引用本文： 宋兴桂, 李昕, 宋俊雷, 徐驰, 李睿, 李恒, 陈继营. 保留假体清创术治疗人工关节置换术后假体周围感染的临床研究. 中国修复重建外科杂志, 2018, 32(6): 685-693. doi: 10.7507/1002-1892.201711105 复制
假体周围感染（periprosthetic joint infection，PJI）是人工关节置换术后严重并发症，给患者和社会带来极大的经济负担[1-2]。据统计，初次人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）后 PJI 发生率为 0.3%～2.2%[3-6]，人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）后发生率为 0.8%[7]。PJI 治疗主要包括一期翻修、二期翻修和保留假体清创术。一期翻修是在彻底清创、取出假体同时，植入新的假体。该方法费用低，术后患者即可行关节功能锻炼，但不同的临床研究报道的感染治愈率差异较大[8]。目前多数学者主张二期翻修，即一期彻底清创、植入占位器，术后给予抗生素治疗，待感染控制后二期行假体植入[9-11]。该方法感染治愈率高，但费用高、治疗周期长，术后关节功能恢复也不理想。另外，一期及二期翻修均需取出假体，可能造成术中骨量丢失、假体周围骨折等风险。保留假体清创术具有费用低、手术操作简便、住院时间短等优点[12]。为进一步探讨保留假体清创术治疗 PJI 的中期疗效以及导致清创失败的危险因素，我们回顾分析了采用该术式治疗的 THA 及 TKA 术后 PJI 患者临床资料。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：①2011 年 1 月—2015 年 1 月收治的 TKA 及 THA 术后 PJI 者，符合美国肌肉与骨骼感染协会（MSIS）PJI 诊断标准[13]；② 接受保留假体清创术治疗；③ 关节置换术后功能良好，但出现急性疼痛者；④ 术中确认假体稳定者。
排除标准：① 术前其他部位有慢性炎症者；② 有恶性肿瘤病史者；③ 术中假体保留失败，行一期或二期翻修者；④ 术后切口无法闭合；⑤ 随访时间不足 2 年者；⑥ 治疗期间因非感染原因死亡者。
2011 年 1 月—2015 年 1 月，应用保留假体清创术治疗 53 例 THA 及 TKA 术后 PJI 患者，其中 6 例失访、2 例因其他原因死亡，共 45 例患者符合选择标准，纳入研究。
1.2 一般资料
本组男 19 例，女 26 例；年龄 23～78 岁，平均 58.4 岁。体质量指数 18.3～33.0 kg/m2，平均 25.5 kg/m2。关节置换原因：骨关节炎 29 例，创伤性关节炎 5 例，类风湿性关节炎 3 例，股骨头缺血性坏死 4 例，髋关节结核 1 例，髋关节发育不良 1 例，原发性髋关节病 1 例，强直性脊柱炎 1 例。THA 16 例，TKA 29 例。40 例为初次关节置换术后发生感染，5 例为翻修术后发生感染。患者关节置换或翻修术至出现感染症状时间为 0.5～72.0 个月，平均 15.5 个月；出现感染症状至本次清创时间为 3～270 d，平均 35 d，其中 26 例持续时间≤14 d。结合 Tsukayama 等[14-15]的标准，我们将 PJI 按照以下标准分类：早期感染，术后 4 周以内发生的感染；急性血源性感染，术后 4 周后出现急性感染症状，且有明确的其他部位感染来源；晚期感染，术后 6 个月后出现感染，症状持续时间超过 4 周。本组早期感染 13 例，急性血源性感染 24 例，晚期感染 8 例。
入院时患者体温为 36.0～38.3℃，平均 36.5℃。23 例患者存在关节疼痛。16 例 THA 患者髋关节 Harris 评分[16]为（32.9±17.3）分，29 例 TKA 患者膝关节美国特种外科医院（HSS）评分[17]为（39.3±10.3）分。X 线片检查显示假体未见异常，未见明显透光线。术前对患者进行美国麻醉医师协会（ASA）评级，其中 1 级 13 例，2 级 17 例，3 级 15 例。实验室检查：C 反应蛋白 2～750 mg/L，平均 78 mg/L；红细胞沉降率 6～137 mm/1 h，平均 54.4 mm/1 h；血红蛋白 72～159 g/L，平均 117 g/L； 白蛋白 20.8～48.1 g/L，平均 35.9 g/L。
术前行关节腔穿刺，取关节液行细菌培养，穿刺前排除患者近期使用抗生素。本组 17 例细菌培养阴性；28 例阳性，其中金黄色葡萄球菌 12 例，链球菌属、表皮葡萄球菌、混合感染各 4 例，大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、结核杆菌、白色念珠菌各 1 例。21 例患者存在原手术切口渗出；12 例患者原手术切口周围存在与关节腔相通窦道，其中髋关节 5 例、膝关节 7 例。
1.3 治疗方法
1.3.1 手术方法
