引用本文： 张少云, 曹国瑞, 黄强, 雷一霆, 许宏, 裴福兴. 影响人工全膝关节置换术后血清 IL-6 水平的危险因素分析. 中国修复重建外科杂志, 2018, 32(8): 1001-1005. doi: 10.7507/1002-1892.201712011 复制
手术应激会引起机体发生一系列改变，其中包括促炎介质和急性时相蛋白的合成和释放，循环系统皮质醇和儿茶酚胺浓度的增加，以及脂肪和糖类代谢的改变[1]。减少手术应激是目前加速康复外科模式在人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）围手术期应用的重要内容之一，机体炎性反应是手术创伤应激的主要表现，炎性介质水平的高低直接预示着机体手术应激的强弱[2]。TKA 术后血清 IL-6 水平是反映手术应激强弱的较好指标[3]，IL-6 往往于术后第 1 天达峰值[4]。研究证实麻醉方式[5]、止血带是否使用[6]及相关药物的使用[7]等均可能影响术后第 1 天血清 IL-6 水平，但目前罕见相关的 IL-6 水平影响因素研究报道。因此，本研究通过回顾性分析 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的影响因素，筛检危险因素，为临床工作中进一步减轻手术应激反应提供参考。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 因终末期膝关节疾病行初次单侧 TKA；② 年龄 18～90 岁。排除标准：① 有静脉血栓栓塞、肺栓塞、脑梗死、冠心病病史；② 术前服用抗凝药物或阿司匹林，停药不足 1 周；③ 血栓形成高危者（包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后）；④ 观察指标数据缺失者。2015 年 7 月—2017 年 4 月，共 273 例患者符合选择标准，纳入研究。
1.2 一般资料
本组男 50 例，女 223 例；年龄 36～89 岁，平均 66.3 岁，其中<65 岁 111 例、≥65 岁 162 例。体质量指数（body mass index，BMI）为（25.5±3.7）kg/m2，其中<25 kg/m2 126 例、≥25 kg/m2 147 例。骨关节炎 256 例，类风湿性关节炎 17 例。术前合并高血压 174 例，糖尿病 39 例，心脏病 25 例；术前 1 周诊断肺部感染并给予抗生素治疗者 30 例。美国麻醉医师协会（ASA）分级：Ⅰ级 3 例，Ⅱ级 229 例，Ⅲ级 41 例。膝关节内翻畸形 163 例，外翻畸形 26 例。膝关节活动度为（96.2±19.2）°，其中≤90° 104 例、>90° 169 例。术前血清 C 反应蛋白异常者（≥5 mg/L）47 例，血清 IL-6 异常者（>7 pg/mL）48 例。
1.3 手术方法及围手术期处理
入院后详细告知患者治疗过程及康复训练计划，行咳嗽训练及膝关节功能锻炼。调整饮食以高蛋白为主，维持患者术前血压及血糖稳定。根据手术进程及手术顺序个体化禁饮、禁食。手术均由同一位高年资医生完成。按照常规 TKA 手术流程，全麻下患者取仰卧位，标准髌旁内侧入路完成手术，手术全程控制性降压，均不使用止血带。术中限制液体输入量，选择性使用引流管和尿管。患者麻醉清醒返回病房后逐渐进饮、进食，鼓励早期下床活动。术前及术后静脉给予氨甲环酸抑制纤溶、减少失血，应用地塞米松抑制炎性反应、预防恶心呕吐。术前及术后第 1、3 天采用 ELISA 法检测血清 IL-6 水平。
1.4 统计学方法
采用 SPSS18.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，两组间比较采用 t 检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 LSD 检验。对患者性别、年龄、BMI、病因、是否合并相关内科疾病、术前 ASA 分级、是否合并膝关节内外翻畸形、膝关节活动度、血清 C 反应蛋白水平、血清 IL-6 水平、手术时间、术中失血量、术后是否使用引流管及尿管、手术当日给予氨甲环酸及地塞米松剂量进行单因素分析，初步筛选 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的影响因素；进一步采用多元线性回归模型（采用强行进入法），筛选危险因素。检验水准取双侧 α=0.05。
2 结果
本组手术时间（79.7±15.6）min，其中≤80 min 190 例、> 80 min 83 例。术中失血量（107.8±25.3）mL，其中≤100 mL 219 例、> 100 mL 54 例。术后使用引流管 111 例，使用尿管 41 例。手术当日静脉应用氨甲环酸（3.2±0.8）g，其中<3 g 86 例、≥3 g 187 例；应用地塞米松（15.1±6.6）mg，其中<10 mg 44 例、≥10 mg 229 例。术前及术后第 1、3 天血清 IL-6 水平分别为（4.48±3.05）、（42.65±37.09）、（28.21±26.44）pg/mL。
单因素分析结果显示，年龄、病因、术前肺部感染、膝关节活动度、术前血清 C 反应蛋白及 IL-6 水平、手术当日给予氨甲环酸剂量及地塞米松剂量是 TKA 术后第 1 天 IL-6 水平的影响因素（P<0.05），纳入多元线性回归分析。见表 1。多元线性回归分析结果显示，术前膝关节活动度≤90°、手术当日给予氨甲环酸剂量< 3 g、手术当日给予地塞米松剂量<10 mg 是导致 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平升高的危险因素（P<0.05），其影响程度从大到小依次为手术当日静脉给予地塞米松剂量、手术当日给予氨甲环酸剂量及术前膝关节活动度。见表 2。
表1
单因素分析结果
Table1.
