引用本文： 赵海龙, 薛继军, 郑凤长, 朱小康, 熊海科, 袁继宝, 朱自江. 食管癌术后生存五年以上患者复发转移的相关因素分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(6): 546-549. doi: 10.7507/1007-4848.20160131 复制
目前，食管癌患者远期治疗结果并不能令人满意，其五年生存率仅在5%～35%[1-2]。外科治疗是食管癌患者首选的治疗手段，但就诊时大多数患者已处于中晚期，同时，术后有80％患者在两年内发生复发或转移[3]，复发和转移仍是远期生存率较低的主要原因。国内外大部分研究主要针对食管癌术后近期肿瘤复发或转移，而对于长期生存的患者哪些病理因素使患者生存5年以上但发生了复发或转移方面的研究较少。因此，我们对食管癌术后生存期超过五年的患者进行相关因素分析，以探讨影响食管癌患者长期生存的相关因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
对1997年10月至2002年10月在甘肃省肿瘤医院胸外二科行食管癌手术切除的出院患者进行追踪随访，随访的方法包括面访（预约病人或家属到医院进行随访）、电话随访和书信随访。将其中在术后有完整随访资料、生存5年以上的181例患者进行回顾性分析，其中男148例、女33例，年龄63.9 （60～70） 岁。181例生存五年以上者130例继续存活，其中124例无复发或转移征象，6例带瘤生存；51例已死亡，其中死于肿瘤复发转移者31例，死于第二肿瘤者3例，死于呼吸系统疾病和心血管疾病各5例，死于糖尿病者2例，还有5例死因不明。
1.2 方法
根据随访时的临床表现、胃镜检查、组织活检，以及超声、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学资料来判断患者死亡原因以及有无癌复发或转移的征象或依据。
对没有复发转移征象，没有手术相关并发症，患者因心血管疾病、呼吸系统疾病或糖尿病等非常清楚的原因死亡者，判定为老年相关疾病原因死亡。
对既无肿瘤复发或转移征象又无其它明确的死亡原因的患者，如果是在家中或基层医院内死亡，或被随访者的回答可能不准确的，判定为不明原因死亡。
参照国际TNM分期国际抗癌联盟（UICC，2002年）标准，结合中国常见恶性肿瘤诊治规范，选择15个可能对食管癌切除患者预后产生影响的手术相关因素和临床病理因素。
1.3 统计学分析
全部统计数据采用SPSS16.0 软件进行处理，计数资料采用例数和百分比表示，总体率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 随访结果
本次随访共获得术后生存期五年以上患者共181例，其中，124例（68.5%）存活患者随访时无复发或转移证据，20例（11.1%）为非瘤原因死亡，发生复发或转移37例（20.4%）。其中，已死于复发或转移者31例，6例患者带瘤生存。可见生存期五年以上的患者，大部分仍能继续生存，特别是无瘤生存者，五年以上死亡的患者中，肿瘤的复发和转移仍是主要死因（P<0.05，表 1）。
表1
181例生存五年以上患者基本随访资料（例）
2.2 肿瘤复发转移相关分析
37例发生复发或转移的患者中，局部复发3例、淋巴结转移18例，其中纵隔淋巴结转移10例，颈部淋巴结转移5例，腹腔淋巴结转移3例。发生血道转移16例，其中发生全身转移和肝转移各4例，骨转移和脑转移各3例，肺转移和肾上腺转移各1例（表 2）。
表2
37例患者复发或转移部位分布情况（例）
2.3 总体分析
对生存五年以上患者影响复发或转移的临床病理因素进行单因素分析，结果显示分化程度、病理分期、有无淋巴结转移以及淋巴结转移数是影响食管癌术后长期生存患者发生复发或转移的主要因素（P<0.05)，而性别、年龄、肿瘤长度、肿瘤部位、吻合部位、吻合方式以及有无放化疗等其它临床病理因素对复发转移的影响无统计学意义（表 3、4）。
表3
影响生存五年以上患者复发或转移的临床因素分析1（例）
表4
