引用本文: 尹逊亮, 周勇安, 赵宁, 王栋, 沈毅, 魏煜程. 单孔及多孔法胸腔镜手术治疗周围型非小细胞肺癌临床疗效的病例对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(11): 1044-1049. doi: 10.7507/1007-4848.20160246 复制
肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占80% [1]。对于Ⅰ、Ⅱ及部分ⅢA期肺癌患者应首选手术治疗,传统手术以大切口为主,手术创伤大、风险高、并发症高、患者术后疼痛明显[2-3]。伴随着微创手术、器械及胸腔镜的发展,胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)已成为肺癌切除的主流术式。早在2006年,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)就将胸腔镜肺叶切除术作为早期肺癌治疗的标准手术方式之一[4],同时也确立了VATS在肺癌治疗中的地位。随后Swanson等[5]于2007年公布了CALGB 39802这一项前瞻性、多中心、随机对照试验的结果,结果提示VATS在手术时间、胸腔引流时间、并发症、以及局部复发率和生存率方面均不劣于开胸手术,进一步确定了VATS的地位。在该项随机试验中,研究者定义胸腔镜手术的标准术式为一个4~8 cm,加两个0.5 cm切口,即标准三孔法。随后国内初向阳等[6]又报道了两孔法即单操作孔VATS在胸外科的临床应用。随着术者技术的成熟,手术器械的改进,纯单孔VATS应运而生。虽然单孔法VATS安全性及可行性已经得到广泛认可,但其仍在不断探索优化中。针对于此,我们回顾性分析了自2013年1月至2015年12月在我院胸外科接受两种术式治疗周围型非小细胞肺癌(peripheral non-small cell lung cancer,PNSCLC)患者的临床资料,现将结果汇报如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2013年1月至2015年12月在同一诊疗组接受VATS的PNSCLC患者的临床资料。所有患者术前均行胸部增强三维CT、上腹部CT、颅脑CT、全身骨扫描、颈部超声、肺通气功能、心脏超声、心电图等检查,排除手术禁忌。排除标准:活检手术、转移瘤、术前放化疗或靶向治疗、良性病变、亚肺叶切除、双肺肿瘤。纳入标准:术前CT淋巴结 < 2 cm,肿瘤大小 < 7 cm,术后病理确诊为NSCLC, 叶支气管未受侵犯。综上,共纳入患者324例,其中单孔组患者68例,男26例,女42例,年龄54~62(59.3±10.3)岁。多孔组患者256例,其中病例基线资料经倾向评分匹配后,获得多孔组68例患者,男32例、女36例,年龄50~66(61.5±9.4)岁。两组患者均行全胸腔镜下解剖式肺叶切除+系统性肺门、纵隔淋巴结R0清扫术。倾向评分匹配后病例基线资料见表 1。

1.2 方法
1.2.1 手术体位及切口
所有患者均在全身麻醉下行双腔气管内插管,取健侧卧位,手术床折刀位约20°,手术开始时患者单肺通气,术者及扶镜者均位于患者腹侧,助手均位于患者背侧。所有手术均由同一术者及助手完成。
单孔组:无论肿瘤位置均选取同一肋间,腋前线第4肋间约4 cm切口,置入切口保护套,操作器械及胸腔镜均由此进入胸腔。
多孔组:(1)两孔法即单操作孔法:主操作孔约4 cm,位于腋前线第4肋间;腔镜口约1 cm,位于腋中线第7肋间,操作器械由主操作孔进入胸腔。(2)三孔法:主操作孔及腔镜口同两孔法,增加约1 cm副操作孔,位于腋后线第7肋间,助手由此进器械。
1.2.2 肺叶切除及淋巴结清扫
