引用本文： 李文波, 张文明, 白国昌, 黄子达, 林建华. 关节腔内置管注射二性霉素B联合氟康唑治疗两例人工关节假体真菌感染. 中国修复重建外科杂志, 2014, 28(12): 1571-1572. doi: 10.7507/1002-1892.20140341 复制
随着人工关节置换在临床的广泛应用，术后人工关节感染例数也逐渐增加，并出现了假体真菌感染，目前对此类感染尚缺乏规范的有效治疗手段[1]。2011年2月及2013年12月，我院收治2例人工全膝关节置换术后假体霉菌感染，经关节腔内置中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）注射二性霉素B并配合全身抗霉菌治疗，取得较好疗效。报告如下。
1 病例介绍
例1 患者，女，79岁。体重指数25。2010年10月因双膝关节骨关节炎于外院行双侧人工全膝关节置换，术后1个月右膝关节出现肿胀、疼痛，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）为36 mm/1 h，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）为15 mg/L，穿刺抽取关节液培养提示无细菌生长；给予关节清理术并更换垫片，2周后肿胀复发。术后12周再次手术，植入含万古霉素骨水泥间隔器，2周后关节积液复发，于2011年2月转入我院。
入院检查：右膝关节肿胀，浮髌试验阳性；ESR 45 mm/1 h，CRP12 mg/L，IL-6 6.3 mg/L；X线片示骨水泥间隔器松动，部分骨溶解（图 1a）。停用抗生素2 周后行关节穿刺，关节液常规检查示白细胞计数6.2 × 109/L，中性粒细胞95%，需氧、厌氧瓶培养出霉菌。手术取出骨水泥间隔器，清创，留取组织微生物鉴定示罗伦特隐球菌，术中冰冻病理检查提示感染。关节腔内置2根修剪后的PICC，并皮下潜行约7 cm；放置引流管。术后48 h拔除引流管。每天静脉注射氟康唑200 mg；通过PICC注射含二性霉素B 50 mg的生理盐水20 mL，隔天1次；注射前先抽尽关节腔积液，注射2 mL观察1 h无反应后，再缓慢注入，注意保持PICC通畅。每4周从PICC抽取关节液行微生物鉴定，术后8周呈阴性，拔除PICC。术后12周关节肿胀消退，ESR、CRP及IL-6均恢复正常，复查X线片示骨质吸收未加重（图 1b）。术后10周氟康唑改口服至6个月，停药4周后复查关节无肿胀，炎症指标正常。随访1年，X线片示骨质吸收改善（图 1c）。患者拒绝再手术。
图1
例1 X线片 ⓐ术前 ⓑ术后12周 ⓒ术后1年
例2 患者，女，56岁。体重指数22。2013年6月因双膝关节骨关节炎于外院行双侧人工全膝关节置换，术后5周右膝关节出现肿胀、疼痛，ESR 36 mm/1 h，CRP 5 mg/ L，经口服抗生素4周治疗无效。行关节清理术，并更换聚乙烯垫片，术中组织培养未见细菌。术后给予静脉滴注头孢唑啉2周后，改为万古霉素，但8周后关节积液复发，穿刺关节液培养示无细菌生长，白细胞计数5.5 × 109/L，改为利福平、莫西沙星口服治疗，2周症状无好转，2013年12月转入我院。
入院检查：右膝关节肿胀，浮髌试验阳性；ESR 52 mm/1 h，CRP10.2 mg/L；X线片示胫骨平台内侧骨质吸收。停用抗生素3周后行关节腔穿刺，关节液常规检查提示白细胞计数1.1 × 109/L，中性粒细胞90.1%；关节液培养未见细菌生长，提示西弗射盾子囊霉霉菌，怀疑污染。考虑关节感染进行翻修，植入含万古霉素、二性霉素B药物的骨水泥间隔器，术中取假膜进行组织培养，见西弗射盾子囊霉生长良好。术后静脉注射万古霉素、氟康唑，5 d后关节肿胀开始消退。每日口服氟康唑400 mg，持续8周。术后14周，ESR 45 mm/1 h、CRP 5 mg/L、IL-6 6.3 mg/L，浮髌试验阳性。再次手术取出骨水泥间隔器，彻底清创。关节腔内放置2根修剪后的PICC，并在皮下潜行5.4 cm；术后每天静脉滴注氟康唑200 mg；通过PICC同上法给予二性霉素。4周后关节液微生物鉴定呈阴性，拔除PICC，改口服氟康唑400 mg。术后3个月复查关节肿胀消退，炎症指标均恢复正常。口服氟康唑至6个月时，患者肝功能异常，减少剂量至200 mg，并于2周后停药。1 年后复查，患者拒绝再行人工关节翻修或关节融合术。
