引用本文： 于风旭, 付勇, 刘洪端, 李新, 范景秀, 廖斌, 石应康. 左西孟旦对严重瓣膜病合并心房颤动患者行心脏手术影响的随机对照试验. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(4): 288-291. doi: 10.7507/1007-4848.20150080 复制
目前的研究认为左西孟旦主要应用于短期治疗急性失代偿性心力衰竭[1]。临床试验数据表明，左西孟旦可改善血流动力学，减轻急性心脏衰竭的症状但不增加心肌耗氧量[2]。左西孟旦最常见的不良反应包括低血压、头痛、心房颤动（房颤）、低钾血症和心动过速[3]。尽管有临床研究认为左西孟旦在冠状动脉旁路移植术中对临床预后产生了有利影响[4]，但对于合并房颤的左心室收缩功能受损的瓣膜疾病术后需要正性肌力支持条件下左西孟旦的疗效尚需临床验证，因此我们设计研究左西孟旦对瓣膜病合并房颤且左心室收缩功能受损的患者行心脏手术的影响，初步探索其临床应用的适应证和有效性及安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
2014年2～6月泸州医学院附属医院心胸外科收治48例心脏瓣膜疾病合并永久性房颤患者，其中男33例、女15例，术前经心脏彩色超声心动图、心电图、胸部正侧位X线片诊断明确，其中重度二尖瓣狭窄7例；中-重度二尖瓣反流、中-重度三尖瓣反流2例；重度二尖瓣狭窄、三尖瓣中度反流10例；中-重度二尖瓣狭窄、中-重度主动脉瓣狭窄15例；中-重度二尖瓣狭窄、中度主动脉瓣狭窄、中-重度三尖瓣反流5例；中-重度二尖瓣狭窄、中度主动脉瓣反流9例。年龄49～65岁，体重37～84 kg，左心室射血分数（LVEF）35%～47%，所有患者术前肝脏及肾脏功能正常，见表 1。
表1
术前患者临床资料（采用随机数字表法将48例患者分为两组：多巴胺组，24例，患者心脏复跳后开始以8μg/（kg·min）多巴胺静脉泵入；左西孟旦组，24例，患者麻醉诱导后给予12μg/kg左西孟旦，10 min内泵入，然后以0.2μg/（kg·min）持续静脉泵入。
1.2 方法
1.2.1 手术方法
麻醉、手术和体外循环分别按照标准操作进行。常规监测包括5导联心电图，脉搏血氧饱和度和有创动脉血压。麻醉用0.5～1.0 mg/kg舒芬太尼和0.2～0.3 mg/kg依托咪酯。气管内插管，中心静脉通路建立，监测中心静脉压，并保证药物通道。麻醉维持采用0.5～1.0 mg/（kg·min）舒芬太尼连续静脉泵入和七氟烷吸入。体外循环按照常规浅低温标准操作进行，采用冷血心脏停搏液实施心肌保护。应用α-统计酸碱管理。灌注压力维持在40～70 mm Hg。手术按标准操作程序完成瓣膜置换术和/或成形术，术后入ICU监护治疗，手术方式见表 2。
表2
两组患者手术方式（例）
1.2.2 ICU管理
患者入ICU后，常规予以呼吸机辅助呼吸（潮气量8～10 ml/kg，频率12～15次/分）。监测平均动脉压（MAP）及中心静脉压（CVP），定时监测血气分析，调整呼吸机参数，维持电解质和酸碱平衡。多巴胺组采用多巴胺静脉泵入[剂量为8μg/（kg·min）]，左西孟旦组患者采用左西孟旦静脉泵入[0.2μg/（kg·min）]。若出现严重低心排血量综合征，则加用肾上腺素泵入。若出现频发室性早搏或室上性心动过速则对症处理。检测肾脏功能及小便量，注意急性肾损伤的发生。肾损伤的诊断标准：（1）48 h内Scr升高，其绝对值增加≥26.5μmol/L，或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍）；（2）尿量减少< 0.5 ml/（kg·h），持续超过6 h。
1.2.3 指标监测
心肌肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、脑钠肽（BNP）分别于手术前（T0），术后6 h（T1）、24 h（T2）、48 h（T3）4个时间点测量。术后5 d复查心脏彩色超声心动图，测量LVEF值。
1.3 统计学分析
采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（
