引用本文： 徐勇, 周敏, 刘欢, 张群虎, 胡志毅, 张宁, 任永信. 1，25-二羟基维生素D3对伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者椎间融合率的影响. 中国修复重建外科杂志, 2014, 28(8): 969-972. doi: 10.7507/1002-1892.20140213 复制
腰椎退变性疾病所致腰椎不稳是以神经根放射性疼痛、间歇性跛行和下腰痛为主要临床表现，通常因腰椎间盘突出、小关节紊乱、关节囊和黄韧带退变松弛而导致腰椎失稳，继而出现相邻椎体移位、椎管和椎间孔狭窄以及腰椎滑脱[1-2]。对于该类患者，如保守治疗无效，多采用手术治疗，常用手术方法有减压同时行椎弓根螺钉固定或椎间融合术。腰椎退变性疾病患者呈老龄化趋势，伴骨质疏松患者较多。骨质疏松不仅增加了手术难度，也会影响手术疗效。1，25-二羟基维生素D3是维生素D的活性代谢产物，广泛应用于骨质疏松症、早期佝偻病的防治。研究发现，1，25-二羟基维生素D3在骨折愈合过程中起重要作用，尤其在骨质疏松环境下可促进骨折愈合[3-5]；但其能否提高骨质疏松腰椎退变性疾病患者椎间融合率，尚罕见报道。现回顾分析我院44例伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者临床资料，比较经后路椎间孔行腰椎椎间融合术（transforaminal lumbar interbody fusion，TLIF）术后使用和未使用1，25-二羟基维生素D3的疗效差异，以明确1，25-二羟基维生素D3对伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者行TLIF的影响。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准及分组
纳入标准：① 腰椎管狭窄症、腰椎滑脱症或巨大腰椎间盘突出症患者；② 经正规保守治疗3～6个月，症状缓解不明显，影响正常生活；③ 接受TLIF；④ 年龄＞ 60岁，经双能X线骨扫描检查符合原发性骨质疏松诊断；⑤ 术前未正规使用抗骨质疏松药物治疗，且术后未使用促进骨折愈合药物者。排除标准：① 伴糖尿病、营养不良者；② 继发性骨质疏松患者；③ 合并其他腰椎疾患，如椎间盘炎、肿瘤等；④ 行双节段及以上固定融合手术患者。
2011年1月－2012年10月，共44例患者符合选择标准纳入研究。根据术后是否使用1，25-二羟基维生素D3分为试验组（21例）和对照组（23例）。
1.2 一般资料
试验组：男8例，女13例；年龄61～82岁，平均68.1岁。巨大腰椎间盘突出症9例，腰椎管狭窄症7例，腰椎滑脱症（均为MeyerdingⅡ度及以下滑脱）5 例。 病程9～24个月，平均14个月。病变节段：L3、4 1例，L4、5 8例，L5、S1 12例。有吸烟史5例；合并高血压7例。
对照组：男7例，女16例；年龄63～80岁，平均68.7岁。巨大腰椎间盘突出症10例，腰椎管狭窄症7 例，腰椎滑脱症（均为MeyerdingⅡ度及以下滑脱）6 例。病程8～25个月，平均15个月。病变节段：L3、4 2例，L4、5 11例，L5、S1 10例。有吸烟史4例；合并高血压9例。
两组患者临床表现均为单侧或双侧下肢麻木、疼痛或间歇性跛行。术前患者均行腰椎X线片、CT及MRI检查，结果均符合腰椎退变性疾病改变。两组患者性别、年龄、病变类型、病变节段、病程比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手术方法
手术均由同一组医生完成。患者于全麻下取俯卧位，取腰部后正中纵切口，显露病变节段上位椎体双侧上关节突和椎板及下位椎体双侧上关节突，上、下位椎体分别植入椎弓根螺钉（L3、L4和L5螺钉长度45 mm，S1螺钉长度40 mm）。患者均经症状较重一侧减压，咬除上位椎体部分椎板和下关节突、下位椎体上关节突和椎板上缘，打开椎间孔通道，向内切除黄韧带潜行减压。沿椎间孔切开后纵韧带和纤维环，切除病变椎间盘，用绞刀、刮匙彻底清除椎间盘和软骨终板。安放钛棒并适度撑开椎间隙，将局部咬除的椎板制成碎骨粒植入椎间隙，取大小合适的肾形Cage（聚醚醚酮材料；LDR公司，法国），内部填满碎骨粒后植入椎间隙，探查神经根松弛后适当椎间隙加压，锁紧螺帽。彻底止血，留置引流管，逐层缝合切口。
