引用本文： 胡文滕, 蔡谦谦, 蔺瑞江, 马敏杰, 魏宁, 张瑜, 杨侃, 韩彪. 食管胃侧侧吻合对术后并发症影响的系统评价与Meta分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(3): 224-229. doi: 10.7507/1007-4848.20160054 复制
食管癌是常见的上消化道肿瘤，近年来发病率迅速上升，对全球卫生保健系统产生越来越大的社会和经济负担[1-2]。目前食管切除术依然是治疗食管癌的主要手段[3]，由于一些患者对于手术不能耐受或者发现时已经处于晚期，只有少数患者可以行根治性治疗[4]。胃是最常见的食管切除术后代替食管的器官[5]。然而，食管胃吻合术后的主要并发症有吻合口瘘、吻合口狭窄和胃食管反流，这些并发症可能影响患者的生活质量，甚至威胁患者生命[6]。因此，寻找有效的吻合方法防止吻合口漏或狭窄的形成，减少术后胃食管反流的发生依然是外科医生需要解决的问题[4]。
食管胃吻合分为手工和机械吻合，其中机械吻合主要借助圆形吻合器和直线切割缝合器[7]。从吻合方式上来说，主要有端端吻合、端侧吻合和侧侧吻合。一些研究发现，借助圆形吻合器行端端吻合，有助于减少术后吻合口瘘[8]，但吻合口狭窄的风险增加相关[9]。直线切割缝合器行侧侧吻合被认为是一个可以减少术后吻合口瘘和吻合口狭窄发生率的重大进步[10-11]。但究竟哪一种吻合方法更有优势目前仍有争议。
为比较侧侧吻合与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）对食管胃吻合术后吻合口并发症的影响，本研究对国内外的侧侧吻合与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）的随机对照试验进行了系统评价，以期为患者以及临床医生合理选择食管胃吻合方式提供临床证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
临床疗效或安全性评价的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，发表语种为中文或英文。
1.1.2 研究对象
已确诊为食管癌（经病理或是细胞学检查证实），行胃食管吻合术，性别、年龄、种族、病程等均不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用食管胃侧侧吻合，对照组采用传统吻合方式吻合（端端吻合或端侧吻合）。
1.1.4 结局指标
包括吻合口瘘、吻合口狭窄及胃食管反流等术后并发症的发生率。
1.1.5 排除标准
①经影像学证实存在肝脏、肺脏等远处转移者；②曾行胃切除手术或食管胃双原发癌患者；③重复发表的文献、无法获取原文文献；④术中原发灶侵犯周围重要组织或脏器而无法切除者；⑤食管癌或贲门癌为其他肿瘤转移病灶。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library （2015年4期）、Web of Science、CNKI、CBM、万方数据库和VIP，收集关于胃食管吻合术式的RCT。检索时限均从建库至2015年4月。检索词包括食管癌、食道癌、食管肿瘤，英文检索词包括esophag* cancer、esophag* carcinoma、esophag* neoplasms。以PubMed为例，其具体检索策略见表 1。
表1
PubMed检索策略
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和方法学质量评价。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。
制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④ 结局指标：吻合口瘘、吻合口狭窄及胃食管反流等术后并发症的发生率。
然后对纳入研究进行质量评价，采用采用Cochrane系统评价手册[12] 5.1.0推荐的质量评价方法对纳入研究进行质量评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，分配隐藏是否充分；③是否对受试者及措施实施者实施盲法；④是否对结果测量者实施盲法；⑤是否描述退出试验及失访的情况，如有失访或退出是否采用意向治疗（ITT）分析；⑥是否存在试验结果选择性报告；⑦其他可能存在的偏倚。
