引用本文： 陈燕, 谢利红, 章杰, 付建华. 炎性反应及免疫反应与病理性瘢痕研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2015, 29(5): 640-644. doi: 10.7507/1002-1892.20150137 复制
瘢痕是人体创面修复过程的一种自然产物，其中病理性瘢痕是皮肤损伤后创面过度修复引起的，是以胶原等大量细胞外基质产生及沉积为特征的皮肤纤维增生性疾病。它主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是皮肤创面愈合阶段在炎症、增殖及组织重塑等因素下相互作用的结果。其临床表现为感觉异常、瘤样增生或伴有不同程度功能障碍，会影响患者外观及心理。尽管目前病理性瘢痕形成的确切机制尚未阐明，但炎性反应在瘢痕创伤愈合中扮演了重要角色，并且最新研究发现病理性瘢痕的形成除了与过度炎性反应有关，还涉及免疫反应[1-2]。免疫反应与炎性反应往往同时发生，一些炎性因子会促进免疫细胞活化，诱导免疫细胞释放细胞因子，加重炎性反应；同时，炎性反应也会影响免疫反应程度。现就炎性反应及免疫反应与病理性瘢痕形成的相关进展进行综述。
1 炎性反应与病理性瘢痕
皮肤损伤如烧伤或手术后，引发胶原等细胞外基质过度沉积，会形成病理性瘢痕。当成人皮肤组织达到一定深度损伤时，创面早期出现瀑布样炎性反应，早期纤维蛋白凝块释放趋化因子，引起大量中性粒细胞迁移至创面区域；随后被巨噬细胞代替进入晚期炎性反应阶段，抗菌、清除坏死组织的同时释放一定量细胞因子。炎性反应一方面作为抗感染的免疫屏障，另一方面刺激纤维组织形成以闭合创面。因此，适度的炎性反应有利于创面愈合。若受到严重创伤或反复感染时，大量炎性细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）浸润增加及其产生的促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6 等）不仅加重炎性反应，还可导致细胞外基质过度沉积及组织纤维化[3]。另外，炎性细胞还可产生一些生长因子，如TGF-β、PDGF等。这些因子可促进成纤维细胞增殖分化及大量细胞外基质成分（如Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白及蛋白多糖等）合成，抑制细胞外基质降解酶的产生，最终引起细胞外基质合成与降解失衡，导致病理性瘢痕的形成[4]。但关于中性粒细胞及巨噬细胞在创伤愈合的具体作用机制仍未明确。有研究表明[5-6]，在炎性反应阶段，任何一种细胞缺乏均可被补偿，即使上述中性粒细胞和巨噬细胞缺乏，较小皮肤创面仍可正常愈合，且瘢痕形成少。然而也有文献报道[7-8]，中性粒细胞可能不影响创面的正常愈合，而巨噬细胞在创面愈合的所有阶段发挥核心作用，其功能表型会随着伤后微环境的变化而改变。早期炎症阶段，巨噬细胞除了具有吞噬及抗原提呈作用，还可释放促炎因子及生长因子，促进创面愈合，但同时这些因子也是导致瘢痕增生的主要因素；中晚期刺激成纤维细胞、角质细胞和内皮细胞增殖，诱导细胞外基质合成、表皮细胞再生及新血管形成。