Results of univariate analysis
表2
多元线性回归分析结果
Table2.
Results of multiple linear regression analysis
3 讨论
本研究通过采用单因素分析及多元线性回归分析方法，纳入 TKA 患者术前一般人口学资料、合并症情况、膝关节功能及手术当日用药等指标，发现 TKA 患者术前膝关节屈伸活动度越差、手术当日应用氨甲环酸及地塞米松剂量越小，其术后第 1 天血清 IL-6 水平越高，侧面反映其手术应激反应越强烈[3]。
在本研究中，手术当日静脉应用地塞米松剂量是影响 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的最主要因素。地塞米松是一种长效糖皮质激素，在 TKA 围手术期应用具有减轻疼痛、抑制术后恶心呕吐的效果[8]，这些都与其抑制血清中 IL-6 等细胞因子生成密切相关 [9]。Xu 等[7]在一项前瞻性随机对照研究中发现，TKA 术前及术后各静脉应用地塞米松 10 mg（手术当日总量 20 mg）可以降低患者术后第 1 天血清 IL-6 水平达 50% 以上，但 Xu 等未对比研究地塞米松静脉应用<10 mg 时的抗炎效果。Lunn 等[9]通过循证医学研究发现，应用地塞米松≤10 mg 不能完全控制 TKA 术后疼痛，相比而言，应用地塞米松>10 mg 后减轻术后疼痛效果更明显。同时 Lunn 等也提出，尚需大规模的安全性研究及剂量相关性研究来评估，获得地塞米松最佳应用剂量。Wegener 等[10]对地塞米松的安全性进行了大样本循证医学研究，其提出小剂量（≤40 mg）短时间内应用地塞米松安全有效，而且不影响 TKA 术后切口愈合，也不增加术后感染发生率。因此，我们推荐 TKA 围手术期小剂量静脉应用地塞米松（手术当日≥10 mg，总量≤40 mg），但还需进一步前瞻性研究证实。
氨甲环酸作为常用的抗纤溶药物，近年来已被多项高质量研究证实能够减少 TKA 术后失血量、降低异体失血率[4, 11]，但少有研究报道其有降低血清 IL-6 等促炎因子水平的作用。氨甲环酸可能通过抑制纤维蛋白溶解起到间接抑制炎性反应的作用[12]。Jimenez 等[13]在体外循环手术中证实氨甲环酸可减弱炎性反应，并发现术中静脉应用 2 g 氨甲环酸组较安慰剂组术后血清 IL-6 水平更低。Xie 等[4]首次在 TKA 患者中发现，围手术期静脉应用氨甲环酸可降低术后第 1、2 天血清 IL-6 水平，Lei 等[14]通过进一步增加术后氨甲环酸用量，使得术后第 1 天血清 IL-6 水平进一步减低。本研究通过回顾性相关分析发现，手术当日静脉应用氨甲环酸剂量是影响 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的独立危险因素。氨甲环酸用量越少，术后第 1 天血清 IL-6 水平相对越高，这与既往研究结论 [4, 14]一致。然而，关于氨甲环酸的最佳剂量和时机尚未达成共识，氨甲环酸的抗炎效果尚无空白对照研究得以证实，因此尚需进一步前瞻性研究明确氨甲环酸的抗炎效能。
多项研究证实，术前膝关节活动度是影响 TKA 术后膝关节功能的重要因素[15-16]，但少有研究发现其为影响术后应激反应的危险因素。本研究发现术前膝关节活动度≤90° 是影响 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的独立危险因素。这可能与此类患者术前局部肌肉废用性挛缩、骨质增生明显，手术纠正屈伸活动受限时对局部组织损伤更大有关。此外，膝关节屈伸活动受限时往往并存一定程度的内、外翻畸形，矫正畸形也会增加局部的手术应激反应。因此，加强术前膝关节的屈伸功能训练，增强局部肌肉力量与活性，可能有利于降低手术应激反应。
