引用本文： 黄昀, 卢宪中, 陈文, 孟旭. 口服抗凝管理模式的经济学评价. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(9): 859-863. doi: 10.7507/1007-4848.20160206 复制
心房颤动（房颤）在临床上极为常见，我国人群患病率为0.77%[1]。脑卒中是房颤危害最大的并发症之一。有研究显示，我国住院房颤患者脑卒中发生率达24.8%，其中绝大多数为缺血性脑卒中[2]。抗凝治疗是预防栓塞事件的有效措施，可显著降低缺血性卒中的发生率，但同时出血性并发症风险会增加。作为最常见的口服抗凝药之一，华法林日治疗费用低，应用广泛，但治疗窗口窄，人群多态性高，需在严格定期监测凝血功能的条件下，根据凝血酶原时间的国际标准化比值（PT/INR）合理调整用药剂量。因此，定期INR监测所产生的费用成为抗凝管理花费的重要组成部分。除传统医院实验室INR监测外，家用型患者自我监测模式也得到越来越广泛应用。不同的监测策略临床效果有所区别，相应所需花费各有差异[3]。此外，新型口服抗凝药陆续涌现，相对传统抗凝药，安全性较高，无需常规凝血功能监测，但价格昂贵。其中达比加群酯被批准用于成年非瓣膜性房颤患者的脑卒中和系统栓塞的预防[4]。
本研究从疾病管理角度建立模型，基于回顾性研究数据，比较国内口服抗凝药物结合凝血监测治疗模式的长期成本和效果，进行经济学评价。
1 资料与方法
1.1 研究人群
本模型纳入需口服抗凝治疗的房颤或深静脉血栓患者。根据房颤的流行病特征，设定开始口服抗凝治疗的患者平均年龄为65岁，随访年限为终生。性别和患者来源地对模型没有影响。本研究针对口服抗凝治疗（华法林或达比加群）的房颤及深静脉血栓患者。因达比加群不适用瓣膜置换术后抗凝，故三组同时比较时并未纳入瓣膜置换人群。但对于使用华法林（实验室INR检测或者患者自我检测）两组比较，瓣膜置换患者可纳入其中。
1.2 方法
1.2.1 研究设计
血栓和出血事件是口服抗凝药的常见并发症，直接影响患者的生存年限、生命质量以及疾病管理费用。不同抗凝管理模式的临床效果不同，具体体现在各种并发症发生率的差异。本研究通过建立药物经济学评价的分析模型，基于文献数据，比较三种抗凝管理模式下所发生的直接医疗费用以及获得的质量调整生命年，以确定最具成本效果的抗凝管理模式。
1.2.2 抗凝管理模式
本研究比较三种抗凝管理模式，包括华法林联合医院实验室INR，华法林联合患者自我INR监测以及新型抗凝药（表 1）。
表1
三种抗凝管理模式
1.2.3 分析模型及参数
本研究建立含4个健康状态的Markov模型（包括无并发症、发生出血事件、发生血栓事件、死亡），模拟口服抗凝治疗的进展过程，并汇总分析长期的成本和效果（图 1）。
图1
Markov模型
1.2.3.1 基本参数设定
各健康状态的生命质量效用值见表 2 [5-6]，全因死亡率数据引自《2014年中国卫生和计划生育统计年鉴》。在基线模型中，成本及效果贴现率均采用3%。本模型的转换周期为1年，计算患者从开始口服抗凝治疗直至死亡的整个过程中所获得的生命年、质量调整生命年和相应的直接医疗费用。
表2
不同状态下健康效用值
1.2.3.2 并发症发生率
本模型中所涉及抗凝管理效果及成本数据大部分来自文献检索。就效果数据而言，Alonso-Coello等在2012年基于过去3年间发表的随机对照研究（RCT）的系统回顾及随后的个体试验，系统比较了三种管理模式下口服抗凝患者发生血栓、出血及死亡事件的相对风险[7]。纳入分析的RCT需覆盖任意两种抗凝模式，并统计相应临床结局（血栓、出血或死亡）。在自我监测对比实验室检测组别中，共纳入23个RCT，覆盖患者8 725例；在达比加群对比实验室检测组别中，纳入一项国际多中心临床试验，共包括18 113例患者。
