引用本文: 张文明, 李文波, 白国昌, 黄子达, 吴海艺. 含抗生素关节型骨水泥间隔器治疗人工关节感染的问题分析. 中国修复重建外科杂志, 2015, 29(4): 420-425. doi: 10.7507/1002-1892.20150091 复制
随着人工关节置换技术的广泛开展,术后人工关节感染病例呈逐年增加趋势。二期翻修是治疗置换术后慢性感染的标准方法,包括取出假体、彻底清创、植入或不植入含抗生素骨水泥间隔器、全身使用敏感抗生素、延迟植入翻修假体。植入含抗生素骨水泥间隔器能使局部维持高浓度抗生素,有效杀灭细菌,控制感染,是二期翻修重要环节。与非关节型间隔器相比,关节型骨水泥间隔器除起到占位作用外,还能维持周围组织张力,保持关节基本活动,改善患者生活质量 [1]。但关节型骨水泥间隔器在使用过程中存在感染复发、间隔器断裂、脱位等问题。 2001年1月-2013年1月,我科收治27例人工关节假体周围感染(periprosthetic joint infec tion,PJI)患者,翻修时均植入含抗生素关节型骨水泥间隔 器。现总结治疗经验,以期为临床治疗提供参考。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者选择标准:① 人工关节置换术后3个月以上;② 符合人工关节术后PJI诊断标准[2];③ 采用含抗生素关节型骨水泥间隔器治疗者。共27例符合选择标准纳入研究。其中男12例,女15例。年龄25~81岁,平均62.7岁。均为单侧关节置换;其中左侧13例,右侧14例。初次置换至确诊感染时间为3~252个月,平均25个月。髋关节置换19例,病因:骨关节炎9例、股骨头缺血性坏死5例、股骨颈骨折3例、强直性脊柱炎累及髋关节2例;股骨假体类型:股骨近端1/3固定型10例、解剖型假体4 例、直柄型假体5例。膝关节置换8例,病因:类风湿性关节炎4例、骨关节炎2例、股骨髁骨坏死2 例;均使用PS假体。
患者术前均行CT或MRI扫描,对提示存在关节明显肿胀、积液患者,行关节腔穿刺,并取关节液送细菌培养和药敏检查。术前行关节腔穿刺的11例患者中7例(63.6%)细菌培养阳性,均为葡萄球菌属。术前患髋Harris评分为30~45分,中位数为35分;患膝膝关节学会评分系统(KSS)评分为30~45分,中位数为40分。其中3例于外院行多次清创术。患者术前一般资料详见表 1。

1.2 手术方法
手术由同一组医师完成。持续硬膜外麻醉联合蛛网膜下腔阻滞麻醉下,患者取侧卧位。3例曾行多次手术者以最后1次手术切口入路,其余患者均按照原切口入路。术中留取关节液,行细菌培养鉴定及药物敏感试验,取假体周围3~5个部位组织行细菌培养及术中冰冻病理切片[3-4]。取出假体,彻底清创,H2O2溶液及大量生理盐水反复冲洗,聚维酮碘原液浸泡术腔。按照每40 克骨水泥添加2~4 g万古霉素比例,将万古霉素粉剂(礼来公司,美国)混合在含庆大霉素的骨水泥(Palacos G;Biomet公司,瑞典)中。利用骨水泥枪将配制的含抗生素骨水泥注入仿关节外形的硅胶模具内,稍加压,待骨水泥凝固后取下模具,即制备成关节型骨水泥间隔器。用于髋关节的间隔器,需在间隔器中轴增加1~2根折弯成130°、直径为4 mm的斯氏针作为支架,以保证间隔器强度。将制作的间隔器插入股骨近端髓腔(髋关节)或股骨远端和胫骨近端髓腔(膝关节),间隔器周围再用少量骨水泥与骨床进行固定。骨水泥凝固过程中轻摇间隔器,避免骨水泥与骨床结合太牢固,以降低二期手术时拔除间隔器的难度。仔细止血,不放置引流管,逐层缝合关闭切口。