手术均在全麻下进行。① 髋关节清创：患者取侧卧位，沿原切口入路显露关节。术中留取关节液送细菌培养，取不同部位的 5 块以上炎性组织送细菌培养。有窦道者切除窦道组织，并探查窦道内外口。彻底清理假体周围炎性坏死组织和脓性分泌物，包括游离骨水泥、死骨和其他异物。将股骨头假体和髋臼内衬取出，在确认假体无松动迹象后，大量生理盐水冲洗、聚维酮碘及双氧水浸泡，以上过程重复 3 遍。植入新的股骨头和髋臼内衬，放置引流管，缝合切口。② 膝关节清创：患者取仰卧位，按原切口入路显露膝关节，清创操作大致与髋关节一致。大量生理盐水、聚维酮碘和双氧水冲洗后。植入新的聚乙烯衬垫后，置入引流管，缝合切口。见图 1。
术后密切观察切口情况，若切口渗出较多，给予纱布块加压包扎，暂停抗凝药物或将药物剂量减半，必要时行封闭式负压引流。当切口无明显渗出，24 h 引流量低于 50 mL 时，拔出引流管。
图1
膝关节清创手术操作步骤
a. 按原切口入路显露关节；b. 清除假体周围炎性组织；c. 取出聚乙烯衬垫；d. 彻底清创后更换衬垫
Figure1. Procedure of knee debridementa. Approaching the knee via the previous incision; b. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant; c. Removing polyethylene liner; d. Exchanging the liner after debriding thoroughly
1.3.2 抗感染治疗
术中切取炎性组织标本后，开始静脉滴注抗生素。术中抗生素种类及剂量，根据患者病史、术前细菌培养结果、手术时间等综合考虑后确定。术后根据细菌培养结果、药敏试验及红细胞沉降率、C 反应蛋白变化趋势调整抗生素种类及剂量，常规静脉滴注 6 周后，更换口服药物 6 周。术后 1 个月内每 2 天复查炎性指标，1 个月后每周复查。本组术中标本细菌培养结果显示，17 例阴性、28 例阳性。细菌培养阴性患者根据临床症状、体征以及炎性指标，及时调整抗生素方案。细菌培养阳性者中，20 例革兰阳性菌、2 例革兰阴性菌具体抗生素治疗方案见表 1、2；其余 6 例中 4 例为混合感染、2 例分别为结核杆菌及白色念珠菌感染，具体抗生素治疗方案如下：① 大肠埃希菌和无乳链球菌患者住院期间静脉滴注头孢吡肟、万古霉素和美罗培南，出院后继续静脉滴注万古霉素和美罗培南 6 周，之后口服莫西沙星、利福平 6 周；② 铜绿假单胞菌及大肠埃希菌患者，静脉滴注头孢噻肟钠舒巴坦钠 7 周；③ 肺炎链球菌、缓症链球菌及口腔链球菌患者，应用万古霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素钠、头孢曲松、头孢呋辛钠 54 d；④ 山羊葡萄球菌及矮小芽孢杆菌患者，使用万古霉素、头孢唑啉、利福平 4 个月；⑤ 结核杆菌患者，口服利福平、异烟肼、乙胺丁醇、丙嗪酰胺，规范治疗 6 个月；⑥ 白色念珠菌患者，口服利福平、氟康唑 10 周。
表1
革兰阳性菌耐药谱及抗生素方案
Table1.
Drug resistant spectrum of Gram positive bacteria and antibiotic treatment
表2
革兰阴性菌耐药谱及抗生素方案
Table2.
Drug resistant spectrum of Gram negative bacteria and antibiotic treatment
1.4 疗效评价指标
记录患者住院时间、感染治愈率。感染治愈定义为术中假体保留成功，随访期间未进行与假体相关的翻修术，无感染复发和假体松动的迹象。采用 Harris 评分和 HSS 评分对髋、膝关节进行功能评分。X 线片复查，判断假体有无松动[18-19]。
1.5 统计学方法
采用 SPSS20.0 统计软件进行分析。根据感染是否治愈将患者分为两组，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验；计数资料组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。对感染类型、感染症状持续时间、关节置换术或翻修术至感染发生时间、感染症状（入院时疼痛、体温、原手术切口有无渗出及窦道形成）、C 反应蛋白、红细胞沉降率、血红蛋白、白蛋白以及术后抗生素使用时间进行单因素分析，初步筛选关节假体周围清创效果的影响因素，将有统计学意义的变量进行 logistic 多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 随访疗效
本组患者住院时间 5～79 d，平均 22.6 d。术后患者均获随访，随访时间 24～74 个月，平均 52 个月。本组术后抗生素使用时间为 14～190 d，平均 59.4 d。其中，静脉给药 4～90 d，平均 23.2 d；口服 0～180 d，平均 36.2 d。本组 33 例感染控制，感染治愈率为 73.3%。感染控制患者中，术前红细胞沉降率在 0～30 mm/1 h 范围内 6 例（18.2%），C 反应蛋白在 2～10 mg/L 范围内 6 例（18.2%）。术前 28 例细菌培养阳性者中 21 例感染控制，成功率 75%；17 例细菌培养阴性者中 12 例感染控制，成功率 70.6%。