两组患者均行解剖式肺叶切除及肺门、纵隔淋巴结R0清扫术。肺叶切除时,若患者肺裂发育较好,处理顺序一般按照静脉、动脉、支气管;若患者肺裂发育不全,处理顺序一般按照静脉、支气管、动脉,其中在单孔组中,因上叶手术难度较大,一般顺序会改为尖前支、静脉、后升支及支气管。动脉、静脉、支气管及不完全肺裂均由同一型号切割闭合器闭合。淋巴结清扫时,两组患者肺门、纵隔淋巴结清扫数目及站数均按统一标准,右侧第2、4、5、6、7、8、9、10、11、12组,左侧第4、5、6、7、8、9、10、11、12组。我们定义淋巴结清扫术为“裸化”清扫,见图 1。

注: A 为右侧上纵隔淋巴结清扫; B 为左侧隆突下淋巴结清扫; C 为右侧隆突下淋巴结清扫; D 为 12 组淋巴结清扫
1.3 数据收集及标准
收集并统计两组的手术时间、术中出血量、术中中转率、术中淋巴结清扫数目、站数、术后胸腔引流量、胸腔引流时间、术后住院时间、患者术后满意评分,疼痛评分及并发症等指标。其中手术时间以淋巴结清扫完成为截止,不包含12组淋巴结清扫,因为12组是在手术结束后对病变肺叶继续解剖(图 1)。胸腔未冲洗之前记录吸引器液体量为失血量。胸腔引流时间以胸腔引流管拔出时间为参考,以引流量低于150 ml/d为拔除标准。患者术后满意评分在术后复诊时进行,0分代表很满意,10分代表不满意。疼痛评分采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS),0分代表无痛,10分代表剧痛。疼痛评分记录了术后第1、3、5、30 d得分。并通过绘制线图来表示两组疼痛下降趋势。
1.4 统计学分析
倾向评分匹配及数据统计分析均采用SPSS 20.0进行,正态分布的计量资料以均数±标准差(X±s)表示,非正态分布资料以中位数表示。计量资料先行正态性检验及方差齐性检验,服从正态分布及方差齐的计量资料,两两比较采用t检验,不服从正态分布或方差不齐的计量资料,两两比较采用Mean-Whitney U秩和检验,计数资料采用χ2及Fisher检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组手术均由同一术者顺利完成,无1例中转开胸,单孔组因动脉出血(n=1)及胸膜腔闭锁(n=2),由单孔转为三孔,因3例手术均发生在单孔手术进行中,因此仍纳入单孔组继续分析,便于更好地统计中转率之间差异。多孔组因2例动脉出血(n=2)及胸膜腔闭锁(n=3),由两孔转三孔。单孔组、多孔组在术中出血量[(136.3±22.7)ml vs.(142.2±20.3)ml]、术中中转率(4.4% vs. 7.4%)、术中淋巴结清扫数目(19.9±3.5 vs. 20.0±3.0)、站数(7.9±2.3 vs. 8.3±2.1)、术后胸腔引流量[(761.4±182.3)ml vs.(736.9±176.4)ml]、胸腔引流时间[(5.2±1.5)d vs.(5.8±1.8)d]、术后住院时间[((5.5±2.0)d vs.(5.0±2.5)d]及并发症(2.9% vs. 7.4%)差异无统计学意义(P > 0.05),而手术时间[(138.2±20.3)min vs.(126.4±22.4)min]、患者满意评分(8.8±1.4 vs. 7.3±2.3)等差异有统计学意义(P < 0.05)。单孔组手术时间长于多孔组,其满意评分明显高于多孔组。另外,患者术后第1 d(5.4±1.2 vs. 6.2±2.0)、3 d(4.4±1.1 vs. 5.4±1.0)、5 d(2.6±0.8 vs. 3.9±1.0)急性疼痛期及术后30 d(0.9±0.8 vs. 1.3±0.8)慢性疼痛期均低于多孔组。同时,单孔组的疼痛下降趋势要优于多孔组(P=0.03,图 2、表 2)。


3 讨论