1.3 围手术期处理
术前7例关节液细菌培养阳性者,术后根据药敏结果选择敏感抗生素;余未行穿刺或细菌培养结果为阴性者,术后经验性给予万古霉素联合左氧氟沙星治疗,最终根据术中所取标本细菌培养及药敏检查结果调整抗生素。静脉应用抗生素治疗4~6周后更换为口服抗生素2~3周。定期复查血常规、红细胞沉降率及C-反应蛋白。待停药4~6周证实无感染复发后行二期翻修术。二期翻修术后随访1年以上无感染复发迹象,判断为感染治愈。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件进行分析。手术前后评分以中位数表示,组间比较采用Wilcoxcon秩和检验;计数资料以率表示,组间比较采用χ2检验或 Fisher确切概率法;检验水准α=0.05。
2 结果
术中标本细菌培养结果显示以葡萄球菌感染为主,占44.4%(12/27),其次为链球菌7.4%(2/27)。细菌培养结果显示,55.6%(15/27)含革兰阳性菌,22.2%(6/27)含革兰阴性菌,7.4%(2/27)为真菌,且18.5%(5/27)为混合感染,详见表 1。本组致病菌种类构成与文献报道相似[5-6]。
本组1例77岁男性患者术后2 d因大面积心肌梗死死亡,其余患者均存活。19例患者经一期清创、间隔器植入以及全身抗生素治疗后感染控制,顺利行二期翻修手术。其中3例患者于术后2个月出现下肢短缩及关节疼痛,X线片复查示间隔器断裂,嘱卧床至二期翻修手术;1例患者卧床期间发生下肢深静脉血栓形成,抗凝治疗3个月行二期翻修手术。7例患者一期术后感染仍不能控制,再次手术取出间隔器、清创后旷置,更换敏感或二线抗生素按一期手术后给药方案治疗;其中3例治疗无效,最终由于经济或身体原因,放弃治疗;余4例感染均控制,顺利完成二期翻修手术。
8例致病菌含革兰阴性菌或真菌患者,7例一期术后感染复发,感染复发率为87.5%;而12例致病菌仅为革兰阳性菌患者,无感染复发,两组患者感染复发率比较,差异有统计学意义(P=0.000);其中6例革兰阴性菌感染患者,仅1例对庆大霉素敏感。3例最终治疗失败放弃治疗者,1例为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染,2例为真菌感染。
18例行二期髋关节翻修手术患者,6例采用So lution假体(强生公司,美国),8例为Wagner假体(Zimmer公司,美国),4例为骨水泥型Bi-metric假体(Biomet公司,美国)。5例行二期膝关节翻修手术患者均采用TC3假体(强生公司,美国)。
23例行二期翻修手术的患者术后均获随访,随访时间1~5年,平均2.3年;感染均治愈,占本组病例总数85.2%(23/27)。其中18例髋关节患者一期术前Harris评分为30~45分,中位数为35.5分,翻修术后1年Harris评分75~90分,中位数为84分,比较差异有统计学意义(Z=3.729,P=0.000)。5例膝关节患者术前KSS评分为30~45分,中位数为40分,术后1年KSS评分为80~90分,中位数为88分,比较差异有统计学意义(Z=2.023,P=0.043)。见图 1。

3 讨论
二期翻修是治疗PJI的金标准[7]。单纯假体取出旷置常导致关节周围肌肉挛缩,关节功能部分丧失;同时,大量增生的瘢痕组织会增加二期翻修手术难度,延长手术时间,增加出血量[8-9]。在二期翻修中使用含抗生素的骨水泥间隔器,能减少局部关节内瘢痕形成,间隔器能持续释放高浓度抗生素,增强局部抗菌作用,联合应用全身敏感抗生素,二次翻修手术成功几率增高[10-11]。但是随着骨水泥间隔器临床应用的增多,间隔器断裂、脱位及感染复发等并发症逐渐受到重视。
