引用本文： 姚汝瞻, 王炳武, 王光林. 石墨烯及其衍生物修复周围神经缺损的研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2018, 32(11): 1483-1487. doi: 10.7507/1002-1892.201804096 复制
周围神经损伤常见于交通事故、生产事故、地震[1]和医疗事件[2-3]等，会给患者及其家庭造成巨大痛苦和沉重的经济负担[4]。目前临床常用的周围神经修复方法包括断端再接和神经移植，但均存在一定缺陷，如断端张力过大造成继发性神经坏死、供区失神经性功能障碍、免疫排斥反应等，修复效果欠佳[5]。
神经组织工程学以神经组织细胞、细胞因子和支架材料为研究对象，利用细胞生物学和材料学技术构建“人工神经假体”，以促进缺损神经的快速修复与再生，近十余年来在周围神经缺损修复方面取得了一定的成效[6]。支架材料是神经组织工程学的重要组成部分，其性状特点会影响神经缺损的修复效果[7]。传统支架材料包括生物型材料（如血管、肌肉、膜管等）以及非生物型材料（如硅胶管、静电纺丝高分子聚合物支架等），这些支架材料缺乏导电性、机械性能欠佳，用于修复周围神经缺损的效果不理想[8]。石墨烯是由碳原子通过 SP2杂化形成的二维纳米结构，形状类似于六角形的蜂巢[9]。特殊的原子间连接方式和电子分布赋予了石墨烯特殊的性能，包括超强的机械性能、良好的导电性、较大的比表面积，以及良好的生物相容性和一定的生物降解性等，使药物、生物分子和细胞等可以在其表面黏附和固定[10-11]。近年，石墨烯及其衍生物已成为研究热点，其在组织工程学领域也表现出巨大的应用前景[12]。本文就近年来石墨烯及其衍生物在周围神经缺损修复领域的应用研究进展作一综述。
1 石墨烯及其衍生物修复周围神经缺损
自 Novoselov 教授团队采用机械剥离方法首次从石墨中获得石墨烯以来，目前已有多种制备和修饰石墨烯的方法。石墨烯及其衍生物主要包括单层石墨烯、少层石墨烯、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）、还原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）、石墨烯纳米片、石墨烯纳米带，以及石墨烯与一些分子的复合物等[13]。在周围神经缺损修复领域应用较多的有石墨烯、GO 和 rGO。
1.1 石墨烯及其衍生物
石墨烯具有较强的 π 键和较大的比表面积，因而能诱导干细胞向神经性分化。Das 等[14]将 MSCs 种植在不加任何细胞因子的石墨烯电极片上，结果发现 MSCs 能分化为可以分泌生长因子的雪旺细胞（Schwann cells，SCs）。除可以诱导干细胞的分化外，石墨烯还能促进神经突的形成及延长。Convertino 等[15]在表面涂有石墨烯、金、玻璃、聚苯乙烯的培养基上，培养鼠嗜铬细胞瘤细胞和背根神经节细胞。结果表明，石墨烯组鼠嗜铬细胞瘤细胞的分化程度及轴突长度均优于其他组；背根神经节细胞在石墨烯组培养基中存活良好，且形成的轴突交织呈网状，而其他组的轴突呈束状。Meng [16]研究发现石墨烯能促进神经干细胞分化，并且有利于神经突的形成和延长。此外，Wang 等[17]还发现氟化的片层石墨烯可以促进 MSCs 分化为神经细胞，分析这与石墨烯影响细胞极化有关。Baniasadi 等[8]采用聚苯胺-石墨烯、壳聚糖和明胶制成含不同量聚苯胺-石墨烯的明胶支架，并用于培养人 SCs。结果发现，随着聚苯胺-石墨烯含量的增多，支架导电性增强、孔隙增大、机械性能增强、溶胀比减小、孔隙率减小；体外培养实验表明：该支架可以被溶菌酶降解，且随着聚苯胺-石墨烯含量的增加，降解速率不断降低，SCs 存活率逐渐下降，他们分析这与聚苯胺-石墨烯的加入降低了明胶支架孔隙率有关。
