引用本文： 李志伟, 王著军, 徐旭, 郭雅琼, 乔帅, 梁永刚, 马之嘉, 瑞霞. 肿瘤坏死因子-α、内毒素与重症胸腹创伤后急性心肌损伤的关系及机制. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(2): 238-240. doi: 10.7507/1007-4848.20140068 复制
心肌损伤可导致心脏功能障碍，增加病死率，心肌灌注不足、能量代谢障碍及心肌细胞凋亡是导致心肌损伤的重要机制[1]。我们的研究重点讨论了肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、内毒素（lipopolysaccharide，LPS）在重症胸腹创伤急性心肌损伤发生过程中的作用及可能的机制，为预防急性心肌损伤、改善患者预后、提高生存率提供相应的理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2009年1月至2012年6月在解放军第二五三医院急诊科就诊的胸腹创伤患者资料，以创伤指数（trauma index，TI）≥17分、除外颅脑损伤及急诊死亡的患者为入选标准，共82例，男58例，女24例；年龄16～76（43.59±16.33）岁。开放性损伤17例，闭合性损伤65例；坠落伤23例，交通伤47例，钝性伤8例，锐器剌伤4例。伤后至就诊时间（1.51±0.52）h；就诊时收缩压（84.19±16.74）mm Hg，舒张压（53.05±13.67）mm Hg；心率（114.73±16.27）次/分；TI（23.05±3.02）分。
1.2 方法
患者就诊后立即进行抢救，积极抗休克治疗，同时抽血进行肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、TNF-α、LPS检查，并选择36名正常健康人（自愿者）的上述指标作为对照。CK-MB、cTnT于抽血后立即送检，CK-MB采用湿化学法用美国强生350检测仪测定，试剂由美国强生生物制剂有限公司提供；cTnT采用电化学发光法用罗氏2010检测仪测定，试剂由罗氏生物制剂有限公司提供，由我院检验科测定；TNF-α、LPS于抽血后在4 ℃的条件下以3 800 r/min离心15 min，所得上清液置于-70 ℃冰箱保存，TNF-α采用放射免疫法用西安xh6080放射免疫仪测定，试剂由北京北方生物技术研究所提供；LPS采用酶联免疫吸附法（ELISA）用西安xh6080放射免疫仪测定，试剂由上海郎顿生物技术研究所提供，由内蒙古自治区医院免疫中心测定。
1.3 统计学分析
用SPSS13.0统计软件进行统计处理，结果以均数±标准差（
2 结 果
2.1 临床结果
急诊抢救、检查时间（6.11±4.12）h，后续救治期间死亡9例，死亡率10.98%，死亡时间24～106（37.29±16.46）h。死于多器官功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）4例，弥漫性血管内凝血2例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫综合征1例。
2.2 CK-MB、cTnT、TNF-α和LPS检测结果
重症胸腹创伤患者CK-MB、cTnT、TNF-α和LPS均高于正常健康人（P<0.001），见表 1。
表1
CK-MB、cTnT、TNF-α和LPS检测结果（2.3 相关分析结果
CK-MB与TNF-α、LPS的相关系数（r）分别为0.923 1和0.883 2，cTnT与TNF-α、LPS的r值分别为0.955 6和0.889 1，均呈显著正相关。
3 讨 论
血液循环是机体生命活动的基础，心脏泵血功能是推动血液循环的根本，心功能衰竭将对人的生命活动构成严重的威胁或导致患者死亡。创伤后心肌损害的发生、发展可能与缺血、缺氧性损害、氧化应激损伤及TNF-α释放有关[2]。TNF-α可直接介导细胞损伤，也可通过自分泌或旁分泌等作用诱导其它炎症因子表达，发挥正反馈放大炎症作用[3]。它具有负性肌力作用，可诱导心肌细胞凋亡和一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，可直接通过影响冠状动脉而引起心肌细胞供血障碍，也可通过激活淋巴细胞和粒细胞对心肌细胞和内皮细胞的黏附而造成心肌细胞损伤，心肌损伤的严重程度与其在血液中的浓度水平呈正相关[4-5]。