3.1 间隔器断裂
骨水泥间隔器分为普通型和关节型,普通型骨水泥间隔器大部分为术中临时手工捏制,只需达到临时填塞关节内空腔及部分髓腔即可,部分患者需用髓内钉连接固定关节。采用上述间隔器的患者,术后关节活动功能基本丧失。而关节型间隔器通过仿关节外形的硅胶或金属模具在工厂预制或术中现场塑造,模拟了关节形态与功能,具有保持关节周围软组织张力、缩短二期翻修手术时间,并保留术后关节功能的作用[12]。本组患者植入关节型骨水泥间隔器后,均可负重下地活动,关节功能较翻修术前明显改善。由于髋关节中股骨假体近端主要承受剪切力,骨水泥间隔器强度显著低于金属关节假体,头颈交界处应力集中,最终易导致间隔器断裂 [13]。虽然我们均在间隔器中央加入1~2根直径为4 mm的斯氏针,以期增加其强度,但仍有3例早期收治患者髋关节骨水泥间隔器发生断裂。虽然间隔器断裂后无感染复发,且二期翻修术后关节功能均得到改善,但间隔器断裂后需卧床至二期翻修术,患者生活质量受影响,且卧床存在下肢深静脉血栓形成、废用性骨质疏松及髋关节周围软组织挛缩等问题,增加了二期翻修手术风险。本组1例患者卧床期间发生下肢深静脉血栓形成,经抗凝治疗3个月再行二期翻修手术。同时,如果患者在行走中发生间隔器断裂,还可能因外伤导致其他部位骨折。针对该情况,有学者建议使用加粗的髓内针作为加强,同时结合真空搅拌技术,以改善骨水泥强度[14]。本组后期收治患者术后均严格扶双拐下地,避免或减少病患关节负重及活动,未出现间隔器断裂。因此术后嘱患者扶双拐下地可作为预防间隔器断裂的措施之一。
3.2 感染复发
受药物热稳定限制,目前可添加至骨水泥的抗生素多为氨基糖苷类抗生素、万古霉素及小部分抗真菌药物,最常用为庆大霉素/妥布霉素与万古霉素组合,但其抗菌谱不能覆盖所有微生物。如果骨水泥间隔器中添加的抗生素对致病微生物无充分的局部抗感染作用,间隔器则成为新异物,细菌可在间隔器表面形成新的生物膜,导致感染难以治愈或复发,有学者提出不宜使用含抗生素骨水泥间隔器治疗慢性PJI [15-17]。细菌培养结果提示含革兰阴性菌或真菌的患者,一期植入间隔器感染复发高达87.5%,相对于单纯格兰阳性菌感染患者复发率明显增高。本组3例最终治疗失败患者,致病菌均为革兰阴性菌或真菌。
术前行致病微生物鉴定及药敏试验,对选择抗生素有重要指导意义,但PJI的致病微生物培养鉴定存在诸多困难。静止期细菌和生物膜形成均会导致组织、关节液培养阳性率低,据报道仅为20%~50%[18-19]。本组术前仅25.9%患者行细菌培养,且无1例为格兰阴性菌或真菌,但术中取标本培养结果示22.2%含革兰阴性菌,7.4%为真菌,且最终大部分含格兰阴性菌或真菌患者均感染复发或治疗失败。故我们认为,为提高感染治愈率,应提高术前细菌培养及药敏试验检查率以及准确性,并选择热稳定性好、骨水泥中释放曲线佳的抗生素进行间隔器植入治疗。
3.3 间隔器脱位
Jacobs等[20]报道采用含抗生素非关节型骨水泥间隔器治疗PJI,10.62%患者发生间隔器脱位。但本组无脱位发生,可能与使用关节型骨水泥间隔器,其部件与关节内残余骨床吻合度高有关。
综上述,在PJI二期翻修中使用含抗生素关节型骨水泥间隔器可获良好疗效。但需注意间隔器断裂问题,尤其是髋关节间隔器。间隔器断裂虽不会增加感染复发几率和影响翻修手术疗效,但会造成治疗期间关节功能下降,且断裂后卧床可能增翻修手术风险。同时若PJI致病菌含革兰阴性菌或真菌,植入间隔器会增加感染复发风险。因此术前应重视细菌培养及药敏试验。