2 结果
左西孟旦组与多巴胺组患者手术相关的主动脉阻断时间、体外循环时间及并发症发生情况见表 3，患者术前、术后心肌酶变化见表 4。
表3
两组患者手术及术后情况（
表4
两组患者术后心肌酶情况（结果显示，两组主动脉阻断时间、体外循环时间及胸腔引流量、低心排血量综合征发生率、心律失常发生率、气管内插管拔管时间及住ICU时间差异无统计学意义。而两组间住院时间（t=11.52，P=0.02）和急性肾损伤发生率（χ2=25.30，P=0.01）差异有统计学意义。
结果显示术前两组各心肌酶的差异均无统计学意义。而术后24 h及48 h，两组cTnI差异有统计学意义（t=19.27，P=0.01；t=27.46，P=0.00）。术后6 h、24 h、48 h两组BNP差异均有统计学意义（t=18.27，P=0.01；t=8.34，P=0.03；t=33.98，P=0.00）。
3 讨论
合并房颤及左心室收缩功能受损的瓣膜病患者手术后容易发生脱机困难及术后高并发症发生率和病死率增加[5]。对于脱机困难和术后严重低心排血量患者目前的处理包括：使用正性肌力药物、血管扩张剂、主动脉内球囊反搏、右心室辅助装置以及体外膜式氧合等。而关于药物的研究，目前国内外新的正性肌力药物中左西孟旦是其中代表之一。
左西孟旦具有正性肌力药物与血管扩张作用。在心衰患者中，左西孟旦的正性肌力和扩血管作用可以使心肌收缩力增强，降低前后负荷，而不影响其舒张功能[6]。左西孟旦输注开始后约3 d达到峰值药物浓度，其半衰期大约80 h；因此，药物的作用约持续2周[7]。左西孟旦的主要药理作用包括：以钙离子浓度依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合而产生正性肌力作用，增强心肌收缩力，但并不影响心室舒张；同时可通过使ATP敏感的K通道（KATP）开放而产生血管舒张作用，使得冠状动脉阻力血管和静脉容量血管舒张，从而改善冠状动脉的血流供应，另外它还可抑制磷酸二酯酶Ⅲ[1, 8]。
从心脏衰竭患者的临床观察数据表明，左西孟旦不同于其他正性肌力药物的功能，其可以在没有显著增加氧消耗的情况下改善血流动力学改善心功能衰竭患者的症状[3, 9]，改善冠状动脉灌注与血管舒张活性，降低前后负荷，不影响心脏舒张功能，并且耐受性良好[10-11]。最常见的不良事件是低血压、头痛，心房纤维性颤动，低钾血症和心动过速[12]。
左西孟旦用于心外科手术的研究报道并不多，主要集中于行冠状动脉旁路移植术患者的围手术期应用研究。有研究者[13-15]认为LVEF小于30%拟行冠状动脉旁路移植术的患者，围手术期应用可以明显改善心功能、降低低心排血量综合征的发生率、降低死亡率以及主动脉内球囊反搏（IABP）的使用率等，而且以术前12 h应用效果尤佳。Niu等[16]的研究发现，围手术期使用左西孟旦能降低心脏术后发生急性肾功能损伤的发生率。与二尖瓣狭窄手术相关的0.1μg/（kg·min）左西孟旦与5μg/（kg·min）多巴胺对比研究[17]结果提示，左西孟旦具有更好的扩血管作用以及较小的正性肌力作用。与多巴胺组对比研究提示，左西孟旦明显提高心脏指数。但左西孟旦组需要同期加用其它血管活性药物的几率要高于多巴胺组。
我们的研究结果提示，严重瓣膜病合并房颤的患者应用左西孟旦后，低心排血量综合征、急性肾损伤、心律失常发生率与对照组差异无统计学意义。而左西孟旦组cTnI、BNP水平明显低于对照组。住院时间以及急性肾损伤发生率左西孟旦组低于多巴胺组。术后5 d复查LVEF明显高于对照组。而同样的结果在Ersoy等[18]的临床研究中亦观察到，其结果提示左西孟旦应用于高风险（LVEF < 50%，肺动脉压≥60 mm Hg）心瓣膜置换术患者，麻醉诱导后给予左西孟旦并持续应用24 h，心排血量及心脏指数明显高于对照组，而肺动脉压力及肺血管阻力明显低于对照组。而关于左西孟旦的心肌保护作用，Malmberg等[19]将左西孟旦应用于猪的缺血再灌注模型后观察到，与对照组比较左西孟旦组心肌细胞凋亡明显减少，而心脏的收缩力仅轻微提高。这与我们研究中观察到心肌损伤标志物下降有相同的临床意义。
