微波消融技术是介入放射学中热消融疗法的一种，它利用微波产生热效应导致实体瘤内组织坏死。因其杀伤目标组织效果确切、安全性高、热效率高等，成为癌症微创治疗手段且常用于非手术治疗患者及实体瘤的姑息治疗。微波消融技术能准确、高效消灭周围型肺癌的癌变部位。对于不能根治的中央型肺癌，也能有效缓解气道堵塞、阻塞性肺炎、肺不张、呼吸困难等症状。本文就微波消融术在肺癌中的应用进行综述。
引用本文： 黄伟, 马幸生, 刘勇恩. 微波消融术在肺癌中的应用. 中国胸心血管外科临床杂志, 2015, 22(3): 265-268. doi: 10.7507/1007-4848.20150071 复制
Alexander等[1]根据肺癌发病率估计在2012年美国有新发肺癌病例226 160例，然而适合手术的患者不超过三分之一。肿瘤消融已成为非手术患者的有效治疗选择。这种局部微创疗法最适合用于小且单个病变或者病变为直径小且较为表浅的转移瘤。其中射频消融用于肿瘤消融已超过十年，新的消融方法如激光、微波、冷冻疗法和不可逆电穿孔术为治疗增加了新的选择[1]。这些消融方式为临床医师及患者提供了有效的可重复的缓解病情的选择，甚至有报道其治愈胸椎恶性肿瘤的案例。目前射频消融和微波消融是最广泛使用的技术。微波消融有望提高经皮肺消融的疗效[2]，现就其在肺部肿瘤治疗中的运用及其进展进行综述。
1 微波消融技术的治疗原理
微波是一种频率为300MHz至300GHz、波长为1 mm至1 m的高频电磁波，微波消融应用的电磁波通常在915 MHz和2 450 MHz [2-3]。交替的电磁波引起极性水分子快速旋转，动能转换成热能提升组织的温度到具有细胞毒性的水平（蛋白蛋白质变性温度60℃或以上[4]），导致组织细胞发生完全凝固性坏死，从而消灭目标组织，同时周围正常组织不受损失或损伤较小[5]。因其具有创口小、痛苦轻、操作简单、可多次治疗、疗效确切等优点，目前已成为国内外众多学者研究的一种新的治疗方法，
微波消融治疗通过导入微波天线，利用微波产热的原理，高温原位灭活目标细胞。主要具有热效应和非热效应两大生物效应功能。热效应是利用微波产生的与水分子相似的频率（波长约为3 cm左右），引起水分子的共振，使富含水分的组织细胞内部产生高温[6]，发生凝固坏死。而微波消融治疗有解痉、止痛、消炎等作用，也是因为热效应能增加受热组织血流量及淋巴循环，使该组织代谢增强，增加细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），促进组织再生和修复，提高受热组织的免疫能力[7]。微波的非热效应即组织细胞受到微波照射后温度无明显升高，但引起组织中的带电胶体、电解质离子、偶极子等带电物质的振动，从而改变细胞膜的静息电位、通透性及生物体的导电性，从而改变细胞的生物物理和化学特性[8]。
2 微波消融技术应用于肺部肿瘤治疗的优势
对于孤立性非转移性肺肿瘤，手术切除仍是治疗的金标准。然而，许多患者因心肺功能差、高龄、合并疾病较多不能手术切除。对于这些患者，微创的治疗方法如射频消融、微波消融等已成为可能的替代方案。1995年射频消融首次运用于动物肺肿瘤模型的治疗[9]。2000年起，微波消融被运用于肿瘤治疗[10]。
如上述，微波消融相比射频消融具有更多的优势。微波的能量可以作用于更大面积的病变组织（动物实验证明其消融面积可比射频消融区高 50%）[11]，相比射频消融可以更快地产生更高的温度以消灭靶组织。此外，微波电磁波不局限于肺部的较低的热导率，或烧焦的阻抗增加。微波能量也已被证明能有效地治疗血管周围组织和凝聚大血管，即使在散热片附件也可提高热效能[12]。最后微波的微波天线可以在插入的同时激活，以此增加了作用面积[13]。