12 例治疗失败者中，THA 4 例、TKA 8 例。4 例髋关节患者中，3 例清创术后 1 个月切口出现流脓，经假体取出二期翻修，感染得到控制；1 例为非霍奇金淋巴瘤患者，术后 1 年出现间断性发热，关节轻度肿胀疼痛，患者不规律服用抗生素自行治疗，现关节功能较差。8 例膝关节患者中，1 例清创术后 10 个月感染复发，多次翻修后感染难以控制，行截肢手术；1 例术后 1 年感染复发，行二期翻修感染未控制，患者由于经济原因选择截肢治疗；1 例术后 14 个月感染复发，行二期翻修术后治愈；2 例术后 1 个月出现切口渗液、关节肿痛，自行口服抗生素治疗，现关节仍有肿胀、功能差，考虑慢性低毒性感染；3 例术后 6 个月感染复发，行二期翻修术后感染控制。
末次随访时，THA 患者髋关节 Harris 评分为（81.4±19.1）分，TKA 患者膝关节 HSS 评分为（76.9±11.8）分，均明显高于术前，差异有统计学意义（t=9.917，P=0.000；t=14.035，P=0.000）。X 线片复查示，除治疗失败者外，其余患者假体无松动、下沉。见图 2。
图2
患者，女，60岁，右膝 TKA 后 7 个月发生感染
a. 初次置换术前膝关节正侧位 X 线片；b. 初次置换术后第 2 天膝关节正位 X 线片；c. 初次置换术后 7 个月（保留假体清创术前）膝关节正位 X 线片；d. 术中清除假体周围炎性组织；e. 保留假体清创术后即刻膝关节正位 X 线片；f. 保留假体清创术后 1 年膝关节正位 X 线片；g. 保留假体清创术后 3 年正位 X 线片
Figure2. A 60-year-old female patient with PJI at 7 months after TKAa. Anteroposterior and lateral X-ray films before primary TKA; b. Anteroposterior X-ray film at 2 days after primary TKA; c. Anteroposterior X-ray film at 7 months after primary TKA (before debridement); d. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant during operation; e. Anteroposterior X-ray film at immediate after debridement; f. Anteroposterior X-ray film at 1 year after debridement; g. Anteroposterior X-ray film at 3 years after debridement
2.2 保留假体清创术疗效影响因素分析
单因素分析提示，感染类型、关节置换术或翻修术至感染发生时间、入院时关节疼痛、原手术切口渗出，入院时体温、红细胞沉降率、血红蛋白、白蛋白、C 反应蛋白、术后抗生素使用时间对感染治疗无影响（P>0.05）；感染症状持续时间、术前窦道形成是影响保留假体清创术疗效的可能因素（P<0.05）。见表 3。将两变量纳入多因素分析，结果显示术前有无窦道形成是影响疗效的危险因素（P<0.05）。见表 4。
表3
单因素分析结果
Table3.
Results of univariate analysis
表4
多因素分析结果
Table4.
Results of multivariate analysis
3 讨论
3.1 感染治疗危险因素分析
很多学者认为感染症状持续时间与清创成功与否密切相关。Buller 等[20]报道感染症状持续时间少于 3 周、Geurts 等[21]报道少于 4 周时进行清创，有利于控制感染。也有研究者认为清创应该在感染症状出现 5 d 内进行[22-23]。Triantafyllopoulos 等[24]分析了 60 例 PJI 患者临床资料，发现感染症状持续时间超过 5 d，清创后感染复发风险明显增加，每超出 1 d 其失败率增加 17.7%。甚至有学者提出感染症状出现 2 d 内清创预后最好[25]。由此可见，尽早清创对成功保留假体具有重要意义。本研究结果也提示，感染症状持续时间>14 d，清创失败的风险明显增加。分析原因为，随着感染时间延长，浮游细菌吸附于假体表面，通过相互粘连、包裹形成生物膜，有研究报道生物膜内细菌与浮游分散状态相比，耐药性提高了 10～1 000 倍[26]。因此，感染症状持续时间越长，越不利于彻底清除细菌，感染复发可能性越大，清创失败的风险越高。
目前，关于皮肤存在窦道是否为清创术治疗人工关节置换术后急性感染的禁忌证尚存在争议。Marculescu 等[27]认为窦道形成是导致感染治疗失败的危险因素之一。邵正海等[28]报道了 14 例人工关节置换术后窦道形成的患者，经清创治疗后 13 例感染得到控制。本研究 12 例存在窦道患者，经清创后 6 例感染控制失败。因此我们认为，如患者存在窦道时应慎重选择清创术。
患者的营养状态与 PJI 的关系已被广泛认识。血清白蛋白低于 34 g/L 被认为是营养不良[29]。Jaberi 等[30]通过分析 10 325 例人工关节置换术后行清创治疗的感染患者临床资料，发现术前患者营养不良会增加清创失败的概率。研究表明，良好的营养状态可以降低 PJI 的发生率[31]。本研究中 45 例患者术前血清白蛋白为 20.8～48.1 g/L，治愈与未治愈患者间比较差异无统计学意义。分析可能有两方面原因：一方面与样本量不足有关；另一方面清创术预后是多方面因素共同作用结果，营养不良可能不是独立危险因素。