2 讨论
假体真菌感染的方式主要有以下3种：①血行传播，病菌由其他部位入血后，传播到假体周围引发感染；②种植感染，在植入假体或关节穿刺时种植真菌而感染；③周围感染播散。其中最常见的是在手术或关节穿刺中直接种植传播真菌感染[2]。本组2例均为初次双膝关节置换后出现一侧感染，考虑与同时行双侧手术创伤大，导致患者机体抵抗力下降等因素有关。
真菌生长缓慢，较细菌形成更大、更复杂的生物膜，生物膜可阻挡抗真菌药物渗入，同时因为可能存在孢子，一旦确诊人工假体霉菌感染，取出假体再治疗是最佳选择[3]。目前，主要采用含药物骨水泥间隔器治疗人工关节假体感染。治疗霉菌的药物中只有二性霉素B具有热稳定性，但洗脱效果差，植入假体2周内局部组织周围只能检测出少许药物，因此采用含二性霉素B的骨水泥间隔器后局部达不到有效药物浓度[4]。关节腔内置注射管注射药物的途径可增加局部药物浓度，减少全身毒性反应。配合全身抗真菌治疗，可以进一步提高疗效。本组2例均常规埋设双管，皮下潜行较长距离，并且避开切口和可能受污染组织，行走于健康肌肉和皮下组织，有利于长期留存。
定期局部注射给药，能保证关节腔内有效的抗真菌药物浓度，我们使用20 mL生理盐水溶解二性霉素B 50 mg，隔日注射，小于药典规定静脉用量，注射前抽尽关节腔原有积液，按照抽出积液量注射等量药物溶液，但此浓度和药物剂量是否合适尚在摸索中；且因条件有限，无法进行血液中二性霉素B药物浓度监测，对身体是否有潜在影响，只能根据临床症状和脏器功能检查来观察。
对于人工关节假体真菌感染，最困难的是难以检测到体内真菌是否完全清除，特别是处于休眠期的孢子，只能根据临床症状是否复发来确定临床是否治愈。而假体真菌感染的患者治疗期间均已接受多次手术，对于治疗成功后是否再行假体植入术，患者及医者均持保守态度，因此本组2例患者均未接受再次手术。
随着人工关节置换在临床的广泛应用，术后人工关节感染例数也逐渐增加，并出现了假体真菌感染，目前对此类感染尚缺乏规范的有效治疗手段[1]。2011年2月及2013年12月，我院收治2例人工全膝关节置换术后假体霉菌感染，经关节腔内置中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）注射二性霉素B并配合全身抗霉菌治疗，取得较好疗效。报告如下。
1 病例介绍
例1 患者，女，79岁。体重指数25。2010年10月因双膝关节骨关节炎于外院行双侧人工全膝关节置换，术后1个月右膝关节出现肿胀、疼痛，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）为36 mm/1 h，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）为15 mg/L，穿刺抽取关节液培养提示无细菌生长；给予关节清理术并更换垫片，2周后肿胀复发。术后12周再次手术，植入含万古霉素骨水泥间隔器，2周后关节积液复发，于2011年2月转入我院。
入院检查：右膝关节肿胀，浮髌试验阳性；ESR 45 mm/1 h，CRP12 mg/L，IL-6 6.3 mg/L；X线片示骨水泥间隔器松动，部分骨溶解（图 1a）。停用抗生素2 周后行关节穿刺，关节液常规检查示白细胞计数6.2 × 109/L，中性粒细胞95%，需氧、厌氧瓶培养出霉菌。手术取出骨水泥间隔器，清创，留取组织微生物鉴定示罗伦特隐球菌，术中冰冻病理检查提示感染。关节腔内置2根修剪后的PICC，并皮下潜行约7 cm；放置引流管。术后48 h拔除引流管。每天静脉注射氟康唑200 mg；通过PICC注射含二性霉素B 50 mg的生理盐水20 mL，隔天1次；注射前先抽尽关节腔积液，注射2 mL观察1 h无反应后，再缓慢注入，注意保持PICC通畅。每4周从PICC抽取关节液行微生物鉴定，术后8周呈阴性，拔除PICC。术后12周关节肿胀消退，ESR、CRP及IL-6均恢复正常，复查X线片示骨质吸收未加重（图 1b）。术后10周氟康唑改口服至6个月，停药4周后复查关节无肿胀，炎症指标正常。随访1年，X线片示骨质吸收改善（图 1c）。患者拒绝再手术。