3 微波消融技术在治疗肺部肿瘤中的应用
全球每年确诊肺癌患者约250万，死亡率为57%，居癌症发病和死亡原因的首位[14]。新的局部治疗方法应运而生，包括局部消融治疗和立体定向放射治疗等[15]。其中，热消融治疗肿瘤是近年来新兴的新型微创热损伤治疗技术[16]。经皮穿刺微波消融（per-cutaneous microwave ablation therapy，PMAT）是通过超声或CT引导穿刺导入微波天线，利用微波产热，高温原位灭活肿瘤。目前影像学检查均可显示周围型肺部肿瘤，为实时引导经皮穿刺提供条件。其原理[17-18]是：在影像技术引导下，将微波天线经皮肤穿刺进入肿瘤内，利用微波场引起肿瘤中的碳水化合物、蛋白质等极性分子和钾、钠、氯离子等带电粒子的激烈转动和振动而产生热效应，使肿瘤组织在短时间内温度升高，导致肿瘤组织发生凝固性坏死。治疗的同时对周围组织的伤害较小，主要是因为[19]：①肿瘤组织含水量通常较周围组织高，因此微波消融时常常较正常组织温度升高更多、更快，从而发生凝固性坏死；②正常组织受到热刺激时能即时调整增加血流量，加快散热，肿瘤组织则没有这一作用；③肿瘤组织对缺氧、pH值变化、营养供应以及乳酸堆积等因素极为敏感，当微波消融治疗发挥热效应，改变肿瘤细胞周围环境，对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，且肿瘤细胞损伤之后溶酶体酶的释放可以导致细胞的延迟死亡。
3.1 中央型肺癌
肺癌确诊患者中约3/4为中央型，严重影响患者的生活质量和生存期[20]。经纤维支气管镜微波组织凝固（microwave tissue coagulation，MTC）治疗中央型肺癌已取得满意疗效，其机制是运用纤维支气管镜在直视下将特制的袖状针探头直接刺入癌体内，高能量密度微波集中于尖端后作用于癌细胞内，使其产生高热，导致病变组织的染色体畸变，染色组织、细胞核及蛋白质凝固而发生细胞死亡[21]。同时研究[22]发现，高温能使周围的小血管痉挛、内皮细胞破坏等导致血栓形成，从而达到凝固治疗出血、切除肿瘤等目的。也有研究[23]表示，其疗效除了对癌组织有直接杀伤作用外，还可产生Thl细胞依赖性抗肿瘤免疫，刺激机体的细胞免疫系统，特别是增强T淋巴细胞、NK细胞和吞噬细胞的细胞免疫力而发挥消灭肿瘤细胞的作用[24]。雷撼等[25]也曾报道MTC后外周血中的CD4+、CD4+/CD8+、T淋巴细胞转化率明显升高，外周血中CD8+显著降低。经支气管镜微波治疗气管内恶性肿瘤的适应证主要有：中央型肺癌（管内型）致气管、支气管狭窄、阻塞而无手术指征者；肺癌术后复发伴大气道阻塞者及气道内良性肿瘤或肉芽肿致狭窄者。对于管外型肿瘤或肿大淋巴结压迫致气道狭窄或重度气管狭窄，以及有支气管镜检查禁忌证者、孕妇有因发生支气管壁穿孔、大出血、坏死物脱落致肺不张等严重并发症的可能者应禁用该方法。
3.2 周围型肺癌