有许多文献对保留假体、控制感染的其他影响因素进行了报道，如肥胖[25]、ASA 评分和脓肿[32]、既往感染史[20]以及炎性指标异常升高[20, 33-35]。这些因素反应了机体的免疫功能受损或者感染的严重程度，在行保留假体清创术时，需综合考虑这些因素。另外，有学者报道如患者患有局部或者系统伴随性疾病，如高血压病、糖尿病、甲状腺疾病等，也会增加清创失败的风险[36]。
3.2 感染治疗注意事项
真菌感染是 PJI 中特殊的类型，临床较少见，文献报道[37-38]真菌感染患者占所有 PJI 患者的 1% 左右。Azzam 等[38]发现真菌感染中以念珠菌属多见。白色念珠菌是其中最常见致病菌[39]。美国传染病协会认为，真菌感染患者如身体条件较好、能耐受手术，建议行假体翻修术，术后应用氟康唑或两性霉素 B 至少 6 周[1]；如果假体无法取出或身体条件差难以耐受手术，可考虑行清创术，术后长期使用抗真菌药物。本研究 45 例患者中仅 1 例为真菌感染，术前细菌培养显示为白色念珠菌，患者既往有高血压、糖尿病、肺栓塞病史，遂给予保留假体的清创治疗，术后口服利福平和氟康唑 10 周。我们同时给予利福平，主要基于协同效应，旨在同时清除生物膜中可能伴随的其他细菌。服药期间定期监测肝、肾功能，最终患者感染得到控制，关节功能恢复良好。45 例患者中 4 例为混合感染，细菌培养显示为多种细菌致病。入院后查体见 4 例患者感染症状明显，且身体条件较差，难以耐受长时间手术，遂给予彻底清创、术后长期规范抗生素治疗。4 例中 2 例失败，2 例感染控制，关节功能恢复可，未见感染复发迹象。
清创失败后能否再次清创也存在一定争议。Geurts 等[21]的研究共纳入 69 例 THA 和 20 例 TKA 后 PJI 患者，经多次清创结合局部放置抗生素骨水泥珠链治疗后，83.1% 患者感染治愈。在该研究中，清创超过 3 次的患者均未治愈。Kim 等[40]认为如清创超过 4 次感染仍未控制，则不可再进行清创。Choog 等[41]报道在 2～3 d 内进行至少 2 次清创，其治疗成功率为 78.6%。不同研究者报道的多次清创成功率有明显差异，成功率在 25%～100% 之间[32, 34, 42-49]。2013 年 PJI 国际诊疗共识认为，除非特定的诊治方案，一般不建议采用多次清创治疗人工关节置换术后 PJI[50]。本研究患者清创失败后，有 2 例进行再次清创，均未获得成功，经假体取出二期翻修后感染治愈。因此，我们认为对多次清创治疗 PJI 需持谨慎态度。另外，即使进行多次清创，再次清创时机的选择仍非常重要。一项纳入 141 例人工关节置换术后 PJI 患者的研究表明，两次清创时间间隔超过 20 d 的患者，其保留假体成功率明显低于间隔时间不超过 20 d 的患者[49]。Triantafyllopoulos 等[49]研究发现，与膝关节相比，多次清创术治疗人工髋关节置换术后 PJI 患者的成功率更高，这可能与髋、膝关节腔解剖差异和血液供应机制不同有关。
叶一林等[51]认为保留假体清创术结合关节腔持续灌洗治疗急性 PJI 能够增加局部抗生素浓度，提高治愈率。Royo 等[52]通过对比清创组和清创结合关节腔持续灌洗组数据后发现，两组感染控制率无明显差异，而且后者住院时间和医疗费用较前者明显增加。本研究中采用清创术后留置引流管，待引流量明显减少或手术部位无明显肿胀后拔除引流管，均未行关节腔持续灌洗。这主要基于两方面考虑：一方面我们既往临床经验和 Royo 等[52]研究结果相似；另一方面考虑关节内瘢痕组织增生，引流管长期留置有发生堵塞风险，若护理不当，细菌也可通过引流管进入关节腔，形成混合感染。但是对于早期急性 PJI 以及静脉或口服抗生素治疗效果不佳的患者，我们认为可以考虑清创术后采用关节腔持续灌洗的方式控制感染。
彻底清创后必须联合使用抗生素，才可能达到彻底治愈感染的目的。本组患者在术中细菌培养结果未出来前，均根据医疗经验和患者既往病史、体征选择抗生素。同时，密切监测患者肝、肾功能，给予广谱或联合使用抗生素，以覆盖大部分致病菌；患者既往有结核病史或近期真菌感染史，一般给予抗结核或真菌药物治疗。陈哲峰等[53]研究结果表明，我国人工关节置换术后致病菌以革兰阳性菌为主，因此未明确细菌类型前，也可应用喹诺酮类或万古霉素等抗生素。同时密切观察红细胞沉降率、C 反应蛋白、切口等变化，必要时进行调整。如用药后炎性指标下降，可继续应用该抗生素方案；若炎性指标上升或切口出现明显红肿、渗出等症状，需及时变更抗生素方案。所有患者住院期间均静脉滴注抗生素，待炎性指标下降至正常或接近正常且切口愈合良好后，患者可以出院。出院后继续口服或静脉滴注抗生素。针对细菌培养为阴性的 PJI，大多数学者建议使用广谱抗生素或联合使用抗生素抑制常见的致病菌[54-56]。但需注意这种方法通常使患者机体处于中毒风险中，也不能覆盖真菌或少见致病菌，并且治疗费用较高。因此，我们认为分离培养致病菌并针对性用药，仍是清创术后保留假体成功的关键。