图1
例1 X线片 ⓐ术前 ⓑ术后12周 ⓒ术后1年
例2 患者，女，56岁。体重指数22。2013年6月因双膝关节骨关节炎于外院行双侧人工全膝关节置换，术后5周右膝关节出现肿胀、疼痛，ESR 36 mm/1 h，CRP 5 mg/ L，经口服抗生素4周治疗无效。行关节清理术，并更换聚乙烯垫片，术中组织培养未见细菌。术后给予静脉滴注头孢唑啉2周后，改为万古霉素，但8周后关节积液复发，穿刺关节液培养示无细菌生长，白细胞计数5.5 × 109/L，改为利福平、莫西沙星口服治疗，2周症状无好转，2013年12月转入我院。
入院检查：右膝关节肿胀，浮髌试验阳性；ESR 52 mm/1 h，CRP10.2 mg/L；X线片示胫骨平台内侧骨质吸收。停用抗生素3周后行关节腔穿刺，关节液常规检查提示白细胞计数1.1 × 109/L，中性粒细胞90.1%；关节液培养未见细菌生长，提示西弗射盾子囊霉霉菌，怀疑污染。考虑关节感染进行翻修，植入含万古霉素、二性霉素B药物的骨水泥间隔器，术中取假膜进行组织培养，见西弗射盾子囊霉生长良好。术后静脉注射万古霉素、氟康唑，5 d后关节肿胀开始消退。每日口服氟康唑400 mg，持续8周。术后14周，ESR 45 mm/1 h、CRP 5 mg/L、IL-6 6.3 mg/L，浮髌试验阳性。再次手术取出骨水泥间隔器，彻底清创。关节腔内放置2根修剪后的PICC，并在皮下潜行5.4 cm；术后每天静脉滴注氟康唑200 mg；通过PICC同上法给予二性霉素。4周后关节液微生物鉴定呈阴性，拔除PICC，改口服氟康唑400 mg。术后3个月复查关节肿胀消退，炎症指标均恢复正常。口服氟康唑至6个月时，患者肝功能异常，减少剂量至200 mg，并于2周后停药。1 年后复查，患者拒绝再行人工关节翻修或关节融合术。
2 讨论
假体真菌感染的方式主要有以下3种：①血行传播，病菌由其他部位入血后，传播到假体周围引发感染；②种植感染，在植入假体或关节穿刺时种植真菌而感染；③周围感染播散。其中最常见的是在手术或关节穿刺中直接种植传播真菌感染[2]。本组2例均为初次双膝关节置换后出现一侧感染，考虑与同时行双侧手术创伤大，导致患者机体抵抗力下降等因素有关。
真菌生长缓慢，较细菌形成更大、更复杂的生物膜，生物膜可阻挡抗真菌药物渗入，同时因为可能存在孢子，一旦确诊人工假体霉菌感染，取出假体再治疗是最佳选择[3]。目前，主要采用含药物骨水泥间隔器治疗人工关节假体感染。治疗霉菌的药物中只有二性霉素B具有热稳定性，但洗脱效果差，植入假体2周内局部组织周围只能检测出少许药物，因此采用含二性霉素B的骨水泥间隔器后局部达不到有效药物浓度[4]。关节腔内置注射管注射药物的途径可增加局部药物浓度，减少全身毒性反应。配合全身抗真菌治疗，可以进一步提高疗效。本组2例均常规埋设双管，皮下潜行较长距离，并且避开切口和可能受污染组织，行走于健康肌肉和皮下组织，有利于长期留存。
定期局部注射给药，能保证关节腔内有效的抗真菌药物浓度，我们使用20 mL生理盐水溶解二性霉素B 50 mg，隔日注射，小于药典规定静脉用量，注射前抽尽关节腔原有积液，按照抽出积液量注射等量药物溶液，但此浓度和药物剂量是否合适尚在摸索中；且因条件有限，无法进行血液中二性霉素B药物浓度监测，对身体是否有潜在影响，只能根据临床症状和脏器功能检查来观察。
对于人工关节假体真菌感染，最困难的是难以检测到体内真菌是否完全清除，特别是处于休眠期的孢子，只能根据临床症状是否复发来确定临床是否治愈。而假体真菌感染的患者治疗期间均已接受多次手术，对于治疗成功后是否再行假体植入术，患者及医者均持保守态度，因此本组2例患者均未接受再次手术。