CT引导经皮穿刺微波消融治疗可以根治Ⅰ期原发性周围型肺癌，并对其他部位原发性肿瘤转移至肺部的病变亦有很好疗效。Wolf等[26]报道运用CT引导下PMAT术治疗50例共82个转移性肺癌病灶的患者，随访中约26%的肿瘤直径 > 3 cm的患者发现微波消融部位有肿瘤残余，22%的肿瘤病灶复发，1年局部控制率为67%，首次复发时间平均为16.2个月，消融治疗后第1、2、3年存活率分别为65%、55%和45%。单电极可一次完全灭活直径 < 3 cm的肺癌病灶，而若肿瘤直径 > 5 cm，形状多呈不规则形，则容易发生肿瘤的残余[27]。微波治疗技术在治疗周围型肺癌时具有提高温度速度快、治疗时间短、直接作用于目标细胞内、在肿瘤细胞内温度高、消融范围大等优势[27]。微波消融与目前常用的射频消融技术相比，因没有电流和电阻的影响，治疗后病变组织的炭化、气化不会使热量向周围散发，故肿瘤组织内温度比射频消融后的组织温度更高，能更好地发挥杀灭肿瘤组织的作用，且因为微波消融无需放置电极片，对周围正常肺组织的损伤更小[28]。
4 联合放化疗治疗肺癌
微波消融治疗肺癌虽然能有效杀灭肿瘤细胞，但因肿瘤常常呈不规则状，并且部分肿瘤体积较大，导致仅行微波消融治疗容易有肿瘤细胞残余，从而有复发转移的可能。研究[29-30]发现微波消融治疗后再行放化疗能有效减少肿瘤细胞的生长，其机理可能是：（1）微波消融先有效地减少局部肿瘤细胞数量，控制肿瘤生长，随后化疗杀伤循环中的和远处转移的肿瘤细胞，起到全身治疗作用；（2）微波消融可以直接消灭包括G0期细胞和肿瘤干细胞在内的各期各类肿瘤细胞，化疗则主要促使肿瘤增殖期和非干细胞凋亡，两者联合可以杀灭各期各类肿瘤细胞；（3）微波消融能明显增强机体的抗肿瘤免疫作用[31]，弥补化疗药物对机体的免疫抑制；（4）放疗可以消灭转移（如淋巴结）及对化疗不敏感的肿瘤细胞；（5）MTC后化疗可以杀灭对高温耐受的癌细胞，增强MTC抗肿癌作用；（6）MTC治疗消灭大部分肿瘤细胞后，肿瘤细胞会加速分裂增殖，对化疗药物摄取增加，癌细胞内药物浓度明显升高，使化疗药物能更好地发挥作用[32]。
5 微波消融术治疗肺部肿瘤的并发症
肺功能储备较差的患者更易发生并发症。研究认为轻度并发症发生率可达到50%，严重并发症发生率约为8%。轻度并发症主要包括胸腔积液、气胸、皮下气肿、发热及咯血，严重并发症则包括需要插管的气胸、空气栓塞及肺脓肿。气胸是所有热消融疗法中最常见的一种并发症[33]。据报道[24]，微波消融术后气胸发生率高达39%。咯血也较为常见，但通常出血量较少且有一定自限性，若出现大量咯血则有致命的可能。不太常见的并发症包括消融热损伤膈神经、肋间神经和臂丛神经。热消融过程产生的微泡可出现在肺静脉，甚至颈动脉中，同时接受热消融术的患者也有与肺穿刺活检相似的导致肿瘤沿穿刺轨道传播的风险[33-35]。关于微波消融致皮肤严重烧伤需要植皮的现象亦有报道[26]，这可能与天线轴冷却不足或输出功率大导致非消融区消融有关。因此改进及发展未来的轴冷却系统将有助于降低此类并发症的发生。
6 微波消融术的局限性
美国有6种可供使用的微波消融系统，其中915 MHz发电机型3种，2450 MHz发电机型3种[36]。微波消融术高度依赖系统和其他因素，如系统频率、输送总功率和影响消融区大小的每个天线产生的交变场的相对相位。评估发现输出功率是确定消融区大小最重要的因素[37-39]。如今这些系统使用低功率减小消融区，这样做的主要原因是无法处理天线轴的多余热量。这种热量主要是由于功率损耗及组织天线阻抗不匹配产生的反射性功率造成[40]。改善方法主要是改进天线轴设计和及时冷却。与射频消融相似，天线轴的冷却方法主要是利用水冷却[41]。然而因为微波更高的热能及温度，应用该方法冷却天线轴效果有限。另一种冷却方法是利用气体冷却，这与冷冻疗法的原理相似。由于增加了冷却能力，这种技术使多个相关联的天线轴能有效冷却，达到更高的输出功率而使微波消融得到优化。目前临床有关微波消融术治疗肺癌的文献报道有限，但鉴于射频消融在治疗过程中的副作用如非靶组织炭化及散热片的局限性，研究[42]认为有关微波消融是否可以更好地控制肿瘤消融及提高患者的生存质量的研究是有必要的。