总之，瓣膜疾病合并房颤无异于加重了心功能受损情况以及影响心脏外科术后恢复。在此类患者中应用左西孟旦既达到了预期的增加心肌收缩目的，又具有一定的心肌保护及肾脏保护作用，而未增加术后发生室性心律失常等不良反应发生的几率，安全性较好，值得进一步临床推广。
目前的研究认为左西孟旦主要应用于短期治疗急性失代偿性心力衰竭[1]。临床试验数据表明，左西孟旦可改善血流动力学，减轻急性心脏衰竭的症状但不增加心肌耗氧量[2]。左西孟旦最常见的不良反应包括低血压、头痛、心房颤动（房颤）、低钾血症和心动过速[3]。尽管有临床研究认为左西孟旦在冠状动脉旁路移植术中对临床预后产生了有利影响[4]，但对于合并房颤的左心室收缩功能受损的瓣膜疾病术后需要正性肌力支持条件下左西孟旦的疗效尚需临床验证，因此我们设计研究左西孟旦对瓣膜病合并房颤且左心室收缩功能受损的患者行心脏手术的影响，初步探索其临床应用的适应证和有效性及安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
2014年2～6月泸州医学院附属医院心胸外科收治48例心脏瓣膜疾病合并永久性房颤患者，其中男33例、女15例，术前经心脏彩色超声心动图、心电图、胸部正侧位X线片诊断明确，其中重度二尖瓣狭窄7例；中-重度二尖瓣反流、中-重度三尖瓣反流2例；重度二尖瓣狭窄、三尖瓣中度反流10例；中-重度二尖瓣狭窄、中-重度主动脉瓣狭窄15例；中-重度二尖瓣狭窄、中度主动脉瓣狭窄、中-重度三尖瓣反流5例；中-重度二尖瓣狭窄、中度主动脉瓣反流9例。年龄49～65岁，体重37～84 kg，左心室射血分数（LVEF）35%～47%，所有患者术前肝脏及肾脏功能正常，见表 1。
表1
术前患者临床资料（采用随机数字表法将48例患者分为两组：多巴胺组，24例，患者心脏复跳后开始以8μg/（kg·min）多巴胺静脉泵入；左西孟旦组，24例，患者麻醉诱导后给予12μg/kg左西孟旦，10 min内泵入，然后以0.2μg/（kg·min）持续静脉泵入。
1.2 方法
1.2.1 手术方法
麻醉、手术和体外循环分别按照标准操作进行。常规监测包括5导联心电图，脉搏血氧饱和度和有创动脉血压。麻醉用0.5～1.0 mg/kg舒芬太尼和0.2～0.3 mg/kg依托咪酯。气管内插管，中心静脉通路建立，监测中心静脉压，并保证药物通道。麻醉维持采用0.5～1.0 mg/（kg·min）舒芬太尼连续静脉泵入和七氟烷吸入。体外循环按照常规浅低温标准操作进行，采用冷血心脏停搏液实施心肌保护。应用α-统计酸碱管理。灌注压力维持在40～70 mm Hg。手术按标准操作程序完成瓣膜置换术和/或成形术，术后入ICU监护治疗，手术方式见表 2。
表2
两组患者手术方式（例）
1.2.2 ICU管理
患者入ICU后，常规予以呼吸机辅助呼吸（潮气量8～10 ml/kg，频率12～15次/分）。监测平均动脉压（MAP）及中心静脉压（CVP），定时监测血气分析，调整呼吸机参数，维持电解质和酸碱平衡。多巴胺组采用多巴胺静脉泵入[剂量为8μg/（kg·min）]，左西孟旦组患者采用左西孟旦静脉泵入[0.2μg/（kg·min）]。若出现严重低心排血量综合征，则加用肾上腺素泵入。若出现频发室性早搏或室上性心动过速则对症处理。检测肾脏功能及小便量，注意急性肾损伤的发生。肾损伤的诊断标准：（1）48 h内Scr升高，其绝对值增加≥26.5μmol/L，或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍）；（2）尿量减少< 0.5 ml/（kg·h），持续超过6 h。
1.2.3 指标监测
心肌肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、脑钠肽（BNP）分别于手术前（T0），术后6 h（T1）、24 h（T2）、48 h（T3）4个时间点测量。术后5 d复查心脏彩色超声心动图，测量LVEF值。
1.3 统计学分析
采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（
2 结果
左西孟旦组与多巴胺组患者手术相关的主动脉阻断时间、体外循环时间及并发症发生情况见表 3，患者术前、术后心肌酶变化见表 4。
表3
两组患者手术及术后情况（
