引用本文： 王嵘, 高长青, 肖苍松, 吴扬, 王加利, 李佳春, 骆荩, 张涛, 马兰. HTK液与含血心脏停搏液对复杂冠状动脉病变合并左心功能不全心肌保护作用的病例对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(10): 954-959. doi: 10.7507/1007-4848.20160229 复制
良好的心肌保护是各种体外循环心脏直视手术取得成功的最基本要求。心肌保护液通过保存心肌能量储备、降低渗透性和电解质失衡以及缓解酸中毒来提高心肌对缺血-再灌注损伤的耐受。根据其组成成分，心肌保护液可分为：① 仿细胞外液停搏液，其钠钙离子接近细胞外液水平，主要通过高钾去极化作用使心脏停跳；② 仿细胞内液停搏液，为低钠无钙溶液，离子接近细胞内液水平，主要通过减少钙离子内流消除动作电位而实现心脏停跳。临床大多数晶体停搏液和含血心脏停搏液为仿细胞外液停搏液，而仿细胞内液停搏液的代表为组氨酸-色氨酸-酮戊二酸（histidine-tryptophane-ketoglutarate，HTK）液。究竟何种停搏液能够为心脏手术提供最佳的心肌保护效果一直是临床存在争议的问题。
左主干或三支病变等复杂冠状动脉病变合并左心功能不全是冠心病患者中的高危人群。尽管冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是治疗该类患者的有效方法，但由于冠状动脉病变严重，术中停搏液灌注受自身冠状动脉狭窄的影响较为明显，容易出现心肌保护不充分的问题，同时基础心功能差，围术期低心排血量综合征及恶性心律失常等并发症发生率高[1]，因此术中心肌保护策略包括停搏液的选择显得更为重要。已有大量研究对比分析了不同停搏液在CABG术中的心肌保护效果，但对于复杂冠状动脉病变合并左心功能不全这一高危患者群体尚无专门的研究[2-5]。我科于2012年5月起引入HTK心肌保护液代替含血心脏停搏液在临床常规使用，现就两种停搏液对复杂冠状动脉病变合并左心功能不全患者的心肌保护效果进行对比分析。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
2003年1月至2013年7月2 132例缺血性心脏病患者在我院接受单纯CABG术，回顾性分析其中227例复杂冠状动脉病变合并左心功能不全患者的临床资料。纳入标准：① 缺血性心脏病接受体外循环心脏停跳下CABG；② 术前超声心动图提示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%；③ 冠状动脉造影显示为左主干和/或三支病变。排除标准：① 术前超声心动图LVEF≥50%；② 冠状动脉造影符合手术指征但患者一般情况难以耐受外科手术；③ 合并其他心内手术如二尖瓣或主动脉瓣置换或左心室室壁瘤切除等。2012年5月后我科所有手术全部采用HTK液代替原有的含血心脏停搏液进行心肌保护，因此根据术中使用的停搏液将全部研究对象分为HTK液组（n=89）和含血心脏停搏液组（n=138）。
1.2 手术方法
气管内插管静脉复合全身麻醉，留置漂浮导管测肺动脉压和心排血量。正中开胸，游离左乳内动脉（LIMA）和大隐静脉（SVG）备用。常规经主动脉和右心房/上下腔静脉插管建立体外循环，阻断升主动脉后，HTK液组经主动脉根部单次顺行性灌注HTK液（30 ml/kg），灌注流量25～35 ml/min，开始采用高流量高压力灌注，心脏完全停跳后，降低流量，维持灌注时间5～8 min。含血心脏停搏液组经主动脉根部首次顺行性灌注4 : 1含血心脏停搏液20～25 ml/kg，灌注流量30～35 ml/min，灌注压力140～160 mm Hg，其后每20～30 min复灌200 ml。对顺行性灌注完毕心电仍有活动者，两组均可在完成每个静脉桥吻合口后经桥血管灌注停搏液。全组患者LIMA桥常规与左前降支吻合，静脉桥的吻合方式在研究区间内有所变化。2010年前的手术病例，远端吻合口多数采用序贯吻合，近端吻合口在心脏复跳后使用侧壁钳完成。2010年后，静脉桥远端吻合口多数采用单支桥分别吻合技术，近端吻合多数在一次阻断下完成。在停机前及关胸前使用即时超声血流仪测定动脉桥及静脉桥血流以评价吻合口通畅情况。全部手术均由3位有经验的冠状动脉外科医师完成（CABG年手术量＞100例）。
1.3 观察指标