随着人工关节置换技术的广泛开展,术后人工关节感染病例呈逐年增加趋势。二期翻修是治疗置换术后慢性感染的标准方法,包括取出假体、彻底清创、植入或不植入含抗生素骨水泥间隔器、全身使用敏感抗生素、延迟植入翻修假体。植入含抗生素骨水泥间隔器能使局部维持高浓度抗生素,有效杀灭细菌,控制感染,是二期翻修重要环节。与非关节型间隔器相比,关节型骨水泥间隔器除起到占位作用外,还能维持周围组织张力,保持关节基本活动,改善患者生活质量 [1]。但关节型骨水泥间隔器在使用过程中存在感染复发、间隔器断裂、脱位等问题。 2001年1月-2013年1月,我科收治27例人工关节假体周围感染(periprosthetic joint infec tion,PJI)患者,翻修时均植入含抗生素关节型骨水泥间隔 器。现总结治疗经验,以期为临床治疗提供参考。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者选择标准:① 人工关节置换术后3个月以上;② 符合人工关节术后PJI诊断标准[2];③ 采用含抗生素关节型骨水泥间隔器治疗者。共27例符合选择标准纳入研究。其中男12例,女15例。年龄25~81岁,平均62.7岁。均为单侧关节置换;其中左侧13例,右侧14例。初次置换至确诊感染时间为3~252个月,平均25个月。髋关节置换19例,病因:骨关节炎9例、股骨头缺血性坏死5例、股骨颈骨折3例、强直性脊柱炎累及髋关节2例;股骨假体类型:股骨近端1/3固定型10例、解剖型假体4 例、直柄型假体5例。膝关节置换8例,病因:类风湿性关节炎4例、骨关节炎2例、股骨髁骨坏死2 例;均使用PS假体。
患者术前均行CT或MRI扫描,对提示存在关节明显肿胀、积液患者,行关节腔穿刺,并取关节液送细菌培养和药敏检查。术前行关节腔穿刺的11例患者中7例(63.6%)细菌培养阳性,均为葡萄球菌属。术前患髋Harris评分为30~45分,中位数为35分;患膝膝关节学会评分系统(KSS)评分为30~45分,中位数为40分。其中3例于外院行多次清创术。患者术前一般资料详见表 1。

1.2 手术方法
手术由同一组医师完成。持续硬膜外麻醉联合蛛网膜下腔阻滞麻醉下,患者取侧卧位。3例曾行多次手术者以最后1次手术切口入路,其余患者均按照原切口入路。术中留取关节液,行细菌培养鉴定及药物敏感试验,取假体周围3~5个部位组织行细菌培养及术中冰冻病理切片[3-4]。取出假体,彻底清创,H2O2溶液及大量生理盐水反复冲洗,聚维酮碘原液浸泡术腔。按照每40 克骨水泥添加2~4 g万古霉素比例,将万古霉素粉剂(礼来公司,美国)混合在含庆大霉素的骨水泥(Palacos G;Biomet公司,瑞典)中。利用骨水泥枪将配制的含抗生素骨水泥注入仿关节外形的硅胶模具内,稍加压,待骨水泥凝固后取下模具,即制备成关节型骨水泥间隔器。用于髋关节的间隔器,需在间隔器中轴增加1~2根折弯成130°、直径为4 mm的斯氏针作为支架,以保证间隔器强度。将制作的间隔器插入股骨近端髓腔(髋关节)或股骨远端和胫骨近端髓腔(膝关节),间隔器周围再用少量骨水泥与骨床进行固定。骨水泥凝固过程中轻摇间隔器,避免骨水泥与骨床结合太牢固,以降低二期手术时拔除间隔器的难度。仔细止血,不放置引流管,逐层缝合关闭切口。
1.3 围手术期处理