据文献结果，在华法林联合患者自我INR监测模式下，INR检测频率显著提高，可及时、有效地调整华法林用药剂量，使患者的INR值更多地落入华法林治疗窗，从而显著减少各类并发症及死亡的发生率。新型抗凝药在并发症控制方面的表现也优于华法林联合医院实验室INR监测管理模式，见表 3 [7-8]。
表3
三种抗凝模式的并发症发生率（%）
1.2.3.3 医疗费用及其构成
在随访周期内，疾病本身及相关并发症后续管理所产生的直接医疗费用主要由以下几方面组成：（1）抗凝管理成本，包括口服抗凝药及INR监测的费用。本研究医疗服务费用及相关药品费用采用上海收费标准，见表 4；（2）并发症管理成本，包括重大血栓事件、重大出血事件及致死性脑卒中的治疗费用。本研究基于CNKI数据库，搜索了近10年国内发表的相关费用统计文献，优先采用样本量大（ > 100例）、样本城市级别高（一线/二线城市）的数据，并排除费用极高或极低的研究结果。成本汇总见图 2 [10-17]。
表4
抗凝管理费用（元）
需要指出的是，本研究仅考虑抗凝管理发生的直接医疗成本，以下费用未予纳入：（1）往返医院所增加的交通费，误工费；（2）往返医院及等待检测结果等耗费的时间成本；（3）并发症处理造成的误工费，家人护理费等。
2 结果
2.1 健康结果和治疗成本
使用华法林联合医院实验室监测模式的患者终生医疗成本为30 173元，平均期望生存年为7.10年，质量调整生命年为4.18 QALY；使用华法林联合家用凝血检测仪自我监测模式的患者医疗成本更高，为47 482元，获得的生存年和治疗调整生命年也更高，分别为8.48年和5.08 QALY；使用新型抗凝药管理模式的患者医疗成本最高，为97 348元，获得的生存年和质量调整生命年分别为7.76年和4.64 QALY，见表 5。
表5
三种抗凝管理模式的长期成本和效果
2.2 增量成本效果分析
相对于华法林联合医院实验室监测模式，华法林联合患者自我管理模式可以17 309元的增量成本获得增量的0.9 QALY，增量成本效果比（ICER）为19 240元/QALY，低于2014年的1倍人均GDP（46 628元）。相较于新型抗凝药，华法林联合患者自我管理模式可以用更低的成本（成本减少49 866元），获得更多的QALY（增加0.44 QALY）。
2.3 敏感度分析
各并发症的发生概率、药物成本、INR监测成本、健康效用值、成本效果贴现率等因素均会对模型结果产生影响。净货币收益（等于△ QALY×阈值-△ Cost，其中阈值取3倍人均GDP）借助于成本效果阈值为每单位健康收益赋予货币价值，将成本和效果转化为相同的货币单位，直接进行比较[18]。净货币收益大于0，表示新方案比基础方案更具有经济效益。通过单因素敏感度分析，本研究将相关参数上下浮动10%，以观察各参数变化对不同管理模式成本效果结果的影响，见图 3。
图3
在不同影响因素变动情况下患者自我管理与医院实验室监测比较的成本效果结果
在诸多影响因素中，死亡相对风险（患者自我管理相与医院实验室监测模式）对结果影响最大，而华法林使用成本的影响最小。但不论哪种因素，不管该参数是上浮还是下浮10%，华法林联合患者自我管理相对医院实验室监测模式的净货币收益均高于60 000元，说明华法林联合自我管理管理模式更具经济效益，且结果稳定。