收集两组患者人口学资料、欧洲心脏手术风险评估系统（European system for cardiac operative risk evaluation，EuroSCORE）Ⅱ危险因素以及各项围手术期指标，包括术前术后左心室舒张期末内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、LVEF、二尖瓣反流程度、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）时间、主动脉阻断时间、吻合口数量等。分析以下指标来比较两种停搏液的心肌保护效果。主要评价指标为：住院死亡、新发心房颤动、室速室颤、围术期心肌梗死、低心排血量综合征、延迟拔管；次要评价指标为：自动复跳率、停机后肺动脉压力、停机后血管活性药物＞5 μg • kg-1 • min-1。所有数据由双人录入，双人核对一致率＞95%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（X±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料均为二分类变量，用率和百分比表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料比较
两组患者人口学资料及EuroSCOREⅡ危险因素见表 1。含血心脏停搏液组女性患者比例显著高于HTK液组（18.1% vs. 4.5%，t=9.009，P=0.004），而HTK液组肾功能不全患者比例显著高于含血心脏停搏液组（53.9% vs. 32.6%，t=11.156，P=0.003），两组其他术前基线资料比较差异均无统计学意义。两组冠状动脉病变程度及术前心功能指标均差异无统计学意义（表 2）。
表1
人口学资料及EuroSCOREⅡ危险因素[X±s /例（%）]
表2
术前术后影像学指标[X±s /例（%）]
2.2 手术结果
两组术后心功能指标差异无统计学意义（表 2）。手术相关指标见表 3。HTK液组在CPB时间[（105.18±25.96） min vs. （96.58±34.13） min，t=-2.149，P=0.033]、主动脉阻断时间[（74.24±21.19） min vs. （61.62±24.78），t=-3.960，P=0.000]、停机后肺动脉压力[（27.00±7.00）mm Hg vs. （25.00±8.00） mm Hg，t=-2.507，P=0.013] 以及停机后多巴胺用量≥5 μg • kg-1 • min-1比例（30.3%vs. 17.8%，χ2=4.661，P=0.031）等方面显著高于含血心脏停搏液组，但自动复跳率含血心脏停搏液组与HTK液组之间差异无统计学意义（58.7% vs. 62.9%，χ2=0.404，P=0.525）。围术期不良事件见表 4。两组在手术死亡及围术期严重并发症方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表3
手术及围术期指标（X±s）
表4
围术期不良事件[例（%）]
3 讨论
HTK液于20世纪70年代进入临床，最初被应用于各种脏器移植的供体保护中，随后作为心肌保护液被应用于包括CABG在内的各种心脏直视手术中[6-7]。作为仿细胞内液停搏液，HTK液通过抑制钙离子内流消除动作电位而实现心脏停跳。HTK液主要成分包括组氨酸、色氨酸、酮戊二酸和甘露醇，其中组氨酸作为缓冲液对抗缺血期的酸中毒，色氨酸发挥膜稳定作用，酮戊二酸增加再灌注期间的能量合成，而甘露醇可清除自由基[7]。已有研究证明HTK液可延长心肌耐受缺血的时间并降低术后心律失常及低心排血量综合征发生率，缩短患者ICU停留时间[8-9]。由于使用简单而且效果确切--单次灌注即可获得2~3 h的心脏停跳时间，保证了手术过程的连续性，HTK液成为各种耗时较长的新生儿心脏手术、大血管手术或微创瓣膜手术的良好选择[10-12]。
已有一系列前瞻性随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）比较了不同心脏停搏液在CABG手术中的心肌保护效果，但绝大多数存在样本量小、随机方法不明确、心肌保护策略多样（顺灌或/和逆灌、冷血或温血、持续或间断）等不足。针对以上RCT研究的两项大型Meta分析也由于研究时代不同以及纳入研究差异等因素未能得出一致的结论[2-3]。Guru等[2]对34项比较含血心脏停搏液与晶体停搏液的RCT研究进行Meta分析，结果发现含血心脏停搏液显著降低了术后低心排血量综合征发生率，而手术死亡及围术期心肌梗死发生率相近，因此该研究认为含血心脏停搏液心肌保护效果优于晶体停搏液。