1.2 GO 及其衍生物
常用的 GO 制备方法是将石墨烯进行氧化，在氧化过程中引入羧基、羟基等亲水基团。这些亲水基团减弱了石墨烯的生物毒性，同时也增强了 GO 与大分子相互反应的能力及吸附血清蛋白的能力，从而使得 GO 比石墨烯和 rGO 更利于细胞的黏附、铺展、增殖和分化。Chen 等[18]分别用 GO 和石墨烯进行多能干细胞的培养，结果证实虽然二者具备相似的表面粗糙度和表面厚度，但是 GO 能够更好地诱导干细胞分化和黏附。Zhao 等[19]利用明胶、藻酸钠、聚丙烯酰胺和 GO 制成复合支架材料，发现藻酸钠可以改善支架材料柔韧度，明胶可以提高支架材料生物相容性；与 SCs 体外复合培养后发现，该支架材料能够刺激细胞释放神经生长因子和 β 肌动蛋白。
1.3 rGO 及其衍生物
GO 经还原反应得到 rGO，目前 rGO 在周围神经缺损修复领域的研究较少。Guo 等[20]以 rGO 进行神经干细胞培养，发现其能促进神经干细胞增殖分裂、黏附和分化。
2 石墨烯及其衍生物三维多孔支架修复周围神经缺损
与普通石墨烯及其衍生物相比，由石墨烯及其衍生物制成的三维多孔支架具备更好的孔隙率、比表面积，能够为细胞增殖及神经突延长提供空间，有利于细胞黏附和营养物质交换，因此能够获得更理想的周围神经缺损修复效果。
2.1 体外细胞培养实验
Qian 等[21]利用聚多巴胺、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽和石墨烯制成三维多孔支架，体外与 SCs 复合培养发现，该支架有利于 SCs 的增殖、分裂。Guo 等[20]制备了石墨烯薄膜和具有三维多孔结构的 rGO，并将其分别与神经干细胞复合培养，结果发现具有三维多孔结构的 rGO 更利于细胞黏附和分化，并且未发现细胞毒性。Feng 等[22]研究制备了具有三维多孔结构的 GO，检测发现其除了保留了较好的导电性，还具有较好的抗拉性、生物相容性及物理化学稳定性；与神经细胞共培养，发现三维多孔结构的 GO 可以促进轴突及树突的生长，当给予一定电刺激时，生长速度可提高 1 倍。
2.2 动物体内实验
采用石墨烯衍生物制备的神经导管用于桥接神经缺损，能有效促进轴突再生。Assaf 等[23]利用聚己内酯、碳纳米颗粒、石墨烯制备了聚己内酯导管、聚己内酯-碳纳米颗粒导管和聚己内酯-碳纳米颗粒-石墨烯神经导管，用于修复 Lewis 鼠坐骨神经缺损，结果发现石墨烯的加入能有效促进有髓鞘轴突的形成。此外，有学者[21]制备了具有多层结构的石墨烯-多肽三维导管支架，用于修复 SD 大鼠坐骨神经缺损。术后 18 周内无免疫排斥反应发生，且支架修复坐骨神经效果和自体神经移植无显著差异。具有三维多孔结构的 GO 支架在动物体内也表现出良好的神经修复效果和生物安全性。Wang 等[24]采用去细胞异体神经与 GO 混合的方法制得新型神经导管，并用于修复 SD 大鼠坐骨神经缺损；结果显示，导管组新生神经的髓鞘厚度和轴突直径均大于自体神经移植组和空白对照组；随着时间延长，导管组大鼠去神经化导致的肌肉萎缩逐渐恢复正常，肝功能检测均正常，提示制备的 GO 导管无生物毒性。
3 石墨烯及其衍生物修复周围神经缺损的优势
3.1 良好的导电性能
周围神经再生需要一定电信号刺激，传统支架材料往往导电性能不佳，不能有效传导神经电信号。石墨烯及其衍生物独特的电子分布赋予其超强的导电性能，从而使其在神经修复与再生领域有着出色的表现。张会兰等[25]通过射流电纺丝方法制备了石墨烯-聚乳酸超细纤维，构建神经导管。结果表明，石墨烯的引入提高了纤维的导电性能及力学性能；当石墨烯质量分数<1% 时，随着含量增加 SCs 的黏附数量及伸展比例均呈增加趋势。Zhang 等[26]将 GO 与聚左旋乳酸复合后，分别与 SCs 和鼠嗜铬细胞瘤细胞复合培养；结果发现，GO 的加入增强了材料的导电性，能够促进 SCs 和嗜铬细胞瘤细胞的增殖分裂，并且能促进嗜铬细胞瘤细胞的向神经性分化。研究认为，具有良好导电性能的石墨烯及其衍生物能够促进干细胞分化，可能与细胞和材料接触面的电偶联反应上调钙信号通路有关[27]。