3 讨论
本研究探讨了房颤和深静脉血栓患者口服抗凝管理的成本效果。除房颤和深静脉血栓患者外，生物瓣置换术后晚期（3个月后）血栓（LVBT）是生物瓣置换术的罕见严重并发症，根据患者是否含有高危因素（如左心房直径 > 55 mm、存在左心房血栓、合并房颤，或有体循环栓塞史），也应考虑在控制INR条件下长期口服华法林抗凝治疗[19]。
密切监测INR值对于口服华法林患者极为重要，患者自我血凝检测技术仅需在手指上扎取一滴血液，在1 min内即可得到准确的INR检测结果，使患者在家即可实现自我管理，提高监测频率，同时可节约大量就医时间，降低检测痛苦。更为关键的是在华法林联合患者自我管理模式下，栓塞和出血的风险均显著下降，使患者活得更长，生命质量更高。患者自我管理相较于其他血凝管理模式在效能尤其是血栓预防上的优越性在诸多研究中得到验证，自我管理模式下的INR值可更多落在治疗目标范围[20-21]。
本研究中，相对于传统的华法林联合医院实验室监测模式，患者自我INR监测模式增加的成本在可接受的范围内（每延长1个QALY所额外花费的医疗费用为19 240元。按照WHO的推荐，如ICER小于该国人均GDP时，极具有成本-效果[22]），因此华法林联合患者自我管理是极具成本效果的抗凝管理模式。相对于新型抗凝药，华法林联合患者自我管理模式不仅可以让患者活得更长，生命质量更高，总体成本也更低，因此新型抗凝药完全可以被华法林联合患者自我管理模式所替代。
本研究模型中仅将患者的直接医疗费用纳入成本分析，如果进一步考虑由于减少往来医院次数而节约的时间成本、交通成本，以及由于减少并发症住院而节约的时间成本、护理成本等，患者自我管理相较医院实验室管理模式的优势将更为明显。本研究也未考虑医疗保险因素。通常医院实验室监测的医疗服务费用部分可由医保报销，故患者自付成本会相对降低。但从长期的抗凝管理效果及成本效果角度，华法林联合患者自我管理是值得临床推广的抗凝管理模式。
心房颤动（房颤）在临床上极为常见，我国人群患病率为0.77%[1]。脑卒中是房颤危害最大的并发症之一。有研究显示，我国住院房颤患者脑卒中发生率达24.8%，其中绝大多数为缺血性脑卒中[2]。抗凝治疗是预防栓塞事件的有效措施，可显著降低缺血性卒中的发生率，但同时出血性并发症风险会增加。作为最常见的口服抗凝药之一，华法林日治疗费用低，应用广泛，但治疗窗口窄，人群多态性高，需在严格定期监测凝血功能的条件下，根据凝血酶原时间的国际标准化比值（PT/INR）合理调整用药剂量。因此，定期INR监测所产生的费用成为抗凝管理花费的重要组成部分。除传统医院实验室INR监测外，家用型患者自我监测模式也得到越来越广泛应用。不同的监测策略临床效果有所区别，相应所需花费各有差异[3]。此外，新型口服抗凝药陆续涌现，相对传统抗凝药，安全性较高，无需常规凝血功能监测，但价格昂贵。其中达比加群酯被批准用于成年非瓣膜性房颤患者的脑卒中和系统栓塞的预防[4]。
本研究从疾病管理角度建立模型，基于回顾性研究数据，比较国内口服抗凝药物结合凝血监测治疗模式的长期成本和效果，进行经济学评价。
1 资料与方法
1.1 研究人群
本模型纳入需口服抗凝治疗的房颤或深静脉血栓患者。根据房颤的流行病特征，设定开始口服抗凝治疗的患者平均年龄为65岁，随访年限为终生。性别和患者来源地对模型没有影响。本研究针对口服抗凝治疗（华法林或达比加群）的房颤及深静脉血栓患者。因达比加群不适用瓣膜置换术后抗凝，故三组同时比较时并未纳入瓣膜置换人群。但对于使用华法林（实验室INR检测或者患者自我检测）两组比较，瓣膜置换患者可纳入其中。