综上述，对于 THA 及 TKA 术后假体稳定的早期感染以及急性血源性感染，如能明确致病菌，可以选择保留假体清创术，达到保留假体、控制感染的目的。对于已有窦道形成、感染症状持续时间超过 14 d 的患者，不建议采用该种治疗方式。
假体周围感染（periprosthetic joint infection，PJI）是人工关节置换术后严重并发症，给患者和社会带来极大的经济负担[1-2]。据统计，初次人工全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）后 PJI 发生率为 0.3%～2.2%[3-6]，人工全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）后发生率为 0.8%[7]。PJI 治疗主要包括一期翻修、二期翻修和保留假体清创术。一期翻修是在彻底清创、取出假体同时，植入新的假体。该方法费用低，术后患者即可行关节功能锻炼，但不同的临床研究报道的感染治愈率差异较大[8]。目前多数学者主张二期翻修，即一期彻底清创、植入占位器，术后给予抗生素治疗，待感染控制后二期行假体植入[9-11]。该方法感染治愈率高，但费用高、治疗周期长，术后关节功能恢复也不理想。另外，一期及二期翻修均需取出假体，可能造成术中骨量丢失、假体周围骨折等风险。保留假体清创术具有费用低、手术操作简便、住院时间短等优点[12]。为进一步探讨保留假体清创术治疗 PJI 的中期疗效以及导致清创失败的危险因素，我们回顾分析了采用该术式治疗的 THA 及 TKA 术后 PJI 患者临床资料。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：①2011 年 1 月—2015 年 1 月收治的 TKA 及 THA 术后 PJI 者，符合美国肌肉与骨骼感染协会（MSIS）PJI 诊断标准[13]；② 接受保留假体清创术治疗；③ 关节置换术后功能良好，但出现急性疼痛者；④ 术中确认假体稳定者。
排除标准：① 术前其他部位有慢性炎症者；② 有恶性肿瘤病史者；③ 术中假体保留失败，行一期或二期翻修者；④ 术后切口无法闭合；⑤ 随访时间不足 2 年者；⑥ 治疗期间因非感染原因死亡者。
2011 年 1 月—2015 年 1 月，应用保留假体清创术治疗 53 例 THA 及 TKA 术后 PJI 患者，其中 6 例失访、2 例因其他原因死亡，共 45 例患者符合选择标准，纳入研究。
1.2 一般资料
本组男 19 例，女 26 例；年龄 23～78 岁，平均 58.4 岁。体质量指数 18.3～33.0 kg/m2，平均 25.5 kg/m2。关节置换原因：骨关节炎 29 例，创伤性关节炎 5 例，类风湿性关节炎 3 例，股骨头缺血性坏死 4 例，髋关节结核 1 例，髋关节发育不良 1 例，原发性髋关节病 1 例，强直性脊柱炎 1 例。THA 16 例，TKA 29 例。40 例为初次关节置换术后发生感染，5 例为翻修术后发生感染。患者关节置换或翻修术至出现感染症状时间为 0.5～72.0 个月，平均 15.5 个月；出现感染症状至本次清创时间为 3～270 d，平均 35 d，其中 26 例持续时间≤14 d。结合 Tsukayama 等[14-15]的标准，我们将 PJI 按照以下标准分类：早期感染，术后 4 周以内发生的感染；急性血源性感染，术后 4 周后出现急性感染症状，且有明确的其他部位感染来源；晚期感染，术后 6 个月后出现感染，症状持续时间超过 4 周。本组早期感染 13 例，急性血源性感染 24 例，晚期感染 8 例。
入院时患者体温为 36.0～38.3℃，平均 36.5℃。23 例患者存在关节疼痛。16 例 THA 患者髋关节 Harris 评分[16]为（32.9±17.3）分，29 例 TKA 患者膝关节美国特种外科医院（HSS）评分[17]为（39.3±10.3）分。X 线片检查显示假体未见异常，未见明显透光线。术前对患者进行美国麻醉医师协会（ASA）评级，其中 1 级 13 例，2 级 17 例，3 级 15 例。实验室检查：C 反应蛋白 2～750 mg/L，平均 78 mg/L；红细胞沉降率 6～137 mm/1 h，平均 54.4 mm/1 h；血红蛋白 72～159 g/L，平均 117 g/L； 白蛋白 20.8～48.1 g/L，平均 35.9 g/L。
术前行关节腔穿刺，取关节液行细菌培养，穿刺前排除患者近期使用抗生素。本组 17 例细菌培养阴性；28 例阳性，其中金黄色葡萄球菌 12 例，链球菌属、表皮葡萄球菌、混合感染各 4 例，大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、结核杆菌、白色念珠菌各 1 例。21 例患者存在原手术切口渗出；12 例患者原手术切口周围存在与关节腔相通窦道，其中髋关节 5 例、膝关节 7 例。
1.3 治疗方法
1.3.1 手术方法
手术均在全麻下进行。① 髋关节清创：患者取侧卧位，沿原切口入路显露关节。术中留取关节液送细菌培养，取不同部位的 5 块以上炎性组织送细菌培养。有窦道者切除窦道组织，并探查窦道内外口。彻底清理假体周围炎性坏死组织和脓性分泌物，包括游离骨水泥、死骨和其他异物。将股骨头假体和髋臼内衬取出，在确认假体无松动迹象后，大量生理盐水冲洗、聚维酮碘及双氧水浸泡，以上过程重复 3 遍。植入新的股骨头和髋臼内衬，放置引流管，缝合切口。② 膝关节清创：患者取仰卧位，按原切口入路显露膝关节，清创操作大致与髋关节一致。大量生理盐水、聚维酮碘和双氧水冲洗后。植入新的聚乙烯衬垫后，置入引流管，缝合切口。见图 1。