与成人瘢痕创伤愈合相比，妊娠早中期胎儿皮肤受损后，愈合迅速且无瘢痕形成。研究表明[9]，胎儿无瘢痕愈合具有以下特征：① 创伤后急性炎性反应弱；② 细胞外基质中Ⅲ型胶原及高分子透明质酸含量高；③ 愈合过程中受到机械应力小。其中透明质酸可通过抑制前列腺素E2水平、炎性细胞趋化及氧自由基的产生等抑制炎性反应，还可促进细胞迁移、分化及创伤愈合。Caskey等[10]的小鼠体内实验也表明，慢病毒介导的透明质酸1超表达可通过增加体内高分子透明质酸的合成，减轻细胞内炎性反应，促进皮肤创面再生修复，几乎达到无瘢痕愈合，进一步提示高分子透明质酸的抗炎属性是创面愈合过程的核心。另外，Lim等[11]对12例瘢痕患者进行随机对照试验，通过使用机械调制装置结合瘢痕修复手术治疗，结果发现术后瘢痕外观有显著改善，这也提示了减小机械应力可控制瘢痕形成。此外，近来研究也证实，机械应力不仅可调节细胞基质间相互作用，还可通过激活免疫系统中T细胞依赖的信号通路诱导急性炎症状态，延长炎性反应期，促进瘢痕形成及纤维化[12-13]。其次，与皮肤创面愈合相比，口腔黏膜创面愈合过程中，炎性细胞的浸润及促炎因子的产生较少，愈合后不易形成瘢痕，这也提示了炎性反应的促瘢痕效应。故减轻炎性反应，可有效控制瘢痕过度形成。
2 免疫反应与病理性瘢痕
临床实践发现，病理性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩被切除后极易复发，并有继续增大趋势，这与机体的免疫反应十分相似，即机体暴露在某种抗原下致敏产生免疫记忆，当再次与原抗原接触后就会激活体液免疫与细胞免疫，发生迟发型超敏反应。另外，探讨病理性瘢痕的形成需在对皮肤创伤愈合的全面认识基础上进行。创伤早期即炎症渗出阶段，局部固有免疫系统激活；随后免疫细胞如粒细胞、单核细胞、淋巴细胞聚集在创面区域，邻近皮肤自身细胞及再生干细胞增殖、迁移、分化及肉芽组织形成以闭合创面[14]。肉芽组织内出现大量成纤维细胞及毛细血管，而成纤维细胞又是一种重要免疫反应调控细胞，此时免疫反应一方面直接刺激成纤维细胞增殖及分化、胶原合成及肌成纤维细胞数量增加；另一方面可损伤毛细血管内皮细胞，引起组织局部缺氧，刺激成纤维细胞合成过量胶原等基质，进而导致细胞外基质过度沉积。这提示早期免疫反应参与了瘢痕形成，并且在决定瘢痕最终修复程度方面扮演重要角色。不仅如此，有文献报道[15]，当皮肤损伤暴露在皮脂腺的体循环中，可激活T细胞介导的免疫反应，进而释放多种IL及TGF-β等，持续释放的多种细胞因子可刺激肥大细胞趋化及大量胶原基质的合成，促进病理性瘢痕形成。这也证明了瘢痕疙瘩易发生在皮脂腺分泌旺盛区域，如胸壁、肩部、耳垂等，而较少发生在皮脂腺相对缺乏区域，如手掌、脚底。其次，胎儿无瘢痕愈合机制研究中发现，在创面愈合早期，几乎没有免疫细胞的参与和典型细胞因子的释放。同样，与正常皮肤相比，正常口腔黏膜的免疫细胞数量较少，且在瘢痕形成过程中，免疫细胞数量未因此增加，提示少量免疫细胞仅引起微弱免疫反应，不易导致病理性瘢痕的形成[16]。
创面愈合过程中长期持续的炎性反应可导致病理性瘢痕的形成，但其中涉及的免疫细胞，如郎格罕细胞、T淋巴细胞（尤其是Th细胞）、肥大细胞等，发挥的作用不容忽视。郎格罕细胞是表皮重要的免疫细胞，其激活后一方面可产生IL-1α，刺激胶原酶释放，促进胶原降解；另一方面又可与角化细胞及T淋巴细胞相互作用，刺激成纤维细胞增殖合成胶原，影响胶原代谢。并且，它还可作为抗原提呈细胞，处理抗原物质，并将相关抗原信息呈递给CD4+ T淋巴细胞，接着激活Th2 CD4+，释放促纤维化因子，刺激成纤维细胞增殖分化及迁移，促进细胞外基质合成与沉积，导致病理性瘢痕的形成[17]。