本研究单因素分析发现，高龄、类风湿性关节炎及术前 1 周合并肺部感染者，术后第 1 天血清 IL-6 水平较高。高龄患者往往一般情况差，疾病多为晚期，加之术前多合并高血压、糖尿病等内科疾病，对手术创伤应激反应适应能力较差，因而术后炎性反应增强[17]。类风湿性关节炎是一种持续性的自身免疫性疾病，该类患者关节腔滑液及血液中 IL-6 水平往往高于骨关节炎患者及正常志愿者[18]。在手术创伤应激发生时，其体内细胞因子产生过度，白细胞迁移至手术部位，局部免疫反应强烈，这与之前的研究结果一致 [19]。尽管多元线性回归分析显示，以上相关因素并非导致 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平升高的独立危险因素，但在临床工作中对此类患者仍应高度重视，通过优化手术操作[20]、加强抗炎镇痛类药物的使用[21]等措施，进一步减轻手术应激反应。
本研究通过相关因素分析探索影响 TKA 术后 IL-6 水平的危险因素，对于提出可行的风险预测模式、进一步优化围手术期管理措施、减轻手术应激反应提供了参考。但本研究也存在以下不足之处：第一，本研究中均为全麻下手术，手术全程不使用止血带，因而未能将以往研究中麻醉方式[5]、有无止血带[6]等指标纳入研究；第二，对于筛检出的危险因素未进行进一步的诊断试验，并采用 ROC 曲线进行评价；第三，作为回顾性研究，病例数较少，进一步扩大样本量将有利于筛检出更多的危险因素，并进行早期评估和干预；第四，对于明确氨甲环酸的抗炎效能尚需前瞻性随机对照研究进一步证实。
手术应激会引起机体发生一系列改变，其中包括促炎介质和急性时相蛋白的合成和释放，循环系统皮质醇和儿茶酚胺浓度的增加，以及脂肪和糖类代谢的改变[1]。减少手术应激是目前加速康复外科模式在人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）围手术期应用的重要内容之一，机体炎性反应是手术创伤应激的主要表现，炎性介质水平的高低直接预示着机体手术应激的强弱[2]。TKA 术后血清 IL-6 水平是反映手术应激强弱的较好指标[3]，IL-6 往往于术后第 1 天达峰值[4]。研究证实麻醉方式[5]、止血带是否使用[6]及相关药物的使用[7]等均可能影响术后第 1 天血清 IL-6 水平，但目前罕见相关的 IL-6 水平影响因素研究报道。因此，本研究通过回顾性分析 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的影响因素，筛检危险因素，为临床工作中进一步减轻手术应激反应提供参考。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 因终末期膝关节疾病行初次单侧 TKA；② 年龄 18～90 岁。排除标准：① 有静脉血栓栓塞、肺栓塞、脑梗死、冠心病病史；② 术前服用抗凝药物或阿司匹林，停药不足 1 周；③ 血栓形成高危者（包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后）；④ 观察指标数据缺失者。2015 年 7 月—2017 年 4 月，共 273 例患者符合选择标准，纳入研究。
1.2 一般资料