影响生存五年以上患者复发或转移的病理因素分析2（例）
3 讨论
食管癌术后大多数复发或转移发生在术后2年内，Osugi[4]等报道发生率为83%。发生在术后5年以上的较少，Fahn等[5]研究报道，存活5年以上患者中有17%的患者发生复发或转移。Huang等[6]报道食管癌术后 5年以上患者死亡病例中由于肿瘤局部复发或远处转移的患者占40%，而60%的患者死于其它原因。
本组资料结果与上述研究基本一致，181例生存期超过五年的患者中有124例仍存活并没有复发转移征象，占68.5%，即大部分患者仍能继续生存。已死亡的病例中由于复发或转移导致的占总死亡患者的65%，说明复发或转移是食管癌术后导致长期存活患者死亡最重要的因素。本组复发或转移病例中，48.6%患者术后5年发生淋巴结转移，最常转移的部位是纵隔淋巴结和颈部淋巴结，43.2%的患者发生血道转移，局部复发仅占8.1%，可知食管癌术后引起患者死亡的主要是淋巴结转移和血道转移。Kato等[7]报道食管癌扩大二野淋巴结清除术组5年生存率为43%。由此可见，食管癌术后存活五年以上而发生复发转移死亡者，是食管癌外科手术后临床疗效不理想的主要原因。说明食管癌术后应重视长期随诊，在随访中做到早发现早治疗，以进一步提高五年生存率。
本组患者术后生存五年以上而无复发或转移患者中，临床分期属于0～Ⅰ期者占14.5%，Ⅱa期者占60.5%，Ⅳ期患者者无1例生存时间达5年。本组资料还显示，5年生存的患者中84.7%的患者属于无淋巴结转移，这清楚说明TNM分期是判断预后、有无复发转移的最主要因素。Mariette等[8]认为淋巴结转移数目和转移度为食管癌独立预后因素，进一步推断淋巴结转移可能影响食管癌术后长期生存。因此，早期诊断是提高食管癌治疗效果的主要手段，呼吁重视食管癌高发区的普查工作。
综合分析本组181例患者的临床资料可知：肿瘤的临床分期、淋巴转移情况是影响食管癌术后生存五年以上患者发生复发转移的主要因素。我们发现，生存5年以上患者中有转移与无转移患者浸润深度对死亡率并无影响，T分期二者间差异无统计学意义。肿瘤分期是影响食管癌患者复发与转移的主要因素，这说明肿瘤浸润深度对预后的影响主要在于对淋巴结转移的影响，淋巴结转移对预后的影响要大于肿瘤浸润深度。Romeo等[9]也认为肿瘤浸润深度对预后的影响主要在于对淋巴结转移的影响，二者不是孤立的，应结合起来考虑。
TNM分期把淋巴结的转移作为分期标准，尚没有考虑淋巴结转移数量和转移度这两项指标考虑进来，而这两项指标是影响预后的重要因素[10-11]。近年来，越来越多的学者开始重视淋巴结转移的数量和转移度[12]，Wilson等[13]认为随着转移淋巴结数及转移度的增加，患者预后会越来越差。同时，相关的研究也认为食管癌淋巴结转移数及转移度与生存期成负相关[14]。本研究提示食管癌淋巴结转移数量与术后长期生存患者有无复发或转移有重要关系，能反映其预后。我们认为影响食管癌预后的各因素不是孤立存在的，而是相互关联的。大量研究也发现这种分级方式不能很好地反映食管癌预后[15-21]。
有很多文献应用多因素分析来预测生存期和指导治疗，但对于特定的患者，由于肿瘤的生物特性不可预测性所造成的差异，其生存期仍受许多未知或不能估计的因素影响，因此，尚需多方位进行食管癌相关恶性度因子分析，从临床病理因素以及分子生物学角度来明确究竟哪些因素导致了有些患者在术后五年仍发生复发或转移而死亡，为术后的辅助治疗提供一些理论依据，这是今后研究的重要方向。
另外，食管癌术后存活5年以上患者由于死于非肿瘤复发或转移原因也不容忽视。本组资料中这一部分病例占了近8.3%，他们大部分经过根治性手术切除，死亡是由于第二原发癌或老年伴随疾病而引起，不是食管癌术后五年生存率不高的真正原因，却影响五年生存率。如果加强重视，实质上是可以预防和治疗的，如果能做到预防或者及时治疗，这部分患者也可以长期生存。这给我们一个积极提示，临床上应该积极处理此类患者伴有的高血压、冠心病、糖尿病和呼吸系统等老年相关疾病。