术后密切观察切口情况，若切口渗出较多，给予纱布块加压包扎，暂停抗凝药物或将药物剂量减半，必要时行封闭式负压引流。当切口无明显渗出，24 h 引流量低于 50 mL 时，拔出引流管。
图1
膝关节清创手术操作步骤
a. 按原切口入路显露关节；b. 清除假体周围炎性组织；c. 取出聚乙烯衬垫；d. 彻底清创后更换衬垫
Figure1. Procedure of knee debridementa. Approaching the knee via the previous incision; b. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant; c. Removing polyethylene liner; d. Exchanging the liner after debriding thoroughly
1.3.2 抗感染治疗
术中切取炎性组织标本后，开始静脉滴注抗生素。术中抗生素种类及剂量，根据患者病史、术前细菌培养结果、手术时间等综合考虑后确定。术后根据细菌培养结果、药敏试验及红细胞沉降率、C 反应蛋白变化趋势调整抗生素种类及剂量，常规静脉滴注 6 周后，更换口服药物 6 周。术后 1 个月内每 2 天复查炎性指标，1 个月后每周复查。本组术中标本细菌培养结果显示，17 例阴性、28 例阳性。细菌培养阴性患者根据临床症状、体征以及炎性指标，及时调整抗生素方案。细菌培养阳性者中，20 例革兰阳性菌、2 例革兰阴性菌具体抗生素治疗方案见表 1、2；其余 6 例中 4 例为混合感染、2 例分别为结核杆菌及白色念珠菌感染，具体抗生素治疗方案如下：① 大肠埃希菌和无乳链球菌患者住院期间静脉滴注头孢吡肟、万古霉素和美罗培南，出院后继续静脉滴注万古霉素和美罗培南 6 周，之后口服莫西沙星、利福平 6 周；② 铜绿假单胞菌及大肠埃希菌患者，静脉滴注头孢噻肟钠舒巴坦钠 7 周；③ 肺炎链球菌、缓症链球菌及口腔链球菌患者，应用万古霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、青霉素钠、头孢曲松、头孢呋辛钠 54 d；④ 山羊葡萄球菌及矮小芽孢杆菌患者，使用万古霉素、头孢唑啉、利福平 4 个月；⑤ 结核杆菌患者，口服利福平、异烟肼、乙胺丁醇、丙嗪酰胺，规范治疗 6 个月；⑥ 白色念珠菌患者，口服利福平、氟康唑 10 周。
表1
革兰阳性菌耐药谱及抗生素方案
Table1.
Drug resistant spectrum of Gram positive bacteria and antibiotic treatment
表2
革兰阴性菌耐药谱及抗生素方案
Table2.
Drug resistant spectrum of Gram negative bacteria and antibiotic treatment
1.4 疗效评价指标
记录患者住院时间、感染治愈率。感染治愈定义为术中假体保留成功，随访期间未进行与假体相关的翻修术，无感染复发和假体松动的迹象。采用 Harris 评分和 HSS 评分对髋、膝关节进行功能评分。X 线片复查，判断假体有无松动[18-19]。
1.5 统计学方法
采用 SPSS20.0 统计软件进行分析。根据感染是否治愈将患者分为两组，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验；计数资料组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。对感染类型、感染症状持续时间、关节置换术或翻修术至感染发生时间、感染症状（入院时疼痛、体温、原手术切口有无渗出及窦道形成）、C 反应蛋白、红细胞沉降率、血红蛋白、白蛋白以及术后抗生素使用时间进行单因素分析，初步筛选关节假体周围清创效果的影响因素，将有统计学意义的变量进行 logistic 多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 随访疗效
本组患者住院时间 5～79 d，平均 22.6 d。术后患者均获随访，随访时间 24～74 个月，平均 52 个月。本组术后抗生素使用时间为 14～190 d，平均 59.4 d。其中，静脉给药 4～90 d，平均 23.2 d；口服 0～180 d，平均 36.2 d。本组 33 例感染控制，感染治愈率为 73.3%。感染控制患者中，术前红细胞沉降率在 0～30 mm/1 h 范围内 6 例（18.2%），C 反应蛋白在 2～10 mg/L 范围内 6 例（18.2%）。术前 28 例细菌培养阳性者中 21 例感染控制，成功率 75%；17 例细菌培养阴性者中 12 例感染控制，成功率 70.6%。