本组男 50 例，女 223 例；年龄 36～89 岁，平均 66.3 岁，其中<65 岁 111 例、≥65 岁 162 例。体质量指数（body mass index，BMI）为（25.5±3.7）kg/m2，其中<25 kg/m2 126 例、≥25 kg/m2 147 例。骨关节炎 256 例，类风湿性关节炎 17 例。术前合并高血压 174 例，糖尿病 39 例，心脏病 25 例；术前 1 周诊断肺部感染并给予抗生素治疗者 30 例。美国麻醉医师协会（ASA）分级：Ⅰ级 3 例，Ⅱ级 229 例，Ⅲ级 41 例。膝关节内翻畸形 163 例，外翻畸形 26 例。膝关节活动度为（96.2±19.2）°，其中≤90° 104 例、>90° 169 例。术前血清 C 反应蛋白异常者（≥5 mg/L）47 例，血清 IL-6 异常者（>7 pg/mL）48 例。
1.3 手术方法及围手术期处理
入院后详细告知患者治疗过程及康复训练计划，行咳嗽训练及膝关节功能锻炼。调整饮食以高蛋白为主，维持患者术前血压及血糖稳定。根据手术进程及手术顺序个体化禁饮、禁食。手术均由同一位高年资医生完成。按照常规 TKA 手术流程，全麻下患者取仰卧位，标准髌旁内侧入路完成手术，手术全程控制性降压，均不使用止血带。术中限制液体输入量，选择性使用引流管和尿管。患者麻醉清醒返回病房后逐渐进饮、进食，鼓励早期下床活动。术前及术后静脉给予氨甲环酸抑制纤溶、减少失血，应用地塞米松抑制炎性反应、预防恶心呕吐。术前及术后第 1、3 天采用 ELISA 法检测血清 IL-6 水平。
1.4 统计学方法
采用 SPSS18.0 统计软件进行分析。数据以均数±标准差表示，两组间比较采用 t 检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用 LSD 检验。对患者性别、年龄、BMI、病因、是否合并相关内科疾病、术前 ASA 分级、是否合并膝关节内外翻畸形、膝关节活动度、血清 C 反应蛋白水平、血清 IL-6 水平、手术时间、术中失血量、术后是否使用引流管及尿管、手术当日给予氨甲环酸及地塞米松剂量进行单因素分析，初步筛选 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的影响因素；进一步采用多元线性回归模型（采用强行进入法），筛选危险因素。检验水准取双侧 α=0.05。
2 结果
本组手术时间（79.7±15.6）min，其中≤80 min 190 例、> 80 min 83 例。术中失血量（107.8±25.3）mL，其中≤100 mL 219 例、> 100 mL 54 例。术后使用引流管 111 例，使用尿管 41 例。手术当日静脉应用氨甲环酸（3.2±0.8）g，其中<3 g 86 例、≥3 g 187 例；应用地塞米松（15.1±6.6）mg，其中<10 mg 44 例、≥10 mg 229 例。术前及术后第 1、3 天血清 IL-6 水平分别为（4.48±3.05）、（42.65±37.09）、（28.21±26.44）pg/mL。
单因素分析结果显示，年龄、病因、术前肺部感染、膝关节活动度、术前血清 C 反应蛋白及 IL-6 水平、手术当日给予氨甲环酸剂量及地塞米松剂量是 TKA 术后第 1 天 IL-6 水平的影响因素（P<0.05），纳入多元线性回归分析。见表 1。多元线性回归分析结果显示，术前膝关节活动度≤90°、手术当日给予氨甲环酸剂量< 3 g、手术当日给予地塞米松剂量<10 mg 是导致 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平升高的危险因素（P<0.05），其影响程度从大到小依次为手术当日静脉给予地塞米松剂量、手术当日给予氨甲环酸剂量及术前膝关节活动度。见表 2。
表1
单因素分析结果
Table1.
Results of univariate analysis
表2
多元线性回归分析结果
Table2.