类脂质A是LPS的生物活性部分，可诱导多种炎症细胞等产生NO、白细胞介素（interleukin，ILs）、TNF-α等炎症介质，放大炎症反应，也可直接作用于心肌细胞表面的内毒素受体，激活心肌细胞，促进TNF-α、白细胞介素6（IL-6）大量生成，诱导细胞凋亡、氧自由基（oxygen free radical，OFR）生成，损害心肌细胞功能[6-7]。LPS可攻击、激活中性粒细胞（polymor-phonuclear neutrophils，PMN），释放大量的促炎因子、炎症介质和OFR等细胞毒性因子，一方面加重肠黏膜屏障本身的炎性损伤，促进细菌和LPS移位，形成恶性循环，另一方面促炎因子进入血液循环，产生持续性炎症反应，并不断地自我增强，形成“第二次攻击”，导致心肌细胞内游离钙稳态失衡，诱导心肌缺血和心肌舒缩功能障碍[8]。OFR可直接攻击心肌细胞线粒体膜脂，导致心肌细胞线粒体膜脂的脂质过氧化损伤，线粒体功能和能量生成障碍，造成心肌细胞死亡或凋亡[9]。重症胸腹创伤后，CK-MB、cTnT升高，提示心肌细胞的结构破坏和功能损害。cTnT早期阳性率高，可反映心肌细胞的微小损伤，且与创伤评分及预后呈正相关[10-11]。
我们的研究结果显示：重症胸腹创伤后伤者入院时血清中CK-MB、cTnT即增高，同时，TNF-α、LPS在血中也显著升高，二者之间存在着显著的相关性，提示TNF-α、LPS参与了胸腹创伤后心肌细胞结构破坏和功能障碍的发生过程，其机制可能为：创伤、休克剌激机体大量合成、释放多种应激激素、炎症介质和以TNF-α为中心的前炎症细胞因子，产生炎症反应的“瀑布样”级联放大效应，有效循环血量显著下降，胃肠黏膜缺血、缺氧，屏障防御功能受损，通透性增加，大量内毒素移位入血，形成肠源性内毒素血症，LPS促进TNF-α、IL-6等释放，放大炎症反应，增加血管的通透性，严重者可形成毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），导致循环中的血浆外渗，有效循环血量进一步减少，微循环障碍加重[12]；TNF-α、LPS直接作用于心肌细胞、血管内皮细胞，损伤生物膜，导致线粒体结构破坏和能量生成障碍，引发心肌细胞坏死或诱导心肌细胞凋亡，心功能出现不同程度的障碍。
因此，针对重症胸腹损伤患者，急诊抢救、治疗时，除应加强对心肌细胞的保护性治疗，同时还应加强对TNF-α、LPS的强化集束治疗，抑制或减少它们的合成与释放，保护胃肠道黏膜的屏障防御功能，减少LPS的吸收和TNF-α的活化，阻止炎症反应的“瀑布样”级联放大效应，保护心肌细胞，改善心脏功能，提高重症胸腹创伤患者的生存率。
心肌损伤可导致心脏功能障碍，增加病死率，心肌灌注不足、能量代谢障碍及心肌细胞凋亡是导致心肌损伤的重要机制[1]。我们的研究重点讨论了肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、内毒素（lipopolysaccharide，LPS）在重症胸腹创伤急性心肌损伤发生过程中的作用及可能的机制，为预防急性心肌损伤、改善患者预后、提高生存率提供相应的理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2009年1月至2012年6月在解放军第二五三医院急诊科就诊的胸腹创伤患者资料，以创伤指数（trauma index，TI）≥17分、除外颅脑损伤及急诊死亡的患者为入选标准，共82例，男58例，女24例；年龄16～76（43.59±16.33）岁。开放性损伤17例，闭合性损伤65例；坠落伤23例，交通伤47例，钝性伤8例，锐器剌伤4例。伤后至就诊时间（1.51±0.52）h；就诊时收缩压（84.19±16.74）mm Hg，舒张压（53.05±13.67）mm Hg；心率（114.73±16.27）次/分；TI（23.05±3.02）分。
1.2 方法
患者就诊后立即进行抢救，积极抗休克治疗，同时抽血进行肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、TNF-α、LPS检查，并选择36名正常健康人（自愿者）的上述指标作为对照。CK-MB、cTnT于抽血后立即送检，CK-MB采用湿化学法用美国强生350检测仪测定，试剂由美国强生生物制剂有限公司提供；cTnT采用电化学发光法用罗氏2010检测仪测定，试剂由罗氏生物制剂有限公司提供，由我院检验科测定；TNF-α、LPS于抽血后在4 ℃的条件下以3 800 r/min离心15 min，所得上清液置于-70 ℃冰箱保存，TNF-α采用放射免疫法用西安xh6080放射免疫仪测定，试剂由北京北方生物技术研究所提供；LPS采用酶联免疫吸附法（ELISA）用西安xh6080放射免疫仪测定，试剂由上海郎顿生物技术研究所提供，由内蒙古自治区医院免疫中心测定。