1.4 统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）及其95% CI描述，计数资料采用比值比（OR）及 其95% CI描述，并采用χ2检验分析各研究结果间的统计学异质性：同质性好的研究（P>0.1，I2<50%）采用固定效应模型进行Meta分析；如存在异质性（P≤ 0.1，I2≥50%），先分析异质性来源，若各研究结果间无明显临床异质性，可采用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎解释结果。如纳入数据不能进行Meta分析时，则仅行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献368篇，其中英文文献198篇，中文文献170篇。排除动物实验、重复发表及明显不符合纳入标准的文献后，经阅读文题和摘要初筛纳入37篇文献。进一步查找和阅读全文，严格按照纳入与排除标准筛选最终纳入7个RCT [13-19]，其中英文2个[17, 19]，中文5个[13-16, 18]，共纳入481例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表2
纳入研究的基本特征
表3
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 吻合口瘘
共7个研究[13-19]比较了侧侧吻合与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）术后吻合口瘘的发生情况，各研究间无统计学异质性（P=0.58，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组术后吻合口瘘的之间的差异无统计学意义［RR=0.71，95% CI （0.43，1.19），P=0.19］（图 2）。
图2
不同方式行胃食管吻合术后吻合口瘘的Meta分析
2.3.2 吻合口狭窄
7个RCT[13-19]报道了术后吻合口狭窄的发生情况，异质性检验结果显示各研究间不存在统计学异质性（P=0.55，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示与传统吻合方式相比，侧侧能降低患者术后吻合口狭窄的发生率,其差异具有统计学意义［RR=0.20，95% CI （0.11，0.36），P<0.000 01］ （图 3）
图3
不同方式行胃食管吻合术后吻合口狭窄的Meta分析
2.3.3 胃食管反流
5个RCT[14-18]报道了术后胃食管反流的发生情况，异质性检验结果显示各研究间存在统计学异质性（P=0.05，I2=58%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，两组胃食管反流差异无统计学意义［RR=0.74，95% CI （0.50，1.11），P=0.15］(图 4)。
图4
不同方式行胃食管吻合术后胃食管反流的Meta分析
2.3.4 发表偏倚
漏斗图分析结果显示：基于术后吻合口瘘的漏斗图对称性欠佳（图 5），提示存在发表偏倚的可能性。
图5
两组术后吻合口瘘发生率比较的漏斗图分析
3 讨论
目前，食管切除术是治疗食管癌的主要手段，随着医疗器械的进步，针对食管胃的吻合方法也有了大量的改变。本系统评价结果显示，与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）相比，侧侧吻合降低了术后吻合口狭窄发生率［RR=0.20，95%CI （0.11，0.36），P<0.000 01］，但在术后吻合口瘘发生率［RR=0.71，95%CI （0.43，1.19），P=0.19］和胃食管反流发生率［RR=0.74 ，95%CI （0.50，1.11），P=0.15］方面，二者差异无统计学意义。