综上所述，微波消融治疗肺癌是一种有效的治疗方法，但若要成为治疗肺癌非手术患者的重要替代方案，选择患者十分重要，且其局部温度控制必须优化。未来还需进一步确定微波消融的治疗方案，进行更多随机对照及前瞻性的队列研究。
Alexander等[1]根据肺癌发病率估计在2012年美国有新发肺癌病例226 160例，然而适合手术的患者不超过三分之一。肿瘤消融已成为非手术患者的有效治疗选择。这种局部微创疗法最适合用于小且单个病变或者病变为直径小且较为表浅的转移瘤。其中射频消融用于肿瘤消融已超过十年，新的消融方法如激光、微波、冷冻疗法和不可逆电穿孔术为治疗增加了新的选择[1]。这些消融方式为临床医师及患者提供了有效的可重复的缓解病情的选择，甚至有报道其治愈胸椎恶性肿瘤的案例。目前射频消融和微波消融是最广泛使用的技术。微波消融有望提高经皮肺消融的疗效[2]，现就其在肺部肿瘤治疗中的运用及其进展进行综述。
1 微波消融技术的治疗原理
微波是一种频率为300MHz至300GHz、波长为1 mm至1 m的高频电磁波，微波消融应用的电磁波通常在915 MHz和2 450 MHz [2-3]。交替的电磁波引起极性水分子快速旋转，动能转换成热能提升组织的温度到具有细胞毒性的水平（蛋白蛋白质变性温度60℃或以上[4]），导致组织细胞发生完全凝固性坏死，从而消灭目标组织，同时周围正常组织不受损失或损伤较小[5]。因其具有创口小、痛苦轻、操作简单、可多次治疗、疗效确切等优点，目前已成为国内外众多学者研究的一种新的治疗方法，
微波消融治疗通过导入微波天线，利用微波产热的原理，高温原位灭活目标细胞。主要具有热效应和非热效应两大生物效应功能。热效应是利用微波产生的与水分子相似的频率（波长约为3 cm左右），引起水分子的共振，使富含水分的组织细胞内部产生高温[6]，发生凝固坏死。而微波消融治疗有解痉、止痛、消炎等作用，也是因为热效应能增加受热组织血流量及淋巴循环，使该组织代谢增强，增加细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP），促进组织再生和修复，提高受热组织的免疫能力[7]。微波的非热效应即组织细胞受到微波照射后温度无明显升高，但引起组织中的带电胶体、电解质离子、偶极子等带电物质的振动，从而改变细胞膜的静息电位、通透性及生物体的导电性，从而改变细胞的生物物理和化学特性[8]。
2 微波消融技术应用于肺部肿瘤治疗的优势
对于孤立性非转移性肺肿瘤，手术切除仍是治疗的金标准。然而，许多患者因心肺功能差、高龄、合并疾病较多不能手术切除。对于这些患者，微创的治疗方法如射频消融、微波消融等已成为可能的替代方案。1995年射频消融首次运用于动物肺肿瘤模型的治疗[9]。2000年起，微波消融被运用于肿瘤治疗[10]。
如上述，微波消融相比射频消融具有更多的优势。微波的能量可以作用于更大面积的病变组织（动物实验证明其消融面积可比射频消融区高 50%）[11]，相比射频消融可以更快地产生更高的温度以消灭靶组织。此外，微波电磁波不局限于肺部的较低的热导率，或烧焦的阻抗增加。微波能量也已被证明能有效地治疗血管周围组织和凝聚大血管，即使在散热片附件也可提高热效能[12]。最后微波的微波天线可以在插入的同时激活，以此增加了作用面积[13]。
3 微波消融技术在治疗肺部肿瘤中的应用