食管癌术后超过五年，患者发生复发或转移的情况就比较少了。因此，要重视食管癌术后的严密随访，包括一系列临床检查以及使用快速、敏感的生物学技术对残留的隐匿性微小转移和再发癌进行监测，特别对临床分期晚、有淋巴结转移的高危患者，早期发现并及时处理，可提供一个潜在的治愈机会。
目前，食管癌患者远期治疗结果并不能令人满意，其五年生存率仅在5%～35%[1-2]。外科治疗是食管癌患者首选的治疗手段，但就诊时大多数患者已处于中晚期，同时，术后有80％患者在两年内发生复发或转移[3]，复发和转移仍是远期生存率较低的主要原因。国内外大部分研究主要针对食管癌术后近期肿瘤复发或转移，而对于长期生存的患者哪些病理因素使患者生存5年以上但发生了复发或转移方面的研究较少。因此，我们对食管癌术后生存期超过五年的患者进行相关因素分析，以探讨影响食管癌患者长期生存的相关因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
对1997年10月至2002年10月在甘肃省肿瘤医院胸外二科行食管癌手术切除的出院患者进行追踪随访，随访的方法包括面访（预约病人或家属到医院进行随访）、电话随访和书信随访。将其中在术后有完整随访资料、生存5年以上的181例患者进行回顾性分析，其中男148例、女33例，年龄63.9 （60～70） 岁。181例生存五年以上者130例继续存活，其中124例无复发或转移征象，6例带瘤生存；51例已死亡，其中死于肿瘤复发转移者31例，死于第二肿瘤者3例，死于呼吸系统疾病和心血管疾病各5例，死于糖尿病者2例，还有5例死因不明。
1.2 方法
根据随访时的临床表现、胃镜检查、组织活检，以及超声、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学资料来判断患者死亡原因以及有无癌复发或转移的征象或依据。
对没有复发转移征象，没有手术相关并发症，患者因心血管疾病、呼吸系统疾病或糖尿病等非常清楚的原因死亡者，判定为老年相关疾病原因死亡。
对既无肿瘤复发或转移征象又无其它明确的死亡原因的患者，如果是在家中或基层医院内死亡，或被随访者的回答可能不准确的，判定为不明原因死亡。
参照国际TNM分期国际抗癌联盟（UICC，2002年）标准，结合中国常见恶性肿瘤诊治规范，选择15个可能对食管癌切除患者预后产生影响的手术相关因素和临床病理因素。
1.3 统计学分析
全部统计数据采用SPSS16.0 软件进行处理，计数资料采用例数和百分比表示，总体率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 随访结果
本次随访共获得术后生存期五年以上患者共181例，其中，124例（68.5%）存活患者随访时无复发或转移证据，20例（11.1%）为非瘤原因死亡，发生复发或转移37例（20.4%）。其中，已死于复发或转移者31例，6例患者带瘤生存。可见生存期五年以上的患者，大部分仍能继续生存，特别是无瘤生存者，五年以上死亡的患者中，肿瘤的复发和转移仍是主要死因（P<0.05，表 1）。
表1
181例生存五年以上患者基本随访资料（例）
2.2 肿瘤复发转移相关分析
37例发生复发或转移的患者中，局部复发3例、淋巴结转移18例，其中纵隔淋巴结转移10例，颈部淋巴结转移5例，腹腔淋巴结转移3例。发生血道转移16例，其中发生全身转移和肝转移各4例，骨转移和脑转移各3例，肺转移和肾上腺转移各1例（表 2）。
表2
37例患者复发或转移部位分布情况（例）
2.3 总体分析
对生存五年以上患者影响复发或转移的临床病理因素进行单因素分析，结果显示分化程度、病理分期、有无淋巴结转移以及淋巴结转移数是影响食管癌术后长期生存患者发生复发或转移的主要因素（P<0.05)，而性别、年龄、肿瘤长度、肿瘤部位、吻合部位、吻合方式以及有无放化疗等其它临床病理因素对复发转移的影响无统计学意义（表 3、4）。
表3
影响生存五年以上患者复发或转移的临床因素分析1（例）
表4
影响生存五年以上患者复发或转移的病理因素分析2（例）
3 讨论