在病理性瘢痕形成过程中，血管周围有大量T淋巴细胞渗出，其通过释放干扰素及促炎介质影响成纤维细胞增殖活性和胶原的沉积，使创面愈合的结局发生变化。其次，Th CD41细胞主要调节创面愈合中的免疫反应，其中Th2 CD41细胞介导的免疫应答可通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，进而促进纤维化反应。而Th1 CD41细胞引起的主要免疫反应可通过产生IFN-γ和IL-12来抑制瘢痕纤维化形成[2]。而肥大细胞广泛散布在病理性瘢痕的真皮胶原中，损伤后激活肥大细胞，可释放促纤维化因子（如TGF-β、PDGF等）及组胺、类胰蛋白酶等胞浆颗粒，通过免疫递质作用刺激成纤维增殖、肌成纤维细胞的合成及刺激胶原合成、收缩。然而，最近也有研究表明[18-19]，肥大细胞与成纤维细胞之间可形成细胞缝隙连接，通过此连接作用也可影响成纤维细胞增殖活性及刺激胶原纤维收缩，参与瘢痕的形成。
3 病理性瘢痕治疗策略
由于病理性瘢痕发病机制复杂，是多种因素共同作用的结果，因而关于病理性瘢痕的治疗方法也较多。近年，关于通过调节炎性反应及免疫反应减少瘢痕形成的临床研究也取得一定成效，如抗炎因子（药物）及干细胞治疗等。
Kieran等[20]对IL-10基因敲除小鼠及野生型小鼠皮肤软组织缺损创面进行了研究，提示IL-10可通过抑制炎性反应促进创面愈合，减少瘢痕形成。最新研究表明[21]，IL-10除了可抑制IL-6、IL-8及TGF-β合成，减少瘢痕形成外，还可调节细胞外基质（尤其是促进透明质酸合成）、内皮祖细胞，增强成纤维细胞活性，有望促进皮肤再生。TNF-α刺激基因6（TNF-α stimulated gene-6，TSG-6）是一种保护性的炎性反应基因，Tan等[22]对正常皮肤、正常瘢痕及瘢痕疙瘩标本进行透明质酸、TSG-6免疫荧光染色分析，结果表明TSG-6具有抗炎、调节透明质酸参与细胞外基质重塑、抑制瘢痕形成等作用。相关研究发现，在兔耳皮肤缺损创面模型中，外源性重组TSG-6可显著抑制炎性反应及Ⅰ、Ⅲ型胶原合成，促进成纤维细胞凋亡，进而抑制增生性瘢痕形成[23]。咪喹莫特是一种局部免疫调节剂，目前已广泛用于尖锐湿疣、日光性角化病与基底细胞癌的治疗。最新研究表明，5%咪喹莫特可使人增生性瘢痕与瘢痕疙瘩萎缩，显著改善患者瘢痕外观[24]。色甘酸二钠是一种肥大细胞抑制剂，Chen等[25]对鼠皮肤软组织缺损创面模型进行研究发现，色甘酸二钠可在早期创面修复阶段减轻免疫反应，重组胶原蛋白结构，减少瘢痕形成，提示肥大细胞可能是治疗病理性瘢痕的潜在靶点。
前列腺素E2是一种调节炎性反应及成纤维细胞活性因子，可抑制成纤维细胞增殖及胶原合成，增强基质金属蛋白酶活性，促进细胞外基质降解，减少瘢痕形成。Sandulache等[26]的研究表明，外源性前列腺素E2能抑制人瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖分化，抑制TGF-β诱导的胶原合成，改善瘢痕纤维化。Li等[27]的研究表明，前列腺素E2可促进干细胞或祖细胞增殖及组织再生，积极作用于凋亡信号通路的下游信号，防止过度瘢痕形成。以上研究为临床应用前列腺素E2治疗病理性瘢痕提供了理论依据，但目前尚未在临床应用，其效果还需进一步研究。