而Sá等[3]对36项RCT研究的Meta分析却发现含血心脏停搏液与晶体停搏液对手术死亡、围术期心肌梗死及低心排血量综合征等术后早期结果并无显著影响。以上两项Meta分析的主要问题在于：Guru等尽管主要纳入了比较CABG手术的RCT研究，但所有晶体停搏液均非HTK液；Sa等的研究纳入了少数HTK液与含血心脏停搏液的比较，但36项研究中有12项为非CABG手术，对研究结论可能会带来影响。针对以上问题，Edelman等[4]进行了HTK液与仿细胞外液心肌保护液对比研究的系统评价，研究结果未发现二者之间在术后早期不良事件方面有显著差异（手术死亡、围术期心肌梗死及低心排血量综合征）。但该系统综述纳入的14项对比研究中仅4项为CABG手术，且CABG手术的纳入对象并非左心功能不全患者，因此其结论尚不能推广到复杂冠状动脉病变合并左心功能不全这一高危亚组群体。
与以往研究不同，本研究所有入组对象均为复杂冠状动脉病变合并左心功能不全的患者，尽管含血心脏停搏液组患者入组时间跨度较大，但所有患者均使用4 : 1冷血停搏液，灌注方式均采用顺灌结合桥灌的方式，在研究周期内保持一致。我们的研究结果显示，尽管HTK液组患者体外循环及主动脉阻断时间长于含血心脏停搏液组，但在住院死亡率及围术期相关并发症方面，两组之间并未显示出显著差异，体现了HTK液在长时间心脏停跳情况下的心肌保护优势。HTK液组停机后肺动脉压力偏高及多巴胺使用量偏大与其体外循环时间及主动脉阻断时间偏长有关，这一结果并未对术后早期死亡及并发症产生影响。文献报道在开放主动脉后心室颤动发生率方面HTK液通常高于含血心脏停搏液[13]，我们的研究未发现这一差异，可能与左心功能不全患者整体自动复跳率偏低（58.7% vs. 62.9%）有关。
作为单中心回顾性研究，本研究存在以下局限性需要在今后的研究中加以改进：① 样本量偏小，国外资料显示接受CABG治疗的缺血性心脏病合并左心功能不全的比例总体偏低，占同期CABG总体手术量的8%～16% [14-16]，国内此方面研究较少，总体比例在4%左右[17-19]；② 为纳入尽可能多的样本导致研究周期偏长，而研究周期内术者的增加及手术习惯的差别导致两组之间在吻合口数目、体外循环时间及阻断时间等基线资料方面存在差异，因此无法直接比较两种停搏液之间的优劣，但并不妨碍得出本研究结论；③ 两组患者在女性比例及肾功能不全比例方面存在显著差异，但由于本研究重点为两种停搏液的心肌保护效果，因此以上差异对研究结果并无直接影响。
良好的心肌保护是各种体外循环心脏直视手术取得成功的最基本要求。心肌保护液通过保存心肌能量储备、降低渗透性和电解质失衡以及缓解酸中毒来提高心肌对缺血-再灌注损伤的耐受。根据其组成成分，心肌保护液可分为：① 仿细胞外液停搏液，其钠钙离子接近细胞外液水平，主要通过高钾去极化作用使心脏停跳；② 仿细胞内液停搏液，为低钠无钙溶液，离子接近细胞内液水平，主要通过减少钙离子内流消除动作电位而实现心脏停跳。临床大多数晶体停搏液和含血心脏停搏液为仿细胞外液停搏液，而仿细胞内液停搏液的代表为组氨酸-色氨酸-酮戊二酸（histidine-tryptophane-ketoglutarate，HTK）液。究竟何种停搏液能够为心脏手术提供最佳的心肌保护效果一直是临床存在争议的问题。
左主干或三支病变等复杂冠状动脉病变合并左心功能不全是冠心病患者中的高危人群。尽管冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是治疗该类患者的有效方法，但由于冠状动脉病变严重，术中停搏液灌注受自身冠状动脉狭窄的影响较为明显，容易出现心肌保护不充分的问题，同时基础心功能差，围术期低心排血量综合征及恶性心律失常等并发症发生率高[1]，因此术中心肌保护策略包括停搏液的选择显得更为重要。已有大量研究对比分析了不同停搏液在CABG术中的心肌保护效果，但对于复杂冠状动脉病变合并左心功能不全这一高危患者群体尚无专门的研究[2-5]。我科于2012年5月起引入HTK心肌保护液代替含血心脏停搏液在临床常规使用，现就两种停搏液对复杂冠状动脉病变合并左心功能不全患者的心肌保护效果进行对比分析。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