随着胸腔镜技术的快速发展,如今VATS已成为早期NSCLC的主流术式。早在2007年中国肺癌临床指南就将胸腔镜肺叶切除术列为中国早期NSCLC的根治性手术方式之一[7]。从早期的开放手术、胸腔镜辅助手术、到后来广为流行的三孔法、两孔法,胸腔镜肺叶切除术的手法百花齐放。伴随着术者技术的越来越成熟,同时部分文献提示胸腔镜手术当中通过减少切口,存在能够减轻患者术后疼痛,甚至可以缩短住院时间、给患者带来视觉上的满意感等优势[8],更多的术者通过进一步减少手术切口来完成手术,直到现如今最为流行的单孔法胸腔镜肺癌根治术,即主操作孔、副操作孔、腔镜口三孔合一。早在2005年Rocco等[9]就报道了第一篇关于单孔胸腔镜的案例,在国内外,Gonzalez-Rivas等多位学者[10-13]报道了大量单孔胸腔镜肺叶切除术的手术经验,并且证实了单孔胸腔镜肺叶切除术的安全性及可行性,引起了大批胸外科医生的兴趣。但单孔法因进一步减少手术切口,所有操作均由一孔完成,进一步增加了手术难度,同时在淋巴结清扫彻底性方面能否达到标准,仍存在质疑。本文的目的即为通过我们的病历资料分析单孔法的临床疗效。
在本研究中,单孔组及多孔组在淋巴结清扫数目及站数方面的差异无统计学意义。虽然单孔法存在诸多技术难度,但并没有降低淋巴结清扫质量,特别是能同样达到淋巴结“裸化”的目标。对于淋巴结清扫彻底性的争论,早在2006年,一项多中心、前瞻性、随机对照试验Z0030 [14]结果提示,淋巴结采样和系统性清扫对早期NSCLC患者生存率不存在明显影响,但仍建议采取系统性淋巴结清扫。另外Okada [15]和Lardinois等[16]通过多因素、回顾性分析得出,系统性淋巴结清扫在患者局部复发及疾病缓解期方面存在优势。因此,我们有理由相信在不降低淋巴结清扫程度的基础上,实施单孔法淋巴结“裸化”清扫的方式清扫能给患者带来受益。
通过统计分析,我们发现单孔组、多孔组在手术时间方面存在差异,单孔组手术时间较长,我们探讨原因可能如下:(1)术中所有器械均由一孔进入胸腔,彼此之间容易造成干扰,调整过程中影响手术时间;(2)术野暴露的困难性,因胸腔镜与主操作器械经同一孔进胸腔,二者的平行关系影响视野,特别是在上纵隔及隆突下淋巴结进行清扫时,因切口距离清扫部位较远,增加了手术难度[17];(3)单孔法胸腔镜手术方法同样存在学习曲线,我组从2015年1月开始开展单孔胸腔镜,存在技术不够成熟等因素。在另外一个倾向匹配研究中,其单孔组手术时间要短于多孔组,原因在于该术者已经积累了足够的单孔手术经验,能够大大缩短手术时间[18]。我们相信随着足够临床经验的积累及学习曲线的克服,能进一步缩短单孔法VATS时间。
针对患者对切口满意评分的统计分析,我们得到单孔组患者评分明显较高。我们分析,单孔法由于进一步减少手术切口,存在审美上的优势,另一方面,许多文献[19-20]报道,切口数量越少,患者的术后疼痛评分越低。这一点也在该研究中证实,患者在疼痛评分上无论是术后第1 d,第3 d,第5 d的急性疼痛期,还是术后第30 d的慢性疼痛期,单孔组患者均低于多孔组。另外,单孔组的疼痛下降趋势要优于多孔组。相关研究结果显示,胸部外科患者术后疼痛并非主要来自胸腔内组织损伤,而是来自术中手术器械对胸壁切口肋间神经的挤压、损伤以及术后胸腔引流管头端对胸壁神经的刺激[21-22]。多孔组中因存在更多的切口,增加了肋间神经挤压及刺激的机会,因此患者术后疼痛感更为明显。
我们检索了大量文献,国内外针对的主要是两孔、三孔与开放手术三者之间的彼此比较,对单孔与多孔的对比较少,我们通过倾向评分匹配方法,回顾性分析得出单孔法胸腔镜肺癌根治术也是一种安全有效的手术方式,并不劣于两孔、三孔法,并且在淋巴结清扫彻底性上同多孔也无显著差异,同时因切口进一步减少,避免了对局部肌肉、神经及血管的损伤,进一步降低手术创伤,利于患者术后恢复。虽然单孔操作困难,但是通过大量实践,完全可以熟练掌握。因本研究为回顾性分析,存在偏倚等不足,诸多方面仍需要多中心、大规模的前瞻性随机对照试验来证实。
肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占80% [1]。对于Ⅰ、Ⅱ及部分ⅢA期肺癌患者应首选手术治疗,传统手术以大切口为主,手术创伤大、风险高、并发症高、患者术后疼痛明显[2-3]。伴随着微创手术、器械及胸腔镜的发展,胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)已成为肺癌切除的主流术式。早在2006年,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)就将胸腔镜肺叶切除术作为早期肺癌治疗的标准手术方式之一[4],同时也确立了VATS在肺癌治疗中的地位。随后Swanson等[5]于2007年公布了CALGB 39802这一项前瞻性、多中心、随机对照试验的结果,结果提示VATS在手术时间、胸腔引流时间、并发症、以及局部复发率和生存率方面均不劣于开胸手术,进一步确定了VATS的地位。在该项随机试验中,研究者定义胸腔镜手术的标准术式为一个4~8 cm,加两个0.5 cm切口,即标准三孔法。随后国内初向阳等[6]又报道了两孔法即单操作孔VATS在胸外科的临床应用。随着术者技术的成熟,手术器械的改进,纯单孔VATS应运而生。虽然单孔法VATS安全性及可行性已经得到广泛认可,但其仍在不断探索优化中。针对于此,我们回顾性分析了自2013年1月至2015年12月在我院胸外科接受两种术式治疗周围型非小细胞肺癌(peripheral non-small cell lung cancer,PNSCLC)患者的临床资料,现将结果汇报如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析2013年1月至2015年12月在同一诊疗组接受VATS的PNSCLC患者的临床资料。所有患者术前均行胸部增强三维CT、上腹部CT、颅脑CT、全身骨扫描、颈部超声、肺通气功能、心脏超声、心电图等检查,排除手术禁忌。排除标准:活检手术、转移瘤、术前放化疗或靶向治疗、良性病变、亚肺叶切除、双肺肿瘤。纳入标准:术前CT淋巴结 < 2 cm,肿瘤大小 < 7 cm,术后病理确诊为NSCLC, 叶支气管未受侵犯。综上,共纳入患者324例,其中单孔组患者68例,男26例,女42例,年龄54~62(59.3±10.3)岁。多孔组患者256例,其中病例基线资料经倾向评分匹配后,获得多孔组68例患者,男32例、女36例,年龄50~66(61.5±9.4)岁。两组患者均行全胸腔镜下解剖式肺叶切除+系统性肺门、纵隔淋巴结R0清扫术。倾向评分匹配后病例基线资料见表 1。

1.2 方法
1.2.1 手术体位及切口
所有患者均在全身麻醉下行双腔气管内插管,取健侧卧位,手术床折刀位约20°,手术开始时患者单肺通气,术者及扶镜者均位于患者腹侧,助手均位于患者背侧。所有手术均由同一术者及助手完成。
单孔组:无论肿瘤位置均选取同一肋间,腋前线第4肋间约4 cm切口,置入切口保护套,操作器械及胸腔镜均由此进入胸腔。
多孔组:(1)两孔法即单操作孔法:主操作孔约4 cm,位于腋前线第4肋间;腔镜口约1 cm,位于腋中线第7肋间,操作器械由主操作孔进入胸腔。(2)三孔法:主操作孔及腔镜口同两孔法,增加约1 cm副操作孔,位于腋后线第7肋间,助手由此进器械。
1.2.2 肺叶切除及淋巴结清扫