全球每年确诊肺癌患者约250万，死亡率为57%，居癌症发病和死亡原因的首位[14]。新的局部治疗方法应运而生，包括局部消融治疗和立体定向放射治疗等[15]。其中，热消融治疗肿瘤是近年来新兴的新型微创热损伤治疗技术[16]。经皮穿刺微波消融（per-cutaneous microwave ablation therapy，PMAT）是通过超声或CT引导穿刺导入微波天线，利用微波产热，高温原位灭活肿瘤。目前影像学检查均可显示周围型肺部肿瘤，为实时引导经皮穿刺提供条件。其原理[17-18]是：在影像技术引导下，将微波天线经皮肤穿刺进入肿瘤内，利用微波场引起肿瘤中的碳水化合物、蛋白质等极性分子和钾、钠、氯离子等带电粒子的激烈转动和振动而产生热效应，使肿瘤组织在短时间内温度升高，导致肿瘤组织发生凝固性坏死。治疗的同时对周围组织的伤害较小，主要是因为[19]：①肿瘤组织含水量通常较周围组织高，因此微波消融时常常较正常组织温度升高更多、更快，从而发生凝固性坏死；②正常组织受到热刺激时能即时调整增加血流量，加快散热，肿瘤组织则没有这一作用；③肿瘤组织对缺氧、pH值变化、营养供应以及乳酸堆积等因素极为敏感，当微波消融治疗发挥热效应，改变肿瘤细胞周围环境，对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，且肿瘤细胞损伤之后溶酶体酶的释放可以导致细胞的延迟死亡。
3.1 中央型肺癌
肺癌确诊患者中约3/4为中央型，严重影响患者的生活质量和生存期[20]。经纤维支气管镜微波组织凝固（microwave tissue coagulation，MTC）治疗中央型肺癌已取得满意疗效，其机制是运用纤维支气管镜在直视下将特制的袖状针探头直接刺入癌体内，高能量密度微波集中于尖端后作用于癌细胞内，使其产生高热，导致病变组织的染色体畸变，染色组织、细胞核及蛋白质凝固而发生细胞死亡[21]。同时研究[22]发现，高温能使周围的小血管痉挛、内皮细胞破坏等导致血栓形成，从而达到凝固治疗出血、切除肿瘤等目的。也有研究[23]表示，其疗效除了对癌组织有直接杀伤作用外，还可产生Thl细胞依赖性抗肿瘤免疫，刺激机体的细胞免疫系统，特别是增强T淋巴细胞、NK细胞和吞噬细胞的细胞免疫力而发挥消灭肿瘤细胞的作用[24]。雷撼等[25]也曾报道MTC后外周血中的CD4+、CD4+/CD8+、T淋巴细胞转化率明显升高，外周血中CD8+显著降低。经支气管镜微波治疗气管内恶性肿瘤的适应证主要有：中央型肺癌（管内型）致气管、支气管狭窄、阻塞而无手术指征者；肺癌术后复发伴大气道阻塞者及气道内良性肿瘤或肉芽肿致狭窄者。对于管外型肿瘤或肿大淋巴结压迫致气道狭窄或重度气管狭窄，以及有支气管镜检查禁忌证者、孕妇有因发生支气管壁穿孔、大出血、坏死物脱落致肺不张等严重并发症的可能者应禁用该方法。
3.2 周围型肺癌
CT引导经皮穿刺微波消融治疗可以根治Ⅰ期原发性周围型肺癌，并对其他部位原发性肿瘤转移至肺部的病变亦有很好疗效。Wolf等[26]报道运用CT引导下PMAT术治疗50例共82个转移性肺癌病灶的患者，随访中约26%的肿瘤直径 > 3 cm的患者发现微波消融部位有肿瘤残余，22%的肿瘤病灶复发，1年局部控制率为67%，首次复发时间平均为16.2个月，消融治疗后第1、2、3年存活率分别为65%、55%和45%。单电极可一次完全灭活直径 < 3 cm的肺癌病灶，而若肿瘤直径 > 5 cm，形状多呈不规则形，则容易发生肿瘤的残余[27]。微波治疗技术在治疗周围型肺癌时具有提高温度速度快、治疗时间短、直接作用于目标细胞内、在肿瘤细胞内温度高、消融范围大等优势[27]。微波消融与目前常用的射频消融技术相比，因没有电流和电阻的影响，治疗后病变组织的炭化、气化不会使热量向周围散发，故肿瘤组织内温度比射频消融后的组织温度更高，能更好地发挥杀灭肿瘤组织的作用，且因为微波消融无需放置电极片，对周围正常肺组织的损伤更小[28]。