术前7例关节液细菌培养阳性者,术后根据药敏结果选择敏感抗生素;余未行穿刺或细菌培养结果为阴性者,术后经验性给予万古霉素联合左氧氟沙星治疗,最终根据术中所取标本细菌培养及药敏检查结果调整抗生素。静脉应用抗生素治疗4~6周后更换为口服抗生素2~3周。定期复查血常规、红细胞沉降率及C-反应蛋白。待停药4~6周证实无感染复发后行二期翻修术。二期翻修术后随访1年以上无感染复发迹象,判断为感染治愈。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件进行分析。手术前后评分以中位数表示,组间比较采用Wilcoxcon秩和检验;计数资料以率表示,组间比较采用χ2检验或 Fisher确切概率法;检验水准α=0.05。
2 结果
术中标本细菌培养结果显示以葡萄球菌感染为主,占44.4%(12/27),其次为链球菌7.4%(2/27)。细菌培养结果显示,55.6%(15/27)含革兰阳性菌,22.2%(6/27)含革兰阴性菌,7.4%(2/27)为真菌,且18.5%(5/27)为混合感染,详见表 1。本组致病菌种类构成与文献报道相似[5-6]。
本组1例77岁男性患者术后2 d因大面积心肌梗死死亡,其余患者均存活。19例患者经一期清创、间隔器植入以及全身抗生素治疗后感染控制,顺利行二期翻修手术。其中3例患者于术后2个月出现下肢短缩及关节疼痛,X线片复查示间隔器断裂,嘱卧床至二期翻修手术;1例患者卧床期间发生下肢深静脉血栓形成,抗凝治疗3个月行二期翻修手术。7例患者一期术后感染仍不能控制,再次手术取出间隔器、清创后旷置,更换敏感或二线抗生素按一期手术后给药方案治疗;其中3例治疗无效,最终由于经济或身体原因,放弃治疗;余4例感染均控制,顺利完成二期翻修手术。
8例致病菌含革兰阴性菌或真菌患者,7例一期术后感染复发,感染复发率为87.5%;而12例致病菌仅为革兰阳性菌患者,无感染复发,两组患者感染复发率比较,差异有统计学意义(P=0.000);其中6例革兰阴性菌感染患者,仅1例对庆大霉素敏感。3例最终治疗失败放弃治疗者,1例为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染,2例为真菌感染。
18例行二期髋关节翻修手术患者,6例采用So lution假体(强生公司,美国),8例为Wagner假体(Zimmer公司,美国),4例为骨水泥型Bi-metric假体(Biomet公司,美国)。5例行二期膝关节翻修手术患者均采用TC3假体(强生公司,美国)。
23例行二期翻修手术的患者术后均获随访,随访时间1~5年,平均2.3年;感染均治愈,占本组病例总数85.2%(23/27)。其中18例髋关节患者一期术前Harris评分为30~45分,中位数为35.5分,翻修术后1年Harris评分75~90分,中位数为84分,比较差异有统计学意义(Z=3.729,P=0.000)。5例膝关节患者术前KSS评分为30~45分,中位数为40分,术后1年KSS评分为80~90分,中位数为88分,比较差异有统计学意义(Z=2.023,P=0.043)。见图 1。

3 讨论
二期翻修是治疗PJI的金标准[7]。单纯假体取出旷置常导致关节周围肌肉挛缩,关节功能部分丧失;同时,大量增生的瘢痕组织会增加二期翻修手术难度,延长手术时间,增加出血量[8-9]。在二期翻修中使用含抗生素的骨水泥间隔器,能减少局部关节内瘢痕形成,间隔器能持续释放高浓度抗生素,增强局部抗菌作用,联合应用全身敏感抗生素,二次翻修手术成功几率增高[10-11]。但是随着骨水泥间隔器临床应用的增多,间隔器断裂、脱位及感染复发等并发症逐渐受到重视。