1.2 方法
1.2.1 研究设计
血栓和出血事件是口服抗凝药的常见并发症，直接影响患者的生存年限、生命质量以及疾病管理费用。不同抗凝管理模式的临床效果不同，具体体现在各种并发症发生率的差异。本研究通过建立药物经济学评价的分析模型，基于文献数据，比较三种抗凝管理模式下所发生的直接医疗费用以及获得的质量调整生命年，以确定最具成本效果的抗凝管理模式。
1.2.2 抗凝管理模式
本研究比较三种抗凝管理模式，包括华法林联合医院实验室INR，华法林联合患者自我INR监测以及新型抗凝药（表 1）。
表1
三种抗凝管理模式
1.2.3 分析模型及参数
本研究建立含4个健康状态的Markov模型（包括无并发症、发生出血事件、发生血栓事件、死亡），模拟口服抗凝治疗的进展过程，并汇总分析长期的成本和效果（图 1）。
图1
Markov模型
1.2.3.1 基本参数设定
各健康状态的生命质量效用值见表 2 [5-6]，全因死亡率数据引自《2014年中国卫生和计划生育统计年鉴》。在基线模型中，成本及效果贴现率均采用3%。本模型的转换周期为1年，计算患者从开始口服抗凝治疗直至死亡的整个过程中所获得的生命年、质量调整生命年和相应的直接医疗费用。
表2
不同状态下健康效用值
1.2.3.2 并发症发生率
本模型中所涉及抗凝管理效果及成本数据大部分来自文献检索。就效果数据而言，Alonso-Coello等在2012年基于过去3年间发表的随机对照研究（RCT）的系统回顾及随后的个体试验，系统比较了三种管理模式下口服抗凝患者发生血栓、出血及死亡事件的相对风险[7]。纳入分析的RCT需覆盖任意两种抗凝模式，并统计相应临床结局（血栓、出血或死亡）。在自我监测对比实验室检测组别中，共纳入23个RCT，覆盖患者8 725例；在达比加群对比实验室检测组别中，纳入一项国际多中心临床试验，共包括18 113例患者。
据文献结果，在华法林联合患者自我INR监测模式下，INR检测频率显著提高，可及时、有效地调整华法林用药剂量，使患者的INR值更多地落入华法林治疗窗，从而显著减少各类并发症及死亡的发生率。新型抗凝药在并发症控制方面的表现也优于华法林联合医院实验室INR监测管理模式，见表 3 [7-8]。
表3
三种抗凝模式的并发症发生率（%）
1.2.3.3 医疗费用及其构成
在随访周期内，疾病本身及相关并发症后续管理所产生的直接医疗费用主要由以下几方面组成：（1）抗凝管理成本，包括口服抗凝药及INR监测的费用。本研究医疗服务费用及相关药品费用采用上海收费标准，见表 4；（2）并发症管理成本，包括重大血栓事件、重大出血事件及致死性脑卒中的治疗费用。本研究基于CNKI数据库，搜索了近10年国内发表的相关费用统计文献，优先采用样本量大（ > 100例）、样本城市级别高（一线/二线城市）的数据，并排除费用极高或极低的研究结果。成本汇总见图 2 [10-17]。
表4
抗凝管理费用（元）
需要指出的是，本研究仅考虑抗凝管理发生的直接医疗成本，以下费用未予纳入：（1）往返医院所增加的交通费，误工费；（2）往返医院及等待检测结果等耗费的时间成本；（3）并发症处理造成的误工费，家人护理费等。
2 结果
2.1 健康结果和治疗成本
使用华法林联合医院实验室监测模式的患者终生医疗成本为30 173元，平均期望生存年为7.10年，质量调整生命年为4.18 QALY；使用华法林联合家用凝血检测仪自我监测模式的患者医疗成本更高，为47 482元，获得的生存年和治疗调整生命年也更高，分别为8.48年和5.08 QALY；使用新型抗凝药管理模式的患者医疗成本最高，为97 348元，获得的生存年和质量调整生命年分别为7.76年和4.64 QALY，见表 5。