3.2 优异的机械性能
支架材料如果机械性能不佳，植入体内后容易塌陷，阻塞神经再生的通道。因此，支架材料需具备良好的机械性能才能具有理想的支撑作用，为周围神经再生提供必需的生长空间。石墨烯及其衍生物独特的原子连接方式，使其拥有良好的机械性能，聚乳酸、聚乙烯醇等机械性能不佳的聚合物中加入少量的石墨烯即可明显提高其机械性能。董文等[28]用电纺丝技术制备石墨烯-聚乳酸复合纳米材料，结果表明石墨烯的加入明显提高了材料的机械性能，且石墨烯质量分数为 1% 时复合材料达到最佳机械性能。Shin 等[29]研究发现，聚乳酸-聚乙醇酸-胶原中加入少量 GO 即可获得较好的机械强度。
3.3 较好的生物相容性
周围神经的修复和再生是一个缓慢过程，因此具备良好的生物相容性才能保证支架材料长期存在于体内不引起机体的免疫排斥反应。有研究发现，石墨烯会引起氧化应激和炎性反应，并且会对细胞及组织产生物理破坏，主要累及肺脏、肝脏、脾脏和神经系统等[30]。其毒性大小与晶片形状、大小、氧化状态、功能基团、分散状态、合成方法以及接触方式、时间、剂量有关[31]。
近些年来随着研究的深入，学者们发现通过对石墨烯及其衍生物进行化学修饰或与其他分子进行复合，可以降低其生物毒性。处理方法包括羧基化、羟基化以及与聚乙烯醇、多聚赖氨酸复合、己内酯复合等[30]。Li 等[32]研究发现将 GO 和牛血清蛋白或聚乙二醇复合，可以降低 GO 的细胞毒性。Zhao 等[33]利用静电纺丝技术将石墨烯和丝素进行复合，制备了石墨烯-丝素薄膜，通过体外与成纤维细胞复合培养发现，该复合材料具有良好的生物相容性；与 SCs 复合培养发现该复合材料无细胞毒性，同时可以促进 SCs 的黏附和分裂。有学者将 GO 和聚丙烯酰胺进行复合，制备了 GO-聚丙烯酰胺支架材料，体外培养 SCs 表明该复合材料具有良好的生物相容性，并且当 GO 质量分数达到 0.4% 时即能有效促进 SCs 增殖和黏附，GO 质量分数为 0.6% 时能最大程度促进 SCs 释放生物素和黏附蛋白，但是当 GO 质量分数增加到 1.2% 时材料表现出一定细胞毒性[34]。
3.4 一定的生物降解性
神经再生完成后，支架材料长期存在于体内会对新生神经造成卡压，需要二次手术取出或者材料自行降解。然而手术取出不仅会对患者造成二次伤害，还可能损伤新生神经组织，因此可被生物降解是理想支架材料的重要性能之一。研究表明，石墨烯及其衍生物可以被生物降解。Mukherjee 等[35]研究发现，人类中性粒细胞产生的辣根过氧化物酶能够降解 GO，而且降解产物无细胞毒性。合适的降解速率既可以为神经再生提供足够时间的空间支撑，也可以避免对新生神经造成卡压，因此生物降解的可调性也是极其重要的。Kotchey 等[36]研究证实，材料表面的多孔结构会影响石墨烯的生物降解。对石墨烯及其衍生物进行化学修饰或与其他材料进行复合，会影响其生物降解性。有学者研究发现，GO 与牛血清蛋白或聚乙二醇复合后尽管可以降低 GO 的细胞毒性，但是也减弱了过氧化物酶对其降解作用[32]。此外，Zhang 等[37]还发现石墨烯和 GO 能够降低辣根过氧化物酶的活性，而 rGO 可以使辣根过氧化物酶的活性提高 7 倍以上。
4 小结与展望
石墨烯及其衍生物能够促进神经组织细胞的黏附、分化、增殖及神经轴突生长，其可能的作用机制包括：第一，细胞与材料接触面的电偶联反应，导致钙通道信号途径上调，从而促进细胞分化和神经轴突生长；第二，石墨烯及其衍生物较大的比表面积对粘连蛋白有较强的吸附性，使其利于细胞黏附生长。然而目前体内研究较少，仍有一系列问题需要解决，比如如何进一步减小其毒性、调控生物降解性、探究其在体内的代谢途径和长期存留反应，以及细胞与材料之间确切的电反应机制等。