吻合口瘘按吻合位置不同，分为颈部吻合和胸内吻合，其中颈部吻合口瘘较胸内瘘更常见，但目前尚未发现两者病死率的不同[20]。Raz等[10]研究表明侧侧吻合可以降低吻合口瘘的发生率，张雪飞等[8]研究表明机械吻合可以降低吻合口瘘的发生率，而一些研究[7]及我们的研究均表明，侧侧吻合与传统的端端吻合、端侧吻合以及手工吻合与机械吻合术后吻合口瘘的发生率差异均无统计学意义。目前认为吻合口瘘发生率的下降主要得益于围手术期管理的发展[21]，一些精细技术对降低吻合口瘘的发生率是非常重要的。按吻合的层数可分为一层、两层和三层吻合法，但缺乏结论性的随机对照研究报告。Akinyama [22]主张两层吻合法，强调食管缺乏浆膜的重要性，认为食管外膜会加固吻合口。食管吻合口瘘仍然是术后病死率较高的一个原因，其发生受一系列因素影响，如肿瘤高代谢、营养不良、吻合时血管损伤、吻合口张力及手术技巧[4, 23]。本系统评价纳入研究对上述诱发吻合口并发症的因素尚不统一，因此对于患者术后吻合口瘘的发生仍需进一步研究。
在术后吻合口狭窄方面，我们的研究及多项研究[10-11, 24]均表明侧侧吻合可以降低食管切除术后食管胃吻合口狭窄发生率，杨列等[9]研究认为食管胃侧侧吻合从理论上有可能避免术后吻合口狭窄的发生：一是扩大了吻合口直径；二是吻合口对合相对整齐；三是吻合口未处于同一平面，避免了环形瘢痕的形成。
胃食管反流是食管切除术后一个重要的问题，对患者生活质量的影响很大[25]。食管正常抗反流主要依靠以下四个屏障：食管套索纤维和钩状纤维、膈肌脚、远端食管压缩以及食管下括约肌。食管切术术后胃食管反流的发生主要与手术切除或破坏了上述胃食管抗反流的屏障有关[26-27]。我们的研究表明，侧侧吻合与传统吻合方法相比，并不能有效降低食管切除术后胃食管反流的发生率。而据Cooke等[28]研究认为侧侧吻合后，胃镜下静息状态时吻合口呈前低后高倾斜的倒“T”形闭合状态，吞咽固体食物时张开，具有一定抗反流作用，也避免了术后瘢痕向心性收缩引起的狭窄。也有研究认为在食管切除术中采用胃底折叠术可以有效控制大部分患者的术后反流症状[25, 29]，而且该种手术方式并不会增加术后吻合口狭窄的发生。因大部分研究对食管切除术后胃食管反流的诊断标准并不统一，因此对于患者术后胃食管反流的发生仍需进一步研究。
本次Meta分析较全面地评价了食管胃侧侧吻合对术后并发症的影响，但仍存在一定局限性：① 纳入研究的数量较少，未描述具体的随机方法和盲法，部分结局指标差异无统计学意义；② 纳入研究未描述吻合口瘘的诊断方法及标准，对于术后吻合口狭窄及胃食管反流的诊断标准未统一；③Meta分析中部分指标的纳入研究样本量偏小；④漏斗图分析结果提示存在一定的发表偏倚。
综上所述，目前临床研究表明与传统食管胃吻合方式（端侧吻合、端端吻合）相比较，侧侧吻合可以降低吻合口狭窄发生率，但对食管胃吻合术后吻合口瘘及及胃食管反流的发生率无显著影响。
食管癌是常见的上消化道肿瘤，近年来发病率迅速上升，对全球卫生保健系统产生越来越大的社会和经济负担[1-2]。目前食管切除术依然是治疗食管癌的主要手段[3]，由于一些患者对于手术不能耐受或者发现时已经处于晚期，只有少数患者可以行根治性治疗[4]。胃是最常见的食管切除术后代替食管的器官[5]。然而，食管胃吻合术后的主要并发症有吻合口瘘、吻合口狭窄和胃食管反流，这些并发症可能影响患者的生活质量，甚至威胁患者生命[6]。因此，寻找有效的吻合方法防止吻合口漏或狭窄的形成，减少术后胃食管反流的发生依然是外科医生需要解决的问题[4]。
食管胃吻合分为手工和机械吻合，其中机械吻合主要借助圆形吻合器和直线切割缝合器[7]。从吻合方式上来说，主要有端端吻合、端侧吻合和侧侧吻合。一些研究发现，借助圆形吻合器行端端吻合，有助于减少术后吻合口瘘[8]，但吻合口狭窄的风险增加相关[9]。直线切割缝合器行侧侧吻合被认为是一个可以减少术后吻合口瘘和吻合口狭窄发生率的重大进步[10-11]。但究竟哪一种吻合方法更有优势目前仍有争议。
为比较侧侧吻合与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）对食管胃吻合术后吻合口并发症的影响，本研究对国内外的侧侧吻合与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）的随机对照试验进行了系统评价，以期为患者以及临床医生合理选择食管胃吻合方式提供临床证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
临床疗效或安全性评价的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，发表语种为中文或英文。
1.1.2 研究对象
已确诊为食管癌（经病理或是细胞学检查证实），行胃食管吻合术，性别、年龄、种族、病程等均不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用食管胃侧侧吻合，对照组采用传统吻合方式吻合（端端吻合或端侧吻合）。