食管癌术后大多数复发或转移发生在术后2年内，Osugi[4]等报道发生率为83%。发生在术后5年以上的较少，Fahn等[5]研究报道，存活5年以上患者中有17%的患者发生复发或转移。Huang等[6]报道食管癌术后 5年以上患者死亡病例中由于肿瘤局部复发或远处转移的患者占40%，而60%的患者死于其它原因。
本组资料结果与上述研究基本一致，181例生存期超过五年的患者中有124例仍存活并没有复发转移征象，占68.5%，即大部分患者仍能继续生存。已死亡的病例中由于复发或转移导致的占总死亡患者的65%，说明复发或转移是食管癌术后导致长期存活患者死亡最重要的因素。本组复发或转移病例中，48.6%患者术后5年发生淋巴结转移，最常转移的部位是纵隔淋巴结和颈部淋巴结，43.2%的患者发生血道转移，局部复发仅占8.1%，可知食管癌术后引起患者死亡的主要是淋巴结转移和血道转移。Kato等[7]报道食管癌扩大二野淋巴结清除术组5年生存率为43%。由此可见，食管癌术后存活五年以上而发生复发转移死亡者，是食管癌外科手术后临床疗效不理想的主要原因。说明食管癌术后应重视长期随诊，在随访中做到早发现早治疗，以进一步提高五年生存率。
本组患者术后生存五年以上而无复发或转移患者中，临床分期属于0～Ⅰ期者占14.5%，Ⅱa期者占60.5%，Ⅳ期患者者无1例生存时间达5年。本组资料还显示，5年生存的患者中84.7%的患者属于无淋巴结转移，这清楚说明TNM分期是判断预后、有无复发转移的最主要因素。Mariette等[8]认为淋巴结转移数目和转移度为食管癌独立预后因素，进一步推断淋巴结转移可能影响食管癌术后长期生存。因此，早期诊断是提高食管癌治疗效果的主要手段，呼吁重视食管癌高发区的普查工作。
综合分析本组181例患者的临床资料可知：肿瘤的临床分期、淋巴转移情况是影响食管癌术后生存五年以上患者发生复发转移的主要因素。我们发现，生存5年以上患者中有转移与无转移患者浸润深度对死亡率并无影响，T分期二者间差异无统计学意义。肿瘤分期是影响食管癌患者复发与转移的主要因素，这说明肿瘤浸润深度对预后的影响主要在于对淋巴结转移的影响，淋巴结转移对预后的影响要大于肿瘤浸润深度。Romeo等[9]也认为肿瘤浸润深度对预后的影响主要在于对淋巴结转移的影响，二者不是孤立的，应结合起来考虑。
TNM分期把淋巴结的转移作为分期标准，尚没有考虑淋巴结转移数量和转移度这两项指标考虑进来，而这两项指标是影响预后的重要因素[10-11]。近年来，越来越多的学者开始重视淋巴结转移的数量和转移度[12]，Wilson等[13]认为随着转移淋巴结数及转移度的增加，患者预后会越来越差。同时，相关的研究也认为食管癌淋巴结转移数及转移度与生存期成负相关[14]。本研究提示食管癌淋巴结转移数量与术后长期生存患者有无复发或转移有重要关系，能反映其预后。我们认为影响食管癌预后的各因素不是孤立存在的，而是相互关联的。大量研究也发现这种分级方式不能很好地反映食管癌预后[15-21]。
有很多文献应用多因素分析来预测生存期和指导治疗，但对于特定的患者，由于肿瘤的生物特性不可预测性所造成的差异，其生存期仍受许多未知或不能估计的因素影响，因此，尚需多方位进行食管癌相关恶性度因子分析，从临床病理因素以及分子生物学角度来明确究竟哪些因素导致了有些患者在术后五年仍发生复发或转移而死亡，为术后的辅助治疗提供一些理论依据，这是今后研究的重要方向。
另外，食管癌术后存活5年以上患者由于死于非肿瘤复发或转移原因也不容忽视。本组资料中这一部分病例占了近8.3%，他们大部分经过根治性手术切除，死亡是由于第二原发癌或老年伴随疾病而引起，不是食管癌术后五年生存率不高的真正原因，却影响五年生存率。如果加强重视，实质上是可以预防和治疗的，如果能做到预防或者及时治疗，这部分患者也可以长期生存。这给我们一个积极提示，临床上应该积极处理此类患者伴有的高血压、冠心病、糖尿病和呼吸系统等老年相关疾病。
食管癌术后超过五年，患者发生复发或转移的情况就比较少了。因此，要重视食管癌术后的严密随访，包括一系列临床检查以及使用快速、敏感的生物学技术对残留的隐匿性微小转移和再发癌进行监测，特别对临床分期晚、有淋巴结转移的高危患者，早期发现并及时处理，可提供一个潜在的治愈机会。