两组患者均行解剖式肺叶切除及肺门、纵隔淋巴结R0清扫术。肺叶切除时,若患者肺裂发育较好,处理顺序一般按照静脉、动脉、支气管;若患者肺裂发育不全,处理顺序一般按照静脉、支气管、动脉,其中在单孔组中,因上叶手术难度较大,一般顺序会改为尖前支、静脉、后升支及支气管。动脉、静脉、支气管及不完全肺裂均由同一型号切割闭合器闭合。淋巴结清扫时,两组患者肺门、纵隔淋巴结清扫数目及站数均按统一标准,右侧第2、4、5、6、7、8、9、10、11、12组,左侧第4、5、6、7、8、9、10、11、12组。我们定义淋巴结清扫术为“裸化”清扫,见图 1。

注: A 为右侧上纵隔淋巴结清扫; B 为左侧隆突下淋巴结清扫; C 为右侧隆突下淋巴结清扫; D 为 12 组淋巴结清扫
1.3 数据收集及标准
收集并统计两组的手术时间、术中出血量、术中中转率、术中淋巴结清扫数目、站数、术后胸腔引流量、胸腔引流时间、术后住院时间、患者术后满意评分,疼痛评分及并发症等指标。其中手术时间以淋巴结清扫完成为截止,不包含12组淋巴结清扫,因为12组是在手术结束后对病变肺叶继续解剖(图 1)。胸腔未冲洗之前记录吸引器液体量为失血量。胸腔引流时间以胸腔引流管拔出时间为参考,以引流量低于150 ml/d为拔除标准。患者术后满意评分在术后复诊时进行,0分代表很满意,10分代表不满意。疼痛评分采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS),0分代表无痛,10分代表剧痛。疼痛评分记录了术后第1、3、5、30 d得分。并通过绘制线图来表示两组疼痛下降趋势。
1.4 统计学分析
倾向评分匹配及数据统计分析均采用SPSS 20.0进行,正态分布的计量资料以均数±标准差(X±s)表示,非正态分布资料以中位数表示。计量资料先行正态性检验及方差齐性检验,服从正态分布及方差齐的计量资料,两两比较采用t检验,不服从正态分布或方差不齐的计量资料,两两比较采用Mean-Whitney U秩和检验,计数资料采用χ2及Fisher检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组手术均由同一术者顺利完成,无1例中转开胸,单孔组因动脉出血(n=1)及胸膜腔闭锁(n=2),由单孔转为三孔,因3例手术均发生在单孔手术进行中,因此仍纳入单孔组继续分析,便于更好地统计中转率之间差异。多孔组因2例动脉出血(n=2)及胸膜腔闭锁(n=3),由两孔转三孔。单孔组、多孔组在术中出血量[(136.3±22.7)ml vs.(142.2±20.3)ml]、术中中转率(4.4% vs. 7.4%)、术中淋巴结清扫数目(19.9±3.5 vs. 20.0±3.0)、站数(7.9±2.3 vs. 8.3±2.1)、术后胸腔引流量[(761.4±182.3)ml vs.(736.9±176.4)ml]、胸腔引流时间[(5.2±1.5)d vs.(5.8±1.8)d]、术后住院时间[((5.5±2.0)d vs.(5.0±2.5)d]及并发症(2.9% vs. 7.4%)差异无统计学意义(P > 0.05),而手术时间[(138.2±20.3)min vs.(126.4±22.4)min]、患者满意评分(8.8±1.4 vs. 7.3±2.3)等差异有统计学意义(P < 0.05)。单孔组手术时间长于多孔组,其满意评分明显高于多孔组。另外,患者术后第1 d(5.4±1.2 vs. 6.2±2.0)、3 d(4.4±1.1 vs. 5.4±1.0)、5 d(2.6±0.8 vs. 3.9±1.0)急性疼痛期及术后30 d(0.9±0.8 vs. 1.3±0.8)慢性疼痛期均低于多孔组。同时,单孔组的疼痛下降趋势要优于多孔组(P=0.03,图 2、表 2)。


3 讨论