表4
两组患者术后心肌酶情况（结果显示，两组主动脉阻断时间、体外循环时间及胸腔引流量、低心排血量综合征发生率、心律失常发生率、气管内插管拔管时间及住ICU时间差异无统计学意义。而两组间住院时间（t=11.52，P=0.02）和急性肾损伤发生率（χ2=25.30，P=0.01）差异有统计学意义。
结果显示术前两组各心肌酶的差异均无统计学意义。而术后24 h及48 h，两组cTnI差异有统计学意义（t=19.27，P=0.01；t=27.46，P=0.00）。术后6 h、24 h、48 h两组BNP差异均有统计学意义（t=18.27，P=0.01；t=8.34，P=0.03；t=33.98，P=0.00）。
3 讨论
合并房颤及左心室收缩功能受损的瓣膜病患者手术后容易发生脱机困难及术后高并发症发生率和病死率增加[5]。对于脱机困难和术后严重低心排血量患者目前的处理包括：使用正性肌力药物、血管扩张剂、主动脉内球囊反搏、右心室辅助装置以及体外膜式氧合等。而关于药物的研究，目前国内外新的正性肌力药物中左西孟旦是其中代表之一。
左西孟旦具有正性肌力药物与血管扩张作用。在心衰患者中，左西孟旦的正性肌力和扩血管作用可以使心肌收缩力增强，降低前后负荷，而不影响其舒张功能[6]。左西孟旦输注开始后约3 d达到峰值药物浓度，其半衰期大约80 h；因此，药物的作用约持续2周[7]。左西孟旦的主要药理作用包括：以钙离子浓度依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合而产生正性肌力作用，增强心肌收缩力，但并不影响心室舒张；同时可通过使ATP敏感的K通道（KATP）开放而产生血管舒张作用，使得冠状动脉阻力血管和静脉容量血管舒张，从而改善冠状动脉的血流供应，另外它还可抑制磷酸二酯酶Ⅲ[1, 8]。
从心脏衰竭患者的临床观察数据表明，左西孟旦不同于其他正性肌力药物的功能，其可以在没有显著增加氧消耗的情况下改善血流动力学改善心功能衰竭患者的症状[3, 9]，改善冠状动脉灌注与血管舒张活性，降低前后负荷，不影响心脏舒张功能，并且耐受性良好[10-11]。最常见的不良事件是低血压、头痛，心房纤维性颤动，低钾血症和心动过速[12]。
左西孟旦用于心外科手术的研究报道并不多，主要集中于行冠状动脉旁路移植术患者的围手术期应用研究。有研究者[13-15]认为LVEF小于30%拟行冠状动脉旁路移植术的患者，围手术期应用可以明显改善心功能、降低低心排血量综合征的发生率、降低死亡率以及主动脉内球囊反搏（IABP）的使用率等，而且以术前12 h应用效果尤佳。Niu等[16]的研究发现，围手术期使用左西孟旦能降低心脏术后发生急性肾功能损伤的发生率。与二尖瓣狭窄手术相关的0.1μg/（kg·min）左西孟旦与5μg/（kg·min）多巴胺对比研究[17]结果提示，左西孟旦具有更好的扩血管作用以及较小的正性肌力作用。与多巴胺组对比研究提示，左西孟旦明显提高心脏指数。但左西孟旦组需要同期加用其它血管活性药物的几率要高于多巴胺组。
我们的研究结果提示，严重瓣膜病合并房颤的患者应用左西孟旦后，低心排血量综合征、急性肾损伤、心律失常发生率与对照组差异无统计学意义。而左西孟旦组cTnI、BNP水平明显低于对照组。住院时间以及急性肾损伤发生率左西孟旦组低于多巴胺组。术后5 d复查LVEF明显高于对照组。而同样的结果在Ersoy等[18]的临床研究中亦观察到，其结果提示左西孟旦应用于高风险（LVEF < 50%，肺动脉压≥60 mm Hg）心瓣膜置换术患者，麻醉诱导后给予左西孟旦并持续应用24 h，心排血量及心脏指数明显高于对照组，而肺动脉压力及肺血管阻力明显低于对照组。而关于左西孟旦的心肌保护作用，Malmberg等[19]将左西孟旦应用于猪的缺血再灌注模型后观察到，与对照组比较左西孟旦组心肌细胞凋亡明显减少，而心脏的收缩力仅轻微提高。这与我们研究中观察到心肌损伤标志物下降有相同的临床意义。
总之，瓣膜疾病合并房颤无异于加重了心功能受损情况以及影响心脏外科术后恢复。在此类患者中应用左西孟旦既达到了预期的增加心肌收缩目的，又具有一定的心肌保护及肾脏保护作用，而未增加术后发生室性心律失常等不良反应发生的几率，安全性较好，值得进一步临床推广。