1.1.4 结局指标
包括吻合口瘘、吻合口狭窄及胃食管反流等术后并发症的发生率。
1.1.5 排除标准
①经影像学证实存在肝脏、肺脏等远处转移者；②曾行胃切除手术或食管胃双原发癌患者；③重复发表的文献、无法获取原文文献；④术中原发灶侵犯周围重要组织或脏器而无法切除者；⑤食管癌或贲门癌为其他肿瘤转移病灶。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library （2015年4期）、Web of Science、CNKI、CBM、万方数据库和VIP，收集关于胃食管吻合术式的RCT。检索时限均从建库至2015年4月。检索词包括食管癌、食道癌、食管肿瘤，英文检索词包括esophag* cancer、esophag* carcinoma、esophag* neoplasms。以PubMed为例，其具体检索策略见表 1。
表1
PubMed检索策略
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和方法学质量评价。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。
制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究设计类型及质量评价的关键要素；③ 试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④ 结局指标：吻合口瘘、吻合口狭窄及胃食管反流等术后并发症的发生率。
然后对纳入研究进行质量评价，采用采用Cochrane系统评价手册[12] 5.1.0推荐的质量评价方法对纳入研究进行质量评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，分配隐藏是否充分；③是否对受试者及措施实施者实施盲法；④是否对结果测量者实施盲法；⑤是否描述退出试验及失访的情况，如有失访或退出是否采用意向治疗（ITT）分析；⑥是否存在试验结果选择性报告；⑦其他可能存在的偏倚。
1.4 统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）及其95% CI描述，计数资料采用比值比（OR）及 其95% CI描述，并采用χ2检验分析各研究结果间的统计学异质性：同质性好的研究（P>0.1，I2<50%）采用固定效应模型进行Meta分析；如存在异质性（P≤ 0.1，I2≥50%），先分析异质性来源，若各研究结果间无明显临床异质性，可采用随机效应模型进行Meta分析，并谨慎解释结果。如纳入数据不能进行Meta分析时，则仅行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献368篇，其中英文文献198篇，中文文献170篇。排除动物实验、重复发表及明显不符合纳入标准的文献后，经阅读文题和摘要初筛纳入37篇文献。进一步查找和阅读全文，严格按照纳入与排除标准筛选最终纳入7个RCT [13-19]，其中英文2个[17, 19]，中文5个[13-16, 18]，共纳入481例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表2
纳入研究的基本特征
表3
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 吻合口瘘
共7个研究[13-19]比较了侧侧吻合与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）术后吻合口瘘的发生情况，各研究间无统计学异质性（P=0.58，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组术后吻合口瘘的之间的差异无统计学意义［RR=0.71，95% CI （0.43，1.19），P=0.19］（图 2）。
图2
不同方式行胃食管吻合术后吻合口瘘的Meta分析
2.3.2 吻合口狭窄
7个RCT[13-19]报道了术后吻合口狭窄的发生情况，异质性检验结果显示各研究间不存在统计学异质性（P=0.55，I2=0%），故采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示与传统吻合方式相比，侧侧能降低患者术后吻合口狭窄的发生率,其差异具有统计学意义［RR=0.20，95% CI （0.11，0.36），P<0.000 01］ （图 3）