2003年1月至2013年7月2 132例缺血性心脏病患者在我院接受单纯CABG术，回顾性分析其中227例复杂冠状动脉病变合并左心功能不全患者的临床资料。纳入标准：① 缺血性心脏病接受体外循环心脏停跳下CABG；② 术前超声心动图提示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%；③ 冠状动脉造影显示为左主干和/或三支病变。排除标准：① 术前超声心动图LVEF≥50%；② 冠状动脉造影符合手术指征但患者一般情况难以耐受外科手术；③ 合并其他心内手术如二尖瓣或主动脉瓣置换或左心室室壁瘤切除等。2012年5月后我科所有手术全部采用HTK液代替原有的含血心脏停搏液进行心肌保护，因此根据术中使用的停搏液将全部研究对象分为HTK液组（n=89）和含血心脏停搏液组（n=138）。
1.2 手术方法
气管内插管静脉复合全身麻醉，留置漂浮导管测肺动脉压和心排血量。正中开胸，游离左乳内动脉（LIMA）和大隐静脉（SVG）备用。常规经主动脉和右心房/上下腔静脉插管建立体外循环，阻断升主动脉后，HTK液组经主动脉根部单次顺行性灌注HTK液（30 ml/kg），灌注流量25～35 ml/min，开始采用高流量高压力灌注，心脏完全停跳后，降低流量，维持灌注时间5～8 min。含血心脏停搏液组经主动脉根部首次顺行性灌注4 : 1含血心脏停搏液20～25 ml/kg，灌注流量30～35 ml/min，灌注压力140～160 mm Hg，其后每20～30 min复灌200 ml。对顺行性灌注完毕心电仍有活动者，两组均可在完成每个静脉桥吻合口后经桥血管灌注停搏液。全组患者LIMA桥常规与左前降支吻合，静脉桥的吻合方式在研究区间内有所变化。2010年前的手术病例，远端吻合口多数采用序贯吻合，近端吻合口在心脏复跳后使用侧壁钳完成。2010年后，静脉桥远端吻合口多数采用单支桥分别吻合技术，近端吻合多数在一次阻断下完成。在停机前及关胸前使用即时超声血流仪测定动脉桥及静脉桥血流以评价吻合口通畅情况。全部手术均由3位有经验的冠状动脉外科医师完成（CABG年手术量＞100例）。
1.3 观察指标
收集两组患者人口学资料、欧洲心脏手术风险评估系统（European system for cardiac operative risk evaluation，EuroSCORE）Ⅱ危险因素以及各项围手术期指标，包括术前术后左心室舒张期末内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、LVEF、二尖瓣反流程度、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）时间、主动脉阻断时间、吻合口数量等。分析以下指标来比较两种停搏液的心肌保护效果。主要评价指标为：住院死亡、新发心房颤动、室速室颤、围术期心肌梗死、低心排血量综合征、延迟拔管；次要评价指标为：自动复跳率、停机后肺动脉压力、停机后血管活性药物＞5 μg • kg-1 • min-1。所有数据由双人录入，双人核对一致率＞95%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（X±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料均为二分类变量，用率和百分比表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料比较
两组患者人口学资料及EuroSCOREⅡ危险因素见表 1。含血心脏停搏液组女性患者比例显著高于HTK液组（18.1% vs. 4.5%，t=9.009，P=0.004），而HTK液组肾功能不全患者比例显著高于含血心脏停搏液组（53.9% vs. 32.6%，t=11.156，P=0.003），两组其他术前基线资料比较差异均无统计学意义。两组冠状动脉病变程度及术前心功能指标均差异无统计学意义（表 2）。
表1
人口学资料及EuroSCOREⅡ危险因素[X±s /例（%）]
表2
术前术后影像学指标[X±s /例（%）]
2.2 手术结果
两组术后心功能指标差异无统计学意义（表 2）。手术相关指标见表 3。HTK液组在CPB时间[（105.18±25.96） min vs. （96.58±34.13） min，t=-2.149，P=0.033]、主动脉阻断时间[（74.24±21.19） min vs. （61.62±24.78），t=-3.960，P=0.000]、停机后肺动脉压力[（27.00±7.00）mm Hg vs. （25.00±8.00） mm Hg，t=-2.507，P=0.013] 以及停机后多巴胺用量≥5 μg • kg-1 • min-1比例（30.3%vs. 17.8%，χ2=4.661，P=0.031）等方面显著高于含血心脏停搏液组，但自动复跳率含血心脏停搏液组与HTK液组之间差异无统计学意义（58.7% vs. 62.9%，χ2=0.404，P=0.525）。围术期不良事件见表 4。两组在手术死亡及围术期严重并发症方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表3