Results of multiple linear regression analysis
3 讨论
本研究通过采用单因素分析及多元线性回归分析方法，纳入 TKA 患者术前一般人口学资料、合并症情况、膝关节功能及手术当日用药等指标，发现 TKA 患者术前膝关节屈伸活动度越差、手术当日应用氨甲环酸及地塞米松剂量越小，其术后第 1 天血清 IL-6 水平越高，侧面反映其手术应激反应越强烈[3]。
在本研究中，手术当日静脉应用地塞米松剂量是影响 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的最主要因素。地塞米松是一种长效糖皮质激素，在 TKA 围手术期应用具有减轻疼痛、抑制术后恶心呕吐的效果[8]，这些都与其抑制血清中 IL-6 等细胞因子生成密切相关 [9]。Xu 等[7]在一项前瞻性随机对照研究中发现，TKA 术前及术后各静脉应用地塞米松 10 mg（手术当日总量 20 mg）可以降低患者术后第 1 天血清 IL-6 水平达 50% 以上，但 Xu 等未对比研究地塞米松静脉应用<10 mg 时的抗炎效果。Lunn 等[9]通过循证医学研究发现，应用地塞米松≤10 mg 不能完全控制 TKA 术后疼痛，相比而言，应用地塞米松>10 mg 后减轻术后疼痛效果更明显。同时 Lunn 等也提出，尚需大规模的安全性研究及剂量相关性研究来评估，获得地塞米松最佳应用剂量。Wegener 等[10]对地塞米松的安全性进行了大样本循证医学研究，其提出小剂量（≤40 mg）短时间内应用地塞米松安全有效，而且不影响 TKA 术后切口愈合，也不增加术后感染发生率。因此，我们推荐 TKA 围手术期小剂量静脉应用地塞米松（手术当日≥10 mg，总量≤40 mg），但还需进一步前瞻性研究证实。
氨甲环酸作为常用的抗纤溶药物，近年来已被多项高质量研究证实能够减少 TKA 术后失血量、降低异体失血率[4, 11]，但少有研究报道其有降低血清 IL-6 等促炎因子水平的作用。氨甲环酸可能通过抑制纤维蛋白溶解起到间接抑制炎性反应的作用[12]。Jimenez 等[13]在体外循环手术中证实氨甲环酸可减弱炎性反应，并发现术中静脉应用 2 g 氨甲环酸组较安慰剂组术后血清 IL-6 水平更低。Xie 等[4]首次在 TKA 患者中发现，围手术期静脉应用氨甲环酸可降低术后第 1、2 天血清 IL-6 水平，Lei 等[14]通过进一步增加术后氨甲环酸用量，使得术后第 1 天血清 IL-6 水平进一步减低。本研究通过回顾性相关分析发现，手术当日静脉应用氨甲环酸剂量是影响 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的独立危险因素。氨甲环酸用量越少，术后第 1 天血清 IL-6 水平相对越高，这与既往研究结论 [4, 14]一致。然而，关于氨甲环酸的最佳剂量和时机尚未达成共识，氨甲环酸的抗炎效果尚无空白对照研究得以证实，因此尚需进一步前瞻性研究明确氨甲环酸的抗炎效能。
多项研究证实，术前膝关节活动度是影响 TKA 术后膝关节功能的重要因素[15-16]，但少有研究发现其为影响术后应激反应的危险因素。本研究发现术前膝关节活动度≤90° 是影响 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平的独立危险因素。这可能与此类患者术前局部肌肉废用性挛缩、骨质增生明显，手术纠正屈伸活动受限时对局部组织损伤更大有关。此外，膝关节屈伸活动受限时往往并存一定程度的内、外翻畸形，矫正畸形也会增加局部的手术应激反应。因此，加强术前膝关节的屈伸功能训练，增强局部肌肉力量与活性，可能有利于降低手术应激反应。
本研究单因素分析发现，高龄、类风湿性关节炎及术前 1 周合并肺部感染者，术后第 1 天血清 IL-6 水平较高。高龄患者往往一般情况差，疾病多为晚期，加之术前多合并高血压、糖尿病等内科疾病，对手术创伤应激反应适应能力较差，因而术后炎性反应增强[17]。类风湿性关节炎是一种持续性的自身免疫性疾病，该类患者关节腔滑液及血液中 IL-6 水平往往高于骨关节炎患者及正常志愿者[18]。在手术创伤应激发生时，其体内细胞因子产生过度，白细胞迁移至手术部位，局部免疫反应强烈，这与之前的研究结果一致 [19]。尽管多元线性回归分析显示，以上相关因素并非导致 TKA 术后第 1 天血清 IL-6 水平升高的独立危险因素，但在临床工作中对此类患者仍应高度重视，通过优化手术操作[20]、加强抗炎镇痛类药物的使用[21]等措施，进一步减轻手术应激反应。
本研究通过相关因素分析探索影响 TKA 术后 IL-6 水平的危险因素，对于提出可行的风险预测模式、进一步优化围手术期管理措施、减轻手术应激反应提供了参考。但本研究也存在以下不足之处：第一，本研究中均为全麻下手术，手术全程不使用止血带，因而未能将以往研究中麻醉方式[5]、有无止血带[6]等指标纳入研究；第二，对于筛检出的危险因素未进行进一步的诊断试验，并采用 ROC 曲线进行评价；第三，作为回顾性研究，病例数较少，进一步扩大样本量将有利于筛检出更多的危险因素，并进行早期评估和干预；第四，对于明确氨甲环酸的抗炎效能尚需前瞻性随机对照研究进一步证实。