图3
不同方式行胃食管吻合术后吻合口狭窄的Meta分析
2.3.3 胃食管反流
5个RCT[14-18]报道了术后胃食管反流的发生情况，异质性检验结果显示各研究间存在统计学异质性（P=0.05，I2=58%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，两组胃食管反流差异无统计学意义［RR=0.74，95% CI （0.50，1.11），P=0.15］(图 4)。
图4
不同方式行胃食管吻合术后胃食管反流的Meta分析
2.3.4 发表偏倚
漏斗图分析结果显示：基于术后吻合口瘘的漏斗图对称性欠佳（图 5），提示存在发表偏倚的可能性。
图5
两组术后吻合口瘘发生率比较的漏斗图分析
3 讨论
目前，食管切除术是治疗食管癌的主要手段，随着医疗器械的进步，针对食管胃的吻合方法也有了大量的改变。本系统评价结果显示，与传统吻合方式（端侧吻合、端端吻合）相比，侧侧吻合降低了术后吻合口狭窄发生率［RR=0.20，95%CI （0.11，0.36），P<0.000 01］，但在术后吻合口瘘发生率［RR=0.71，95%CI （0.43，1.19），P=0.19］和胃食管反流发生率［RR=0.74 ，95%CI （0.50，1.11），P=0.15］方面，二者差异无统计学意义。
吻合口瘘按吻合位置不同，分为颈部吻合和胸内吻合，其中颈部吻合口瘘较胸内瘘更常见，但目前尚未发现两者病死率的不同[20]。Raz等[10]研究表明侧侧吻合可以降低吻合口瘘的发生率，张雪飞等[8]研究表明机械吻合可以降低吻合口瘘的发生率，而一些研究[7]及我们的研究均表明，侧侧吻合与传统的端端吻合、端侧吻合以及手工吻合与机械吻合术后吻合口瘘的发生率差异均无统计学意义。目前认为吻合口瘘发生率的下降主要得益于围手术期管理的发展[21]，一些精细技术对降低吻合口瘘的发生率是非常重要的。按吻合的层数可分为一层、两层和三层吻合法，但缺乏结论性的随机对照研究报告。Akinyama [22]主张两层吻合法，强调食管缺乏浆膜的重要性，认为食管外膜会加固吻合口。食管吻合口瘘仍然是术后病死率较高的一个原因，其发生受一系列因素影响，如肿瘤高代谢、营养不良、吻合时血管损伤、吻合口张力及手术技巧[4, 23]。本系统评价纳入研究对上述诱发吻合口并发症的因素尚不统一，因此对于患者术后吻合口瘘的发生仍需进一步研究。
在术后吻合口狭窄方面，我们的研究及多项研究[10-11, 24]均表明侧侧吻合可以降低食管切除术后食管胃吻合口狭窄发生率，杨列等[9]研究认为食管胃侧侧吻合从理论上有可能避免术后吻合口狭窄的发生：一是扩大了吻合口直径；二是吻合口对合相对整齐；三是吻合口未处于同一平面，避免了环形瘢痕的形成。
胃食管反流是食管切除术后一个重要的问题，对患者生活质量的影响很大[25]。食管正常抗反流主要依靠以下四个屏障：食管套索纤维和钩状纤维、膈肌脚、远端食管压缩以及食管下括约肌。食管切术术后胃食管反流的发生主要与手术切除或破坏了上述胃食管抗反流的屏障有关[26-27]。我们的研究表明，侧侧吻合与传统吻合方法相比，并不能有效降低食管切除术后胃食管反流的发生率。而据Cooke等[28]研究认为侧侧吻合后，胃镜下静息状态时吻合口呈前低后高倾斜的倒“T”形闭合状态，吞咽固体食物时张开，具有一定抗反流作用，也避免了术后瘢痕向心性收缩引起的狭窄。也有研究认为在食管切除术中采用胃底折叠术可以有效控制大部分患者的术后反流症状[25, 29]，而且该种手术方式并不会增加术后吻合口狭窄的发生。因大部分研究对食管切除术后胃食管反流的诊断标准并不统一，因此对于患者术后胃食管反流的发生仍需进一步研究。
本次Meta分析较全面地评价了食管胃侧侧吻合对术后并发症的影响，但仍存在一定局限性：① 纳入研究的数量较少，未描述具体的随机方法和盲法，部分结局指标差异无统计学意义；② 纳入研究未描述吻合口瘘的诊断方法及标准，对于术后吻合口狭窄及胃食管反流的诊断标准未统一；③Meta分析中部分指标的纳入研究样本量偏小；④漏斗图分析结果提示存在一定的发表偏倚。
综上所述，目前临床研究表明与传统食管胃吻合方式（端侧吻合、端端吻合）相比较，侧侧吻合可以降低吻合口狭窄发生率，但对食管胃吻合术后吻合口瘘及及胃食管反流的发生率无显著影响。