手术及围术期指标（X±s）
表4
围术期不良事件[例（%）]
3 讨论
HTK液于20世纪70年代进入临床，最初被应用于各种脏器移植的供体保护中，随后作为心肌保护液被应用于包括CABG在内的各种心脏直视手术中[6-7]。作为仿细胞内液停搏液，HTK液通过抑制钙离子内流消除动作电位而实现心脏停跳。HTK液主要成分包括组氨酸、色氨酸、酮戊二酸和甘露醇，其中组氨酸作为缓冲液对抗缺血期的酸中毒，色氨酸发挥膜稳定作用，酮戊二酸增加再灌注期间的能量合成，而甘露醇可清除自由基[7]。已有研究证明HTK液可延长心肌耐受缺血的时间并降低术后心律失常及低心排血量综合征发生率，缩短患者ICU停留时间[8-9]。由于使用简单而且效果确切--单次灌注即可获得2~3 h的心脏停跳时间，保证了手术过程的连续性，HTK液成为各种耗时较长的新生儿心脏手术、大血管手术或微创瓣膜手术的良好选择[10-12]。
已有一系列前瞻性随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）比较了不同心脏停搏液在CABG手术中的心肌保护效果，但绝大多数存在样本量小、随机方法不明确、心肌保护策略多样（顺灌或/和逆灌、冷血或温血、持续或间断）等不足。针对以上RCT研究的两项大型Meta分析也由于研究时代不同以及纳入研究差异等因素未能得出一致的结论[2-3]。Guru等[2]对34项比较含血心脏停搏液与晶体停搏液的RCT研究进行Meta分析，结果发现含血心脏停搏液显著降低了术后低心排血量综合征发生率，而手术死亡及围术期心肌梗死发生率相近，因此该研究认为含血心脏停搏液心肌保护效果优于晶体停搏液。而Sá等[3]对36项RCT研究的Meta分析却发现含血心脏停搏液与晶体停搏液对手术死亡、围术期心肌梗死及低心排血量综合征等术后早期结果并无显著影响。以上两项Meta分析的主要问题在于：Guru等尽管主要纳入了比较CABG手术的RCT研究，但所有晶体停搏液均非HTK液；Sa等的研究纳入了少数HTK液与含血心脏停搏液的比较，但36项研究中有12项为非CABG手术，对研究结论可能会带来影响。针对以上问题，Edelman等[4]进行了HTK液与仿细胞外液心肌保护液对比研究的系统评价，研究结果未发现二者之间在术后早期不良事件方面有显著差异（手术死亡、围术期心肌梗死及低心排血量综合征）。但该系统综述纳入的14项对比研究中仅4项为CABG手术，且CABG手术的纳入对象并非左心功能不全患者，因此其结论尚不能推广到复杂冠状动脉病变合并左心功能不全这一高危亚组群体。
与以往研究不同，本研究所有入组对象均为复杂冠状动脉病变合并左心功能不全的患者，尽管含血心脏停搏液组患者入组时间跨度较大，但所有患者均使用4 : 1冷血停搏液，灌注方式均采用顺灌结合桥灌的方式，在研究周期内保持一致。我们的研究结果显示，尽管HTK液组患者体外循环及主动脉阻断时间长于含血心脏停搏液组，但在住院死亡率及围术期相关并发症方面，两组之间并未显示出显著差异，体现了HTK液在长时间心脏停跳情况下的心肌保护优势。HTK液组停机后肺动脉压力偏高及多巴胺使用量偏大与其体外循环时间及主动脉阻断时间偏长有关，这一结果并未对术后早期死亡及并发症产生影响。文献报道在开放主动脉后心室颤动发生率方面HTK液通常高于含血心脏停搏液[13]，我们的研究未发现这一差异，可能与左心功能不全患者整体自动复跳率偏低（58.7% vs. 62.9%）有关。
作为单中心回顾性研究，本研究存在以下局限性需要在今后的研究中加以改进：① 样本量偏小，国外资料显示接受CABG治疗的缺血性心脏病合并左心功能不全的比例总体偏低，占同期CABG总体手术量的8%～16% [14-16]，国内此方面研究较少，总体比例在4%左右[17-19]；② 为纳入尽可能多的样本导致研究周期偏长，而研究周期内术者的增加及手术习惯的差别导致两组之间在吻合口数目、体外循环时间及阻断时间等基线资料方面存在差异，因此无法直接比较两种停搏液之间的优劣，但并不妨碍得出本研究结论；③ 两组患者在女性比例及肾功能不全比例方面存在显著差异，但由于本研究重点为两种停搏液的心肌保护效果，因此以上差异对研究结果并无直接影响。