MSCs是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，广泛存在于人体多种组织中，在免疫调节、减轻炎性反应、损伤修复方面具有巨大潜力，并已在相关领域取得一定进展。已有研究发现，MSCs可通过减轻过度炎性反应治疗多种炎症性疾病，如心肌梗死[28]、角膜损伤[29]、中风[30]等。Liang等[31]的研究表明，脂肪来源MSCs可防止声带瘢痕形成。Jackson等[32]研究发现，MSCs通过减轻创面局部炎性反应、调节局部免疫反应及抑制成纤维细胞活性，促进创面愈合、组织再生及抑制瘢痕形成。然而，关于MSCs作用于炎性免疫反应的具体机制还不清楚，Le Blanc等[33]的研究表明，它可能是通过旁分泌及细胞间接触影响炎性反应或免疫反应的调节。Liu等[34]将BMSCs局部注射至兔耳增生性瘢痕，发现BMSCs主要通过分泌TSG-6来减轻炎性反应，抑制瘢痕形成；注入的BMSCs可通过活化Caspase-3促进TSG-6的分泌，导致细胞广泛凋亡；BMSCs凋亡又可激活其调节炎症的能力，影响其治疗效果。不仅如此，Qi等[35]在小鼠皮肤软组织缺损创面模型的研究中发现，MSCs分泌的TSG-6可促进皮肤创面愈合，抑制巨噬细胞活性，减少皮肤纤维化反应。提示MSCs在预防及治疗病理性瘢痕方面具有广阔的应用前景。
4 展望
皮肤损伤后至病理性瘢痕的形成是一个十分复杂的过程，是各种细胞、细胞因子及细胞外基质等相互作用、相互影响的结果。炎性免疫反应只是其中一方面，它涉及的炎性免疫细胞、相关炎性免疫介质及炎性反应与免疫反应的相关性仍需深入研究；进一步阐明通过调节炎性反应及免疫反应抑制瘢痕形成的机制，将为临床防治病理性瘢痕提供更可靠的依据。虽然已有大量研究表明，通过调节炎性反应及免疫反应可抑制瘢痕形成，但大部分尚处于动物实验或预实验阶段，临床治疗还缺乏相应证据。而关于色甘酸二钠通过抑制肥大细胞减少瘢痕形成及MSCs通过分泌抗炎蛋白TSG-6减轻炎性反应、抑制瘢痕形成，在国内尚无相关研究，为病理性瘢痕的防治提供了一个新的视角。
瘢痕是人体创面修复过程的一种自然产物，其中病理性瘢痕是皮肤损伤后创面过度修复引起的，是以胶原等大量细胞外基质产生及沉积为特征的皮肤纤维增生性疾病。它主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是皮肤创面愈合阶段在炎症、增殖及组织重塑等因素下相互作用的结果。其临床表现为感觉异常、瘤样增生或伴有不同程度功能障碍，会影响患者外观及心理。尽管目前病理性瘢痕形成的确切机制尚未阐明，但炎性反应在瘢痕创伤愈合中扮演了重要角色，并且最新研究发现病理性瘢痕的形成除了与过度炎性反应有关，还涉及免疫反应[1-2]。免疫反应与炎性反应往往同时发生，一些炎性因子会促进免疫细胞活化，诱导免疫细胞释放细胞因子，加重炎性反应；同时，炎性反应也会影响免疫反应程度。现就炎性反应及免疫反应与病理性瘢痕形成的相关进展进行综述。
1 炎性反应与病理性瘢痕
皮肤损伤如烧伤或手术后，引发胶原等细胞外基质过度沉积，会形成病理性瘢痕。当成人皮肤组织达到一定深度损伤时，创面早期出现瀑布样炎性反应，早期纤维蛋白凝块释放趋化因子，引起大量中性粒细胞迁移至创面区域；随后被巨噬细胞代替进入晚期炎性反应阶段，抗菌、清除坏死组织的同时释放一定量细胞因子。炎性反应一方面作为抗感染的免疫屏障，另一方面刺激纤维组织形成以闭合创面。因此，适度的炎性反应有利于创面愈合。