4 联合放化疗治疗肺癌
微波消融治疗肺癌虽然能有效杀灭肿瘤细胞，但因肿瘤常常呈不规则状，并且部分肿瘤体积较大，导致仅行微波消融治疗容易有肿瘤细胞残余，从而有复发转移的可能。研究[29-30]发现微波消融治疗后再行放化疗能有效减少肿瘤细胞的生长，其机理可能是：（1）微波消融先有效地减少局部肿瘤细胞数量，控制肿瘤生长，随后化疗杀伤循环中的和远处转移的肿瘤细胞，起到全身治疗作用；（2）微波消融可以直接消灭包括G0期细胞和肿瘤干细胞在内的各期各类肿瘤细胞，化疗则主要促使肿瘤增殖期和非干细胞凋亡，两者联合可以杀灭各期各类肿瘤细胞；（3）微波消融能明显增强机体的抗肿瘤免疫作用[31]，弥补化疗药物对机体的免疫抑制；（4）放疗可以消灭转移（如淋巴结）及对化疗不敏感的肿瘤细胞；（5）MTC后化疗可以杀灭对高温耐受的癌细胞，增强MTC抗肿癌作用；（6）MTC治疗消灭大部分肿瘤细胞后，肿瘤细胞会加速分裂增殖，对化疗药物摄取增加，癌细胞内药物浓度明显升高，使化疗药物能更好地发挥作用[32]。
5 微波消融术治疗肺部肿瘤的并发症
肺功能储备较差的患者更易发生并发症。研究认为轻度并发症发生率可达到50%，严重并发症发生率约为8%。轻度并发症主要包括胸腔积液、气胸、皮下气肿、发热及咯血，严重并发症则包括需要插管的气胸、空气栓塞及肺脓肿。气胸是所有热消融疗法中最常见的一种并发症[33]。据报道[24]，微波消融术后气胸发生率高达39%。咯血也较为常见，但通常出血量较少且有一定自限性，若出现大量咯血则有致命的可能。不太常见的并发症包括消融热损伤膈神经、肋间神经和臂丛神经。热消融过程产生的微泡可出现在肺静脉，甚至颈动脉中，同时接受热消融术的患者也有与肺穿刺活检相似的导致肿瘤沿穿刺轨道传播的风险[33-35]。关于微波消融致皮肤严重烧伤需要植皮的现象亦有报道[26]，这可能与天线轴冷却不足或输出功率大导致非消融区消融有关。因此改进及发展未来的轴冷却系统将有助于降低此类并发症的发生。
6 微波消融术的局限性
美国有6种可供使用的微波消融系统，其中915 MHz发电机型3种，2450 MHz发电机型3种[36]。微波消融术高度依赖系统和其他因素，如系统频率、输送总功率和影响消融区大小的每个天线产生的交变场的相对相位。评估发现输出功率是确定消融区大小最重要的因素[37-39]。如今这些系统使用低功率减小消融区，这样做的主要原因是无法处理天线轴的多余热量。这种热量主要是由于功率损耗及组织天线阻抗不匹配产生的反射性功率造成[40]。改善方法主要是改进天线轴设计和及时冷却。与射频消融相似，天线轴的冷却方法主要是利用水冷却[41]。然而因为微波更高的热能及温度，应用该方法冷却天线轴效果有限。另一种冷却方法是利用气体冷却，这与冷冻疗法的原理相似。由于增加了冷却能力，这种技术使多个相关联的天线轴能有效冷却，达到更高的输出功率而使微波消融得到优化。目前临床有关微波消融术治疗肺癌的文献报道有限，但鉴于射频消融在治疗过程中的副作用如非靶组织炭化及散热片的局限性，研究[42]认为有关微波消融是否可以更好地控制肿瘤消融及提高患者的生存质量的研究是有必要的。
综上所述，微波消融治疗肺癌是一种有效的治疗方法，但若要成为治疗肺癌非手术患者的重要替代方案，选择患者十分重要，且其局部温度控制必须优化。未来还需进一步确定微波消融的治疗方案，进行更多随机对照及前瞻性的队列研究。