1.3 统计学分析
用SPSS13.0统计软件进行统计处理，结果以均数±标准差（
2 结 果
2.1 临床结果
急诊抢救、检查时间（6.11±4.12）h，后续救治期间死亡9例，死亡率10.98%，死亡时间24～106（37.29±16.46）h。死于多器官功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）4例，弥漫性血管内凝血2例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫综合征1例。
2.2 CK-MB、cTnT、TNF-α和LPS检测结果
重症胸腹创伤患者CK-MB、cTnT、TNF-α和LPS均高于正常健康人（P<0.001），见表 1。
表1
CK-MB、cTnT、TNF-α和LPS检测结果（2.3 相关分析结果
CK-MB与TNF-α、LPS的相关系数（r）分别为0.923 1和0.883 2，cTnT与TNF-α、LPS的r值分别为0.955 6和0.889 1，均呈显著正相关。
3 讨 论
血液循环是机体生命活动的基础，心脏泵血功能是推动血液循环的根本，心功能衰竭将对人的生命活动构成严重的威胁或导致患者死亡。创伤后心肌损害的发生、发展可能与缺血、缺氧性损害、氧化应激损伤及TNF-α释放有关[2]。TNF-α可直接介导细胞损伤，也可通过自分泌或旁分泌等作用诱导其它炎症因子表达，发挥正反馈放大炎症作用[3]。它具有负性肌力作用，可诱导心肌细胞凋亡和一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，可直接通过影响冠状动脉而引起心肌细胞供血障碍，也可通过激活淋巴细胞和粒细胞对心肌细胞和内皮细胞的黏附而造成心肌细胞损伤，心肌损伤的严重程度与其在血液中的浓度水平呈正相关[4-5]。类脂质A是LPS的生物活性部分，可诱导多种炎症细胞等产生NO、白细胞介素（interleukin，ILs）、TNF-α等炎症介质，放大炎症反应，也可直接作用于心肌细胞表面的内毒素受体，激活心肌细胞，促进TNF-α、白细胞介素6（IL-6）大量生成，诱导细胞凋亡、氧自由基（oxygen free radical，OFR）生成，损害心肌细胞功能[6-7]。LPS可攻击、激活中性粒细胞（polymor-phonuclear neutrophils，PMN），释放大量的促炎因子、炎症介质和OFR等细胞毒性因子，一方面加重肠黏膜屏障本身的炎性损伤，促进细菌和LPS移位，形成恶性循环，另一方面促炎因子进入血液循环，产生持续性炎症反应，并不断地自我增强，形成“第二次攻击”，导致心肌细胞内游离钙稳态失衡，诱导心肌缺血和心肌舒缩功能障碍[8]。OFR可直接攻击心肌细胞线粒体膜脂，导致心肌细胞线粒体膜脂的脂质过氧化损伤，线粒体功能和能量生成障碍，造成心肌细胞死亡或凋亡[9]。重症胸腹创伤后，CK-MB、cTnT升高，提示心肌细胞的结构破坏和功能损害。cTnT早期阳性率高，可反映心肌细胞的微小损伤，且与创伤评分及预后呈正相关[10-11]。
我们的研究结果显示：重症胸腹创伤后伤者入院时血清中CK-MB、cTnT即增高，同时，TNF-α、LPS在血中也显著升高，二者之间存在着显著的相关性，提示TNF-α、LPS参与了胸腹创伤后心肌细胞结构破坏和功能障碍的发生过程，其机制可能为：创伤、休克剌激机体大量合成、释放多种应激激素、炎症介质和以TNF-α为中心的前炎症细胞因子，产生炎症反应的“瀑布样”级联放大效应，有效循环血量显著下降，胃肠黏膜缺血、缺氧，屏障防御功能受损，通透性增加，大量内毒素移位入血，形成肠源性内毒素血症，LPS促进TNF-α、IL-6等释放，放大炎症反应，增加血管的通透性，严重者可形成毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），导致循环中的血浆外渗，有效循环血量进一步减少，微循环障碍加重[12]；TNF-α、LPS直接作用于心肌细胞、血管内皮细胞，损伤生物膜，导致线粒体结构破坏和能量生成障碍，引发心肌细胞坏死或诱导心肌细胞凋亡，心功能出现不同程度的障碍。
因此，针对重症胸腹损伤患者，急诊抢救、治疗时，除应加强对心肌细胞的保护性治疗，同时还应加强对TNF-α、LPS的强化集束治疗，抑制或减少它们的合成与释放，保护胃肠道黏膜的屏障防御功能，减少LPS的吸收和TNF-α的活化，阻止炎症反应的“瀑布样”级联放大效应，保护心肌细胞，改善心脏功能，提高重症胸腹创伤患者的生存率。