若受到严重创伤或反复感染时，大量炎性细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞等）浸润增加及其产生的促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6 等）不仅加重炎性反应，还可导致细胞外基质过度沉积及组织纤维化[3]。另外，炎性细胞还可产生一些生长因子，如TGF-β、PDGF等。这些因子可促进成纤维细胞增殖分化及大量细胞外基质成分（如Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白及蛋白多糖等）合成，抑制细胞外基质降解酶的产生，最终引起细胞外基质合成与降解失衡，导致病理性瘢痕的形成[4]。但关于中性粒细胞及巨噬细胞在创伤愈合的具体作用机制仍未明确。有研究表明[5-6]，在炎性反应阶段，任何一种细胞缺乏均可被补偿，即使上述中性粒细胞和巨噬细胞缺乏，较小皮肤创面仍可正常愈合，且瘢痕形成少。然而也有文献报道[7-8]，中性粒细胞可能不影响创面的正常愈合，而巨噬细胞在创面愈合的所有阶段发挥核心作用，其功能表型会随着伤后微环境的变化而改变。早期炎症阶段，巨噬细胞除了具有吞噬及抗原提呈作用，还可释放促炎因子及生长因子，促进创面愈合，但同时这些因子也是导致瘢痕增生的主要因素；中晚期刺激成纤维细胞、角质细胞和内皮细胞增殖，诱导细胞外基质合成、表皮细胞再生及新血管形成。
与成人瘢痕创伤愈合相比，妊娠早中期胎儿皮肤受损后，愈合迅速且无瘢痕形成。研究表明[9]，胎儿无瘢痕愈合具有以下特征：① 创伤后急性炎性反应弱；② 细胞外基质中Ⅲ型胶原及高分子透明质酸含量高；③ 愈合过程中受到机械应力小。其中透明质酸可通过抑制前列腺素E2水平、炎性细胞趋化及氧自由基的产生等抑制炎性反应，还可促进细胞迁移、分化及创伤愈合。Caskey等[10]的小鼠体内实验也表明，慢病毒介导的透明质酸1超表达可通过增加体内高分子透明质酸的合成，减轻细胞内炎性反应，促进皮肤创面再生修复，几乎达到无瘢痕愈合，进一步提示高分子透明质酸的抗炎属性是创面愈合过程的核心。另外，Lim等[11]对12例瘢痕患者进行随机对照试验，通过使用机械调制装置结合瘢痕修复手术治疗，结果发现术后瘢痕外观有显著改善，这也提示了减小机械应力可控制瘢痕形成。此外，近来研究也证实，机械应力不仅可调节细胞基质间相互作用，还可通过激活免疫系统中T细胞依赖的信号通路诱导急性炎症状态，延长炎性反应期，促进瘢痕形成及纤维化[12-13]。其次，与皮肤创面愈合相比，口腔黏膜创面愈合过程中，炎性细胞的浸润及促炎因子的产生较少，愈合后不易形成瘢痕，这也提示了炎性反应的促瘢痕效应。故减轻炎性反应，可有效控制瘢痕过度形成。
2 免疫反应与病理性瘢痕
临床实践发现，病理性瘢痕尤其是瘢痕疙瘩被切除后极易复发，并有继续增大趋势，这与机体的免疫反应十分相似，即机体暴露在某种抗原下致敏产生免疫记忆，当再次与原抗原接触后就会激活体液免疫与细胞免疫，发生迟发型超敏反应。另外，探讨病理性瘢痕的形成需在对皮肤创伤愈合的全面认识基础上进行。创伤早期即炎症渗出阶段，局部固有免疫系统激活；随后免疫细胞如粒细胞、单核细胞、淋巴细胞聚集在创面区域，邻近皮肤自身细胞及再生干细胞增殖、迁移、分化及肉芽组织形成以闭合创面[14]。肉芽组织内出现大量成纤维细胞及毛细血管，而成纤维细胞又是一种重要免疫反应调控细胞，此时免疫反应一方面直接刺激成纤维细胞增殖及分化、胶原合成及肌成纤维细胞数量增加；另一方面可损伤毛细血管内皮细胞，引起组织局部缺氧，刺激成纤维细胞合成过量胶原等基质，进而导致细胞外基质过度沉积。