.0%，P<0.05），同时 TTP 也显著延长（171 dvs. 143 d，P<0.05）。不同灌注方式以及恶性浆膜腔积液部位是影响 TTP 的独立预后因素。在生活质量改善率方面，两组相似，联合用药组和单药组分别为 66.7% 和 53.3%（P>0.05）；而在不良反应方面，联合用药组较单药组不良反应有所增加，主要表现在卡铂相关的毒副反应上，如恶心呕吐、白细胞减少、乏力等，但多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，与既往研究报道大致相同[9, 24]。在本研究中，单药组包括了一些体力状态差，不能耐受化疗的患者，尽管如此，单药组有效率也达到了 60.0%。另外，同国内研究[25]相比，我们这组患者有效率略高，考虑可能与腔内给药次数较密集有关。因而，即便对于体力状态差，不能耐受化疗毒性的患者，恩度单药灌注也不失为一种安全有效的治疗方法。
另外，本研究中单药组与联合用药组 CR 率分别为 40.0% 和 27.3%，单药组 CR 率较联合用药组明显升高（P<0.05），原因可能在于 CR 患者中，单药组同时进行了全身治疗的患者比例高，在单药组中，83.3%（15/18）患者同时进行了全身治疗，而在联合用药组，66.7%（6/9）患者同时进行了全身治疗，这也充分表明了全身治疗的重要性。
综上，恩度联合卡铂以及恩度单药腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液均安全有效，联合治疗与恩度单药治疗比较，其有效率明显增高，疾病控制时间明显延长，但不良反应亦明显增加，主要表现在Ⅰ～Ⅱ级卡铂相关不良反应。因此，临床在选用恩度单药或联合卡铂用药方案时需要评估患者耐受性，对于可耐受化疗药物灌注所带来的不良反应者，建议给予恩度联合铂类腔内灌注治疗，而对于耐受性差的患者，建议应用恩度单药腔内灌注治疗。但由于我们的样本量比较小，可能存在偏倚，需要扩大样本量来进一步验证。