随着胸腔镜技术的快速发展,如今VATS已成为早期NSCLC的主流术式。早在2007年中国肺癌临床指南就将胸腔镜肺叶切除术列为中国早期NSCLC的根治性手术方式之一[7]。从早期的开放手术、胸腔镜辅助手术、到后来广为流行的三孔法、两孔法,胸腔镜肺叶切除术的手法百花齐放。伴随着术者技术的越来越成熟,同时部分文献提示胸腔镜手术当中通过减少切口,存在能够减轻患者术后疼痛,甚至可以缩短住院时间、给患者带来视觉上的满意感等优势[8],更多的术者通过进一步减少手术切口来完成手术,直到现如今最为流行的单孔法胸腔镜肺癌根治术,即主操作孔、副操作孔、腔镜口三孔合一。早在2005年Rocco等[9]就报道了第一篇关于单孔胸腔镜的案例,在国内外,Gonzalez-Rivas等多位学者[10-13]报道了大量单孔胸腔镜肺叶切除术的手术经验,并且证实了单孔胸腔镜肺叶切除术的安全性及可行性,引起了大批胸外科医生的兴趣。但单孔法因进一步减少手术切口,所有操作均由一孔完成,进一步增加了手术难度,同时在淋巴结清扫彻底性方面能否达到标准,仍存在质疑。本文的目的即为通过我们的病历资料分析单孔法的临床疗效。
在本研究中,单孔组及多孔组在淋巴结清扫数目及站数方面的差异无统计学意义。虽然单孔法存在诸多技术难度,但并没有降低淋巴结清扫质量,特别是能同样达到淋巴结“裸化”的目标。对于淋巴结清扫彻底性的争论,早在2006年,一项多中心、前瞻性、随机对照试验Z0030 [14]结果提示,淋巴结采样和系统性清扫对早期NSCLC患者生存率不存在明显影响,但仍建议采取系统性淋巴结清扫。另外Okada [15]和Lardinois等[16]通过多因素、回顾性分析得出,系统性淋巴结清扫在患者局部复发及疾病缓解期方面存在优势。因此,我们有理由相信在不降低淋巴结清扫程度的基础上,实施单孔法淋巴结“裸化”清扫的方式清扫能给患者带来受益。
通过统计分析,我们发现单孔组、多孔组在手术时间方面存在差异,单孔组手术时间较长,我们探讨原因可能如下:(1)术中所有器械均由一孔进入胸腔,彼此之间容易造成干扰,调整过程中影响手术时间;(2)术野暴露的困难性,因胸腔镜与主操作器械经同一孔进胸腔,二者的平行关系影响视野,特别是在上纵隔及隆突下淋巴结进行清扫时,因切口距离清扫部位较远,增加了手术难度[17];(3)单孔法胸腔镜手术方法同样存在学习曲线,我组从2015年1月开始开展单孔胸腔镜,存在技术不够成熟等因素。在另外一个倾向匹配研究中,其单孔组手术时间要短于多孔组,原因在于该术者已经积累了足够的单孔手术经验,能够大大缩短手术时间[18]。我们相信随着足够临床经验的积累及学习曲线的克服,能进一步缩短单孔法VATS时间。
针对患者对切口满意评分的统计分析,我们得到单孔组患者评分明显较高。我们分析,单孔法由于进一步减少手术切口,存在审美上的优势,另一方面,许多文献[19-20]报道,切口数量越少,患者的术后疼痛评分越低。这一点也在该研究中证实,患者在疼痛评分上无论是术后第1 d,第3 d,第5 d的急性疼痛期,还是术后第30 d的慢性疼痛期,单孔组患者均低于多孔组。另外,单孔组的疼痛下降趋势要优于多孔组。相关研究结果显示,胸部外科患者术后疼痛并非主要来自胸腔内组织损伤,而是来自术中手术器械对胸壁切口肋间神经的挤压、损伤以及术后胸腔引流管头端对胸壁神经的刺激[21-22]。多孔组中因存在更多的切口,增加了肋间神经挤压及刺激的机会,因此患者术后疼痛感更为明显。
我们检索了大量文献,国内外针对的主要是两孔、三孔与开放手术三者之间的彼此比较,对单孔与多孔的对比较少,我们通过倾向评分匹配方法,回顾性分析得出单孔法胸腔镜肺癌根治术也是一种安全有效的手术方式,并不劣于两孔、三孔法,并且在淋巴结清扫彻底性上同多孔也无显著差异,同时因切口进一步减少,避免了对局部肌肉、神经及血管的损伤,进一步降低手术创伤,利于患者术后恢复。虽然单孔操作困难,但是通过大量实践,完全可以熟练掌握。因本研究为回顾性分析,存在偏倚等不足,诸多方面仍需要多中心、大规模的前瞻性随机对照试验来证实。