这提示早期免疫反应参与了瘢痕形成，并且在决定瘢痕最终修复程度方面扮演重要角色。不仅如此，有文献报道[15]，当皮肤损伤暴露在皮脂腺的体循环中，可激活T细胞介导的免疫反应，进而释放多种IL及TGF-β等，持续释放的多种细胞因子可刺激肥大细胞趋化及大量胶原基质的合成，促进病理性瘢痕形成。这也证明了瘢痕疙瘩易发生在皮脂腺分泌旺盛区域，如胸壁、肩部、耳垂等，而较少发生在皮脂腺相对缺乏区域，如手掌、脚底。其次，胎儿无瘢痕愈合机制研究中发现，在创面愈合早期，几乎没有免疫细胞的参与和典型细胞因子的释放。同样，与正常皮肤相比，正常口腔黏膜的免疫细胞数量较少，且在瘢痕形成过程中，免疫细胞数量未因此增加，提示少量免疫细胞仅引起微弱免疫反应，不易导致病理性瘢痕的形成[16]。
创面愈合过程中长期持续的炎性反应可导致病理性瘢痕的形成，但其中涉及的免疫细胞，如郎格罕细胞、T淋巴细胞（尤其是Th细胞）、肥大细胞等，发挥的作用不容忽视。郎格罕细胞是表皮重要的免疫细胞，其激活后一方面可产生IL-1α，刺激胶原酶释放，促进胶原降解；另一方面又可与角化细胞及T淋巴细胞相互作用，刺激成纤维细胞增殖合成胶原，影响胶原代谢。并且，它还可作为抗原提呈细胞，处理抗原物质，并将相关抗原信息呈递给CD4+ T淋巴细胞，接着激活Th2 CD4+，释放促纤维化因子，刺激成纤维细胞增殖分化及迁移，促进细胞外基质合成与沉积，导致病理性瘢痕的形成[17]。在病理性瘢痕形成过程中，血管周围有大量T淋巴细胞渗出，其通过释放干扰素及促炎介质影响成纤维细胞增殖活性和胶原的沉积，使创面愈合的结局发生变化。其次，Th CD41细胞主要调节创面愈合中的免疫反应，其中Th2 CD41细胞介导的免疫应答可通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，进而促进纤维化反应。而Th1 CD41细胞引起的主要免疫反应可通过产生IFN-γ和IL-12来抑制瘢痕纤维化形成[2]。而肥大细胞广泛散布在病理性瘢痕的真皮胶原中，损伤后激活肥大细胞，可释放促纤维化因子（如TGF-β、PDGF等）及组胺、类胰蛋白酶等胞浆颗粒，通过免疫递质作用刺激成纤维增殖、肌成纤维细胞的合成及刺激胶原合成、收缩。然而，最近也有研究表明[18-19]，肥大细胞与成纤维细胞之间可形成细胞缝隙连接，通过此连接作用也可影响成纤维细胞增殖活性及刺激胶原纤维收缩，参与瘢痕的形成。
3 病理性瘢痕治疗策略
由于病理性瘢痕发病机制复杂，是多种因素共同作用的结果，因而关于病理性瘢痕的治疗方法也较多。近年，关于通过调节炎性反应及免疫反应减少瘢痕形成的临床研究也取得一定成效，如抗炎因子（药物）及干细胞治疗等。
Kieran等[20]对IL-10基因敲除小鼠及野生型小鼠皮肤软组织缺损创面进行了研究，提示IL-10可通过抑制炎性反应促进创面愈合，减少瘢痕形成。最新研究表明[21]，IL-10除了可抑制IL-6、IL-8及TGF-β合成，减少瘢痕形成外，还可调节细胞外基质（尤其是促进透明质酸合成）、内皮祖细胞，增强成纤维细胞活性，有望促进皮肤再生。TNF-α刺激基因6（TNF-α stimulated gene-6，TSG-6）是一种保护性的炎性反应基因，Tan等[22]对正常皮肤、正常瘢痕及瘢痕疙瘩标本进行透明质酸、TSG-6免疫荧光染色分析，结果表明TSG-6具有抗炎、调节透明质酸参与细胞外基质重塑、抑制瘢痕形成等作用。