3.1 间隔器断裂
骨水泥间隔器分为普通型和关节型,普通型骨水泥间隔器大部分为术中临时手工捏制,只需达到临时填塞关节内空腔及部分髓腔即可,部分患者需用髓内钉连接固定关节。采用上述间隔器的患者,术后关节活动功能基本丧失。而关节型间隔器通过仿关节外形的硅胶或金属模具在工厂预制或术中现场塑造,模拟了关节形态与功能,具有保持关节周围软组织张力、缩短二期翻修手术时间,并保留术后关节功能的作用[12]。本组患者植入关节型骨水泥间隔器后,均可负重下地活动,关节功能较翻修术前明显改善。由于髋关节中股骨假体近端主要承受剪切力,骨水泥间隔器强度显著低于金属关节假体,头颈交界处应力集中,最终易导致间隔器断裂 [13]。虽然我们均在间隔器中央加入1~2根直径为4 mm的斯氏针,以期增加其强度,但仍有3例早期收治患者髋关节骨水泥间隔器发生断裂。虽然间隔器断裂后无感染复发,且二期翻修术后关节功能均得到改善,但间隔器断裂后需卧床至二期翻修术,患者生活质量受影响,且卧床存在下肢深静脉血栓形成、废用性骨质疏松及髋关节周围软组织挛缩等问题,增加了二期翻修手术风险。本组1例患者卧床期间发生下肢深静脉血栓形成,经抗凝治疗3个月再行二期翻修手术。同时,如果患者在行走中发生间隔器断裂,还可能因外伤导致其他部位骨折。针对该情况,有学者建议使用加粗的髓内针作为加强,同时结合真空搅拌技术,以改善骨水泥强度[14]。本组后期收治患者术后均严格扶双拐下地,避免或减少病患关节负重及活动,未出现间隔器断裂。因此术后嘱患者扶双拐下地可作为预防间隔器断裂的措施之一。
3.2 感染复发
受药物热稳定限制,目前可添加至骨水泥的抗生素多为氨基糖苷类抗生素、万古霉素及小部分抗真菌药物,最常用为庆大霉素/妥布霉素与万古霉素组合,但其抗菌谱不能覆盖所有微生物。如果骨水泥间隔器中添加的抗生素对致病微生物无充分的局部抗感染作用,间隔器则成为新异物,细菌可在间隔器表面形成新的生物膜,导致感染难以治愈或复发,有学者提出不宜使用含抗生素骨水泥间隔器治疗慢性PJI [15-17]。细菌培养结果提示含革兰阴性菌或真菌的患者,一期植入间隔器感染复发高达87.5%,相对于单纯格兰阳性菌感染患者复发率明显增高。本组3例最终治疗失败患者,致病菌均为革兰阴性菌或真菌。
术前行致病微生物鉴定及药敏试验,对选择抗生素有重要指导意义,但PJI的致病微生物培养鉴定存在诸多困难。静止期细菌和生物膜形成均会导致组织、关节液培养阳性率低,据报道仅为20%~50%[18-19]。本组术前仅25.9%患者行细菌培养,且无1例为格兰阴性菌或真菌,但术中取标本培养结果示22.2%含革兰阴性菌,7.4%为真菌,且最终大部分含格兰阴性菌或真菌患者均感染复发或治疗失败。故我们认为,为提高感染治愈率,应提高术前细菌培养及药敏试验检查率以及准确性,并选择热稳定性好、骨水泥中释放曲线佳的抗生素进行间隔器植入治疗。
3.3 间隔器脱位
Jacobs等[20]报道采用含抗生素非关节型骨水泥间隔器治疗PJI,10.62%患者发生间隔器脱位。但本组无脱位发生,可能与使用关节型骨水泥间隔器,其部件与关节内残余骨床吻合度高有关。
综上述,在PJI二期翻修中使用含抗生素关节型骨水泥间隔器可获良好疗效。但需注意间隔器断裂问题,尤其是髋关节间隔器。间隔器断裂虽不会增加感染复发几率和影响翻修手术疗效,但会造成治疗期间关节功能下降,且断裂后卧床可能增翻修手术风险。同时若PJI致病菌含革兰阴性菌或真菌,植入间隔器会增加感染复发风险。因此术前应重视细菌培养及药敏试验。