12 例治疗失败者中，THA 4 例、TKA 8 例。4 例髋关节患者中，3 例清创术后 1 个月切口出现流脓，经假体取出二期翻修，感染得到控制；1 例为非霍奇金淋巴瘤患者，术后 1 年出现间断性发热，关节轻度肿胀疼痛，患者不规律服用抗生素自行治疗，现关节功能较差。8 例膝关节患者中，1 例清创术后 10 个月感染复发，多次翻修后感染难以控制，行截肢手术；1 例术后 1 年感染复发，行二期翻修感染未控制，患者由于经济原因选择截肢治疗；1 例术后 14 个月感染复发，行二期翻修术后治愈；2 例术后 1 个月出现切口渗液、关节肿痛，自行口服抗生素治疗，现关节仍有肿胀、功能差，考虑慢性低毒性感染；3 例术后 6 个月感染复发，行二期翻修术后感染控制。
末次随访时，THA 患者髋关节 Harris 评分为（81.4±19.1）分，TKA 患者膝关节 HSS 评分为（76.9±11.8）分，均明显高于术前，差异有统计学意义（t=9.917，P=0.000；t=14.035，P=0.000）。X 线片复查示，除治疗失败者外，其余患者假体无松动、下沉。见图 2。
图2
患者，女，60岁，右膝 TKA 后 7 个月发生感染
a. 初次置换术前膝关节正侧位 X 线片；b. 初次置换术后第 2 天膝关节正位 X 线片；c. 初次置换术后 7 个月（保留假体清创术前）膝关节正位 X 线片；d. 术中清除假体周围炎性组织；e. 保留假体清创术后即刻膝关节正位 X 线片；f. 保留假体清创术后 1 年膝关节正位 X 线片；g. 保留假体清创术后 3 年正位 X 线片
Figure2. A 60-year-old female patient with PJI at 7 months after TKAa. Anteroposterior and lateral X-ray films before primary TKA; b. Anteroposterior X-ray film at 2 days after primary TKA; c. Anteroposterior X-ray film at 7 months after primary TKA (before debridement); d. Debriding necrotic and infected tissue surrounding the implant during operation; e. Anteroposterior X-ray film at immediate after debridement; f. Anteroposterior X-ray film at 1 year after debridement; g. Anteroposterior X-ray film at 3 years after debridement
2.2 保留假体清创术疗效影响因素分析
单因素分析提示，感染类型、关节置换术或翻修术至感染发生时间、入院时关节疼痛、原手术切口渗出，入院时体温、红细胞沉降率、血红蛋白、白蛋白、C 反应蛋白、术后抗生素使用时间对感染治疗无影响（P>0.05）；感染症状持续时间、术前窦道形成是影响保留假体清创术疗效的可能因素（P<0.05）。见表 3。将两变量纳入多因素分析，结果显示术前有无窦道形成是影响疗效的危险因素（P<0.05）。见表 4。
表3
单因素分析结果
Table3.
Results of univariate analysis
表4
多因素分析结果
Table4.
Results of multivariate analysis
3 讨论
3.1 感染治疗危险因素分析
很多学者认为感染症状持续时间与清创成功与否密切相关。Buller 等[20]报道感染症状持续时间少于 3 周、Geurts 等[21]报道少于 4 周时进行清创，有利于控制感染。也有研究者认为清创应该在感染症状出现 5 d 内进行[22-23]。Triantafyllopoulos 等[24]分析了 60 例 PJI 患者临床资料，发现感染症状持续时间超过 5 d，清创后感染复发风险明显增加，每超出 1 d 其失败率增加 17.7%。甚至有学者提出感染症状出现 2 d 内清创预后最好[25]。由此可见，尽早清创对成功保留假体具有重要意义。本研究结果也提示，感染症状持续时间>14 d，清创失败的风险明显增加。分析原因为，随着感染时间延长，浮游细菌吸附于假体表面，通过相互粘连、包裹形成生物膜，有研究报道生物膜内细菌与浮游分散状态相比，耐药性提高了 10～1 000 倍[26]。因此，感染症状持续时间越长，越不利于彻底清除细菌，感染复发可能性越大，清创失败的风险越高。
目前，关于皮肤存在窦道是否为清创术治疗人工关节置换术后急性感染的禁忌证尚存在争议。Marculescu 等[27]认为窦道形成是导致感染治疗失败的危险因素之一。邵正海等[28]报道了 14 例人工关节置换术后窦道形成的患者，经清创治疗后 13 例感染得到控制。本研究 12 例存在窦道患者，经清创后 6 例感染控制失败。因此我们认为，如患者存在窦道时应慎重选择清创术。
患者的营养状态与 PJI 的关系已被广泛认识。血清白蛋白低于 34 g/L 被认为是营养不良[29]。Jaberi 等[30]通过分析 10 325 例人工关节置换术后行清创治疗的感染患者临床资料，发现术前患者营养不良会增加清创失败的概率。研究表明，良好的营养状态可以降低 PJI 的发生率[31]。本研究中 45 例患者术前血清白蛋白为 20.8～48.1 g/L，治愈与未治愈患者间比较差异无统计学意义。分析可能有两方面原因：一方面与样本量不足有关；另一方面清创术预后是多方面因素共同作用结果，营养不良可能不是独立危险因素。