周围神经损伤常见于交通事故、生产事故、地震[1]和医疗事件[2-3]等，会给患者及其家庭造成巨大痛苦和沉重的经济负担[4]。目前临床常用的周围神经修复方法包括断端再接和神经移植，但均存在一定缺陷，如断端张力过大造成继发性神经坏死、供区失神经性功能障碍、免疫排斥反应等，修复效果欠佳[5]。
神经组织工程学以神经组织细胞、细胞因子和支架材料为研究对象，利用细胞生物学和材料学技术构建“人工神经假体”，以促进缺损神经的快速修复与再生，近十余年来在周围神经缺损修复方面取得了一定的成效[6]。支架材料是神经组织工程学的重要组成部分，其性状特点会影响神经缺损的修复效果[7]。传统支架材料包括生物型材料（如血管、肌肉、膜管等）以及非生物型材料（如硅胶管、静电纺丝高分子聚合物支架等），这些支架材料缺乏导电性、机械性能欠佳，用于修复周围神经缺损的效果不理想[8]。石墨烯是由碳原子通过 SP2杂化形成的二维纳米结构，形状类似于六角形的蜂巢[9]。特殊的原子间连接方式和电子分布赋予了石墨烯特殊的性能，包括超强的机械性能、良好的导电性、较大的比表面积，以及良好的生物相容性和一定的生物降解性等，使药物、生物分子和细胞等可以在其表面黏附和固定[10-11]。近年，石墨烯及其衍生物已成为研究热点，其在组织工程学领域也表现出巨大的应用前景[12]。本文就近年来石墨烯及其衍生物在周围神经缺损修复领域的应用研究进展作一综述。
1 石墨烯及其衍生物修复周围神经缺损
自 Novoselov 教授团队采用机械剥离方法首次从石墨中获得石墨烯以来，目前已有多种制备和修饰石墨烯的方法。石墨烯及其衍生物主要包括单层石墨烯、少层石墨烯、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）、还原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）、石墨烯纳米片、石墨烯纳米带，以及石墨烯与一些分子的复合物等[13]。在周围神经缺损修复领域应用较多的有石墨烯、GO 和 rGO。
1.1 石墨烯及其衍生物
石墨烯具有较强的 π 键和较大的比表面积，因而能诱导干细胞向神经性分化。Das 等[14]将 MSCs 种植在不加任何细胞因子的石墨烯电极片上，结果发现 MSCs 能分化为可以分泌生长因子的雪旺细胞（Schwann cells，SCs）。除可以诱导干细胞的分化外，石墨烯还能促进神经突的形成及延长。Convertino 等[15]在表面涂有石墨烯、金、玻璃、聚苯乙烯的培养基上，培养鼠嗜铬细胞瘤细胞和背根神经节细胞。结果表明，石墨烯组鼠嗜铬细胞瘤细胞的分化程度及轴突长度均优于其他组；背根神经节细胞在石墨烯组培养基中存活良好，且形成的轴突交织呈网状，而其他组的轴突呈束状。Meng [16]研究发现石墨烯能促进神经干细胞分化，并且有利于神经突的形成和延长。此外，Wang 等[17]还发现氟化的片层石墨烯可以促进 MSCs 分化为神经细胞，分析这与石墨烯影响细胞极化有关。Baniasadi 等[8]采用聚苯胺-石墨烯、壳聚糖和明胶制成含不同量聚苯胺-石墨烯的明胶支架，并用于培养人 SCs。结果发现，随着聚苯胺-石墨烯含量的增多，支架导电性增强、孔隙增大、机械性能增强、溶胀比减小、孔隙率减小；体外培养实验表明：该支架可以被溶菌酶降解，且随着聚苯胺-石墨烯含量的增加，降解速率不断降低，SCs 存活率逐渐下降，他们分析这与聚苯胺-石墨烯的加入降低了明胶支架孔隙率有关。
1.2 GO 及其衍生物