表5
三种抗凝管理模式的长期成本和效果
2.2 增量成本效果分析
相对于华法林联合医院实验室监测模式，华法林联合患者自我管理模式可以17 309元的增量成本获得增量的0.9 QALY，增量成本效果比（ICER）为19 240元/QALY，低于2014年的1倍人均GDP（46 628元）。相较于新型抗凝药，华法林联合患者自我管理模式可以用更低的成本（成本减少49 866元），获得更多的QALY（增加0.44 QALY）。
2.3 敏感度分析
各并发症的发生概率、药物成本、INR监测成本、健康效用值、成本效果贴现率等因素均会对模型结果产生影响。净货币收益（等于△ QALY×阈值-△ Cost，其中阈值取3倍人均GDP）借助于成本效果阈值为每单位健康收益赋予货币价值，将成本和效果转化为相同的货币单位，直接进行比较[18]。净货币收益大于0，表示新方案比基础方案更具有经济效益。通过单因素敏感度分析，本研究将相关参数上下浮动10%，以观察各参数变化对不同管理模式成本效果结果的影响，见图 3。
图3
在不同影响因素变动情况下患者自我管理与医院实验室监测比较的成本效果结果
在诸多影响因素中，死亡相对风险（患者自我管理相与医院实验室监测模式）对结果影响最大，而华法林使用成本的影响最小。但不论哪种因素，不管该参数是上浮还是下浮10%，华法林联合患者自我管理相对医院实验室监测模式的净货币收益均高于60 000元，说明华法林联合自我管理管理模式更具经济效益，且结果稳定。
3 讨论
本研究探讨了房颤和深静脉血栓患者口服抗凝管理的成本效果。除房颤和深静脉血栓患者外，生物瓣置换术后晚期（3个月后）血栓（LVBT）是生物瓣置换术的罕见严重并发症，根据患者是否含有高危因素（如左心房直径 > 55 mm、存在左心房血栓、合并房颤，或有体循环栓塞史），也应考虑在控制INR条件下长期口服华法林抗凝治疗[19]。
密切监测INR值对于口服华法林患者极为重要，患者自我血凝检测技术仅需在手指上扎取一滴血液，在1 min内即可得到准确的INR检测结果，使患者在家即可实现自我管理，提高监测频率，同时可节约大量就医时间，降低检测痛苦。更为关键的是在华法林联合患者自我管理模式下，栓塞和出血的风险均显著下降，使患者活得更长，生命质量更高。患者自我管理相较于其他血凝管理模式在效能尤其是血栓预防上的优越性在诸多研究中得到验证，自我管理模式下的INR值可更多落在治疗目标范围[20-21]。
本研究中，相对于传统的华法林联合医院实验室监测模式，患者自我INR监测模式增加的成本在可接受的范围内（每延长1个QALY所额外花费的医疗费用为19 240元。按照WHO的推荐，如ICER小于该国人均GDP时，极具有成本-效果[22]），因此华法林联合患者自我管理是极具成本效果的抗凝管理模式。相对于新型抗凝药，华法林联合患者自我管理模式不仅可以让患者活得更长，生命质量更高，总体成本也更低，因此新型抗凝药完全可以被华法林联合患者自我管理模式所替代。
本研究模型中仅将患者的直接医疗费用纳入成本分析，如果进一步考虑由于减少往来医院次数而节约的时间成本、交通成本，以及由于减少并发症住院而节约的时间成本、护理成本等，患者自我管理相较医院实验室管理模式的优势将更为明显。本研究也未考虑医疗保险因素。通常医院实验室监测的医疗服务费用部分可由医保报销，故患者自付成本会相对降低。但从长期的抗凝管理效果及成本效果角度，华法林联合患者自我管理是值得临床推广的抗凝管理模式。