相关研究发现，在兔耳皮肤缺损创面模型中，外源性重组TSG-6可显著抑制炎性反应及Ⅰ、Ⅲ型胶原合成，促进成纤维细胞凋亡，进而抑制增生性瘢痕形成[23]。咪喹莫特是一种局部免疫调节剂，目前已广泛用于尖锐湿疣、日光性角化病与基底细胞癌的治疗。最新研究表明，5%咪喹莫特可使人增生性瘢痕与瘢痕疙瘩萎缩，显著改善患者瘢痕外观[24]。色甘酸二钠是一种肥大细胞抑制剂，Chen等[25]对鼠皮肤软组织缺损创面模型进行研究发现，色甘酸二钠可在早期创面修复阶段减轻免疫反应，重组胶原蛋白结构，减少瘢痕形成，提示肥大细胞可能是治疗病理性瘢痕的潜在靶点。
前列腺素E2是一种调节炎性反应及成纤维细胞活性因子，可抑制成纤维细胞增殖及胶原合成，增强基质金属蛋白酶活性，促进细胞外基质降解，减少瘢痕形成。Sandulache等[26]的研究表明，外源性前列腺素E2能抑制人瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖分化，抑制TGF-β诱导的胶原合成，改善瘢痕纤维化。Li等[27]的研究表明，前列腺素E2可促进干细胞或祖细胞增殖及组织再生，积极作用于凋亡信号通路的下游信号，防止过度瘢痕形成。以上研究为临床应用前列腺素E2治疗病理性瘢痕提供了理论依据，但目前尚未在临床应用，其效果还需进一步研究。
MSCs是一种具有高度自我更新能力和多向分化潜能的多能干细胞，广泛存在于人体多种组织中，在免疫调节、减轻炎性反应、损伤修复方面具有巨大潜力，并已在相关领域取得一定进展。已有研究发现，MSCs可通过减轻过度炎性反应治疗多种炎症性疾病，如心肌梗死[28]、角膜损伤[29]、中风[30]等。Liang等[31]的研究表明，脂肪来源MSCs可防止声带瘢痕形成。Jackson等[32]研究发现，MSCs通过减轻创面局部炎性反应、调节局部免疫反应及抑制成纤维细胞活性，促进创面愈合、组织再生及抑制瘢痕形成。然而，关于MSCs作用于炎性免疫反应的具体机制还不清楚，Le Blanc等[33]的研究表明，它可能是通过旁分泌及细胞间接触影响炎性反应或免疫反应的调节。Liu等[34]将BMSCs局部注射至兔耳增生性瘢痕，发现BMSCs主要通过分泌TSG-6来减轻炎性反应，抑制瘢痕形成；注入的BMSCs可通过活化Caspase-3促进TSG-6的分泌，导致细胞广泛凋亡；BMSCs凋亡又可激活其调节炎症的能力，影响其治疗效果。不仅如此，Qi等[35]在小鼠皮肤软组织缺损创面模型的研究中发现，MSCs分泌的TSG-6可促进皮肤创面愈合，抑制巨噬细胞活性，减少皮肤纤维化反应。提示MSCs在预防及治疗病理性瘢痕方面具有广阔的应用前景。
4 展望
皮肤损伤后至病理性瘢痕的形成是一个十分复杂的过程，是各种细胞、细胞因子及细胞外基质等相互作用、相互影响的结果。炎性免疫反应只是其中一方面，它涉及的炎性免疫细胞、相关炎性免疫介质及炎性反应与免疫反应的相关性仍需深入研究；进一步阐明通过调节炎性反应及免疫反应抑制瘢痕形成的机制，将为临床防治病理性瘢痕提供更可靠的依据。虽然已有大量研究表明，通过调节炎性反应及免疫反应可抑制瘢痕形成，但大部分尚处于动物实验或预实验阶段，临床治疗还缺乏相应证据。而关于色甘酸二钠通过抑制肥大细胞减少瘢痕形成及MSCs通过分泌抗炎蛋白TSG-6减轻炎性反应、抑制瘢痕形成，在国内尚无相关研究，为病理性瘢痕的防治提供了一个新的视角。