常用的 GO 制备方法是将石墨烯进行氧化，在氧化过程中引入羧基、羟基等亲水基团。这些亲水基团减弱了石墨烯的生物毒性，同时也增强了 GO 与大分子相互反应的能力及吸附血清蛋白的能力，从而使得 GO 比石墨烯和 rGO 更利于细胞的黏附、铺展、增殖和分化。Chen 等[18]分别用 GO 和石墨烯进行多能干细胞的培养，结果证实虽然二者具备相似的表面粗糙度和表面厚度，但是 GO 能够更好地诱导干细胞分化和黏附。Zhao 等[19]利用明胶、藻酸钠、聚丙烯酰胺和 GO 制成复合支架材料，发现藻酸钠可以改善支架材料柔韧度，明胶可以提高支架材料生物相容性；与 SCs 体外复合培养后发现，该支架材料能够刺激细胞释放神经生长因子和 β 肌动蛋白。
1.3 rGO 及其衍生物
GO 经还原反应得到 rGO，目前 rGO 在周围神经缺损修复领域的研究较少。Guo 等[20]以 rGO 进行神经干细胞培养，发现其能促进神经干细胞增殖分裂、黏附和分化。
2 石墨烯及其衍生物三维多孔支架修复周围神经缺损
与普通石墨烯及其衍生物相比，由石墨烯及其衍生物制成的三维多孔支架具备更好的孔隙率、比表面积，能够为细胞增殖及神经突延长提供空间，有利于细胞黏附和营养物质交换，因此能够获得更理想的周围神经缺损修复效果。
2.1 体外细胞培养实验
Qian 等[21]利用聚多巴胺、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽和石墨烯制成三维多孔支架，体外与 SCs 复合培养发现，该支架有利于 SCs 的增殖、分裂。Guo 等[20]制备了石墨烯薄膜和具有三维多孔结构的 rGO，并将其分别与神经干细胞复合培养，结果发现具有三维多孔结构的 rGO 更利于细胞黏附和分化，并且未发现细胞毒性。Feng 等[22]研究制备了具有三维多孔结构的 GO，检测发现其除了保留了较好的导电性，还具有较好的抗拉性、生物相容性及物理化学稳定性；与神经细胞共培养，发现三维多孔结构的 GO 可以促进轴突及树突的生长，当给予一定电刺激时，生长速度可提高 1 倍。
2.2 动物体内实验
采用石墨烯衍生物制备的神经导管用于桥接神经缺损，能有效促进轴突再生。Assaf 等[23]利用聚己内酯、碳纳米颗粒、石墨烯制备了聚己内酯导管、聚己内酯-碳纳米颗粒导管和聚己内酯-碳纳米颗粒-石墨烯神经导管，用于修复 Lewis 鼠坐骨神经缺损，结果发现石墨烯的加入能有效促进有髓鞘轴突的形成。此外，有学者[21]制备了具有多层结构的石墨烯-多肽三维导管支架，用于修复 SD 大鼠坐骨神经缺损。术后 18 周内无免疫排斥反应发生，且支架修复坐骨神经效果和自体神经移植无显著差异。具有三维多孔结构的 GO 支架在动物体内也表现出良好的神经修复效果和生物安全性。Wang 等[24]采用去细胞异体神经与 GO 混合的方法制得新型神经导管，并用于修复 SD 大鼠坐骨神经缺损；结果显示，导管组新生神经的髓鞘厚度和轴突直径均大于自体神经移植组和空白对照组；随着时间延长，导管组大鼠去神经化导致的肌肉萎缩逐渐恢复正常，肝功能检测均正常，提示制备的 GO 导管无生物毒性。
3 石墨烯及其衍生物修复周围神经缺损的优势
3.1 良好的导电性能
周围神经再生需要一定电信号刺激，传统支架材料往往导电性能不佳，不能有效传导神经电信号。石墨烯及其衍生物独特的电子分布赋予其超强的导电性能，从而使其在神经修复与再生领域有着出色的表现。张会兰等[25]通过射流电纺丝方法制备了石墨烯-聚乳酸超细纤维，构建神经导管。结果表明，石墨烯的引入提高了纤维的导电性能及力学性能；当石墨烯质量分数<1% 时，随着含量增加 SCs 的黏附数量及伸展比例均呈增加趋势。Zhang 等[26]将 GO 与聚左旋乳酸复合后，分别与 SCs 和鼠嗜铬细胞瘤细胞复合培养；结果发现，GO 的加入增强了材料的导电性，能够促进 SCs 和嗜铬细胞瘤细胞的增殖分裂，并且能促进嗜铬细胞瘤细胞的向神经性分化。研究认为，具有良好导电性能的石墨烯及其衍生物能够促进干细胞分化，可能与细胞和材料接触面的电偶联反应上调钙信号通路有关[27]。