有许多文献对保留假体、控制感染的其他影响因素进行了报道，如肥胖[25]、ASA 评分和脓肿[32]、既往感染史[20]以及炎性指标异常升高[20, 33-35]。这些因素反应了机体的免疫功能受损或者感染的严重程度，在行保留假体清创术时，需综合考虑这些因素。另外，有学者报道如患者患有局部或者系统伴随性疾病，如高血压病、糖尿病、甲状腺疾病等，也会增加清创失败的风险[36]。
3.2 感染治疗注意事项
真菌感染是 PJI 中特殊的类型，临床较少见，文献报道[37-38]真菌感染患者占所有 PJI 患者的 1% 左右。Azzam 等[38]发现真菌感染中以念珠菌属多见。白色念珠菌是其中最常见致病菌[39]。美国传染病协会认为，真菌感染患者如身体条件较好、能耐受手术，建议行假体翻修术，术后应用氟康唑或两性霉素 B 至少 6 周[1]；如果假体无法取出或身体条件差难以耐受手术，可考虑行清创术，术后长期使用抗真菌药物。本研究 45 例患者中仅 1 例为真菌感染，术前细菌培养显示为白色念珠菌，患者既往有高血压、糖尿病、肺栓塞病史，遂给予保留假体的清创治疗，术后口服利福平和氟康唑 10 周。我们同时给予利福平，主要基于协同效应，旨在同时清除生物膜中可能伴随的其他细菌。服药期间定期监测肝、肾功能，最终患者感染得到控制，关节功能恢复良好。45 例患者中 4 例为混合感染，细菌培养显示为多种细菌致病。入院后查体见 4 例患者感染症状明显，且身体条件较差，难以耐受长时间手术，遂给予彻底清创、术后长期规范抗生素治疗。4 例中 2 例失败，2 例感染控制，关节功能恢复可，未见感染复发迹象。
清创失败后能否再次清创也存在一定争议。Geurts 等[21]的研究共纳入 69 例 THA 和 20 例 TKA 后 PJI 患者，经多次清创结合局部放置抗生素骨水泥珠链治疗后，83.1% 患者感染治愈。在该研究中，清创超过 3 次的患者均未治愈。Kim 等[40]认为如清创超过 4 次感染仍未控制，则不可再进行清创。Choog 等[41]报道在 2～3 d 内进行至少 2 次清创，其治疗成功率为 78.6%。不同研究者报道的多次清创成功率有明显差异，成功率在 25%～100% 之间[32, 34, 42-49]。2013 年 PJI 国际诊疗共识认为，除非特定的诊治方案，一般不建议采用多次清创治疗人工关节置换术后 PJI[50]。本研究患者清创失败后，有 2 例进行再次清创，均未获得成功，经假体取出二期翻修后感染治愈。因此，我们认为对多次清创治疗 PJI 需持谨慎态度。另外，即使进行多次清创，再次清创时机的选择仍非常重要。一项纳入 141 例人工关节置换术后 PJI 患者的研究表明，两次清创时间间隔超过 20 d 的患者，其保留假体成功率明显低于间隔时间不超过 20 d 的患者[49]。Triantafyllopoulos 等[49]研究发现，与膝关节相比，多次清创术治疗人工髋关节置换术后 PJI 患者的成功率更高，这可能与髋、膝关节腔解剖差异和血液供应机制不同有关。
叶一林等[51]认为保留假体清创术结合关节腔持续灌洗治疗急性 PJI 能够增加局部抗生素浓度，提高治愈率。Royo 等[52]通过对比清创组和清创结合关节腔持续灌洗组数据后发现，两组感染控制率无明显差异，而且后者住院时间和医疗费用较前者明显增加。本研究中采用清创术后留置引流管，待引流量明显减少或手术部位无明显肿胀后拔除引流管，均未行关节腔持续灌洗。这主要基于两方面考虑：一方面我们既往临床经验和 Royo 等[52]研究结果相似；另一方面考虑关节内瘢痕组织增生，引流管长期留置有发生堵塞风险，若护理不当，细菌也可通过引流管进入关节腔，形成混合感染。但是对于早期急性 PJI 以及静脉或口服抗生素治疗效果不佳的患者，我们认为可以考虑清创术后采用关节腔持续灌洗的方式控制感染。
彻底清创后必须联合使用抗生素，才可能达到彻底治愈感染的目的。本组患者在术中细菌培养结果未出来前，均根据医疗经验和患者既往病史、体征选择抗生素。同时，密切监测患者肝、肾功能，给予广谱或联合使用抗生素，以覆盖大部分致病菌；患者既往有结核病史或近期真菌感染史，一般给予抗结核或真菌药物治疗。陈哲峰等[53]研究结果表明，我国人工关节置换术后致病菌以革兰阳性菌为主，因此未明确细菌类型前，也可应用喹诺酮类或万古霉素等抗生素。同时密切观察红细胞沉降率、C 反应蛋白、切口等变化，必要时进行调整。如用药后炎性指标下降，可继续应用该抗生素方案；若炎性指标上升或切口出现明显红肿、渗出等症状，需及时变更抗生素方案。所有患者住院期间均静脉滴注抗生素，待炎性指标下降至正常或接近正常且切口愈合良好后，患者可以出院。出院后继续口服或静脉滴注抗生素。针对细菌培养为阴性的 PJI，大多数学者建议使用广谱抗生素或联合使用抗生素抑制常见的致病菌[54-56]。但需注意这种方法通常使患者机体处于中毒风险中，也不能覆盖真菌或少见致病菌，并且治疗费用较高。因此，我们认为分离培养致病菌并针对性用药，仍是清创术后保留假体成功的关键。
综上述，对于 THA 及 TKA 术后假体稳定的早期感染以及急性血源性感染，如能明确致病菌，可以选择保留假体清创术，达到保留假体、控制感染的目的。对于已有窦道形成、感染症状持续时间超过 14 d 的患者，不建议采用该种治疗方式。