3.2 优异的机械性能
支架材料如果机械性能不佳，植入体内后容易塌陷，阻塞神经再生的通道。因此，支架材料需具备良好的机械性能才能具有理想的支撑作用，为周围神经再生提供必需的生长空间。石墨烯及其衍生物独特的原子连接方式，使其拥有良好的机械性能，聚乳酸、聚乙烯醇等机械性能不佳的聚合物中加入少量的石墨烯即可明显提高其机械性能。董文等[28]用电纺丝技术制备石墨烯-聚乳酸复合纳米材料，结果表明石墨烯的加入明显提高了材料的机械性能，且石墨烯质量分数为 1% 时复合材料达到最佳机械性能。Shin 等[29]研究发现，聚乳酸-聚乙醇酸-胶原中加入少量 GO 即可获得较好的机械强度。
3.3 较好的生物相容性
周围神经的修复和再生是一个缓慢过程，因此具备良好的生物相容性才能保证支架材料长期存在于体内不引起机体的免疫排斥反应。有研究发现，石墨烯会引起氧化应激和炎性反应，并且会对细胞及组织产生物理破坏，主要累及肺脏、肝脏、脾脏和神经系统等[30]。其毒性大小与晶片形状、大小、氧化状态、功能基团、分散状态、合成方法以及接触方式、时间、剂量有关[31]。
近些年来随着研究的深入，学者们发现通过对石墨烯及其衍生物进行化学修饰或与其他分子进行复合，可以降低其生物毒性。处理方法包括羧基化、羟基化以及与聚乙烯醇、多聚赖氨酸复合、己内酯复合等[30]。Li 等[32]研究发现将 GO 和牛血清蛋白或聚乙二醇复合，可以降低 GO 的细胞毒性。Zhao 等[33]利用静电纺丝技术将石墨烯和丝素进行复合，制备了石墨烯-丝素薄膜，通过体外与成纤维细胞复合培养发现，该复合材料具有良好的生物相容性；与 SCs 复合培养发现该复合材料无细胞毒性，同时可以促进 SCs 的黏附和分裂。有学者将 GO 和聚丙烯酰胺进行复合，制备了 GO-聚丙烯酰胺支架材料，体外培养 SCs 表明该复合材料具有良好的生物相容性，并且当 GO 质量分数达到 0.4% 时即能有效促进 SCs 增殖和黏附，GO 质量分数为 0.6% 时能最大程度促进 SCs 释放生物素和黏附蛋白，但是当 GO 质量分数增加到 1.2% 时材料表现出一定细胞毒性[34]。
3.4 一定的生物降解性
神经再生完成后，支架材料长期存在于体内会对新生神经造成卡压，需要二次手术取出或者材料自行降解。然而手术取出不仅会对患者造成二次伤害，还可能损伤新生神经组织，因此可被生物降解是理想支架材料的重要性能之一。研究表明，石墨烯及其衍生物可以被生物降解。Mukherjee 等[35]研究发现，人类中性粒细胞产生的辣根过氧化物酶能够降解 GO，而且降解产物无细胞毒性。合适的降解速率既可以为神经再生提供足够时间的空间支撑，也可以避免对新生神经造成卡压，因此生物降解的可调性也是极其重要的。Kotchey 等[36]研究证实，材料表面的多孔结构会影响石墨烯的生物降解。对石墨烯及其衍生物进行化学修饰或与其他材料进行复合，会影响其生物降解性。有学者研究发现，GO 与牛血清蛋白或聚乙二醇复合后尽管可以降低 GO 的细胞毒性，但是也减弱了过氧化物酶对其降解作用[32]。此外，Zhang 等[37]还发现石墨烯和 GO 能够降低辣根过氧化物酶的活性，而 rGO 可以使辣根过氧化物酶的活性提高 7 倍以上。
4 小结与展望
石墨烯及其衍生物能够促进神经组织细胞的黏附、分化、增殖及神经轴突生长，其可能的作用机制包括：第一，细胞与材料接触面的电偶联反应，导致钙通道信号途径上调，从而促进细胞分化和神经轴突生长；第二，石墨烯及其衍生物较大的比表面积对粘连蛋白有较强的吸附性，使其利于细胞黏附生长。然而目前体内研究较少，仍有一系列问题需要解决，比如如何进一步减小其毒性、调控生物降解性、探究其在体内的代谢途径和长期存留反应，以及细胞与材料之间确切的电反应机制等。