1.4 围手术期处理及评价指标
术前及术后48 h内常规预防感染，术后行止痛等对症治疗。术后24～48 h拔除引流管，第3天佩戴腰部保护支具下床活动。 试验组入院后即开始口服1，25-二羟基维生素D3（0.25 mg，2次/d），连续服用3 个月。
术后6个月和末次随访时采用Oswestry功能障碍指数（ODI）评价功能改善情况。术后行腰椎正侧位X线片及薄层二维重建CT检查，根据改良Brantigan评分标准[6]评价椎间融合情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组内手术前后比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。
2 结果
试验组1例术中硬膜破裂，给予明胶海绵覆盖；1 例老年肥胖女性患者术后2 d切口出现脂肪液化，经积极换药后切口愈合；其余患者切口均Ⅰ期愈合。对照组1例术后出现对侧肢体疼痛，给予非甾体抗炎药物和脱水药物治疗，术后4周症状缓解。两组患者均获随访，随访时间12～27个月，平均14.5个月；其中试验组随访时间（14.12 ± 0.43）个月，对照组（13.95 ± 0.38）个月，差异无统计学意义（t=1.73，P=0.09）。随访期间两组患者均无断钉、断棒、Cage移位及其他并发症发生。术后6个月及末次随访时两组ODI评分均较术前显著改善，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；术后6 个月和末次随访比较差异亦有统计学意义（P＜ 0.05）。术前两组ODI评分比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）；术后6个月和末次随访时试验组ODI评分均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表 1。根据改良Brantigan评分标准，术后6个月试验组椎间融合率为76.19%（16/21），对照组为43.48%（10/23），两组融合率比较差异有统计学意义（χ2=3.60，P=0.03）；末次随访时，试验组椎间融合率为95.24%（20/21），对照组为65.22%（15/23），两组比较差异亦有统计学意义（χ2=4.38，P=0.02）。
表1
两组患者手术前后ODI评分比较（%，3 讨论
椎间融合是一个复杂、连续的骨愈合过程，涉及多种细胞和活性因子。影响椎间融合的因素包括局部力学稳定性、骨质量、营养状况和全身性疾病（如糖尿病和恶病质）等[7-8]。骨质疏松可导致椎体对螺钉的把持力下降，从而出现内固定物松动和移位，局部力学稳定性降低。另外，骨质疏松患者融合骨质量也降低[9]。1，25-二羟基维生素D3是维生素D的活性代谢产物，广泛应用于骨质疏松症的防治。Omeroğlu等[10]用健康兔股骨骨折模型来观察1，25-二羟基维生素D3对骨折愈合的影响，结果表明高剂量1，25-二羟基维生素D3可通过增加骨折部位血供、加快骨祖细胞增殖和分化、促进胶原形成以及基质矿化等促进骨折愈合。随后，他们制作了老年雌性大鼠股骨骨折模型[11]，给予1，25-二羟基维生素D3或安慰剂灌胃，结果发现应用1，25-二羟基维生素D3组的大鼠股骨最大剪切力明显提高。Fu等[4]和覃芙等[5]通过切除大鼠卵巢制作骨质疏松股骨骨折模型，结果显示给予1，25-二羟基维生素D3组骨折处的组织形态学和生物力学参数均明显改善，并且编织骨向板层骨转变进程加快。在一项双盲随机对照试验中[12]，研究者将30例肱骨近端骨折老年女性患者（未采用任何有利于骨形成的药物，伴骨质疏松或骨量减少）随机分为试验组和对照组，试验组给予1，25-二羟基维生素D3（800 U/d），对照组给予安慰剂，6周后行双能X线骨扫描，结果发现试验组骨折部位骨密度显著升高。本研究结果显示，采用TLIF治疗伴骨质疏松腰椎退变性疾病后，试验组椎间融合率明显高于对照组，表明1，25-二羟基维生素D3可能具有促进椎间融合的作用。
维生素D3缺乏在中老年人中非常普遍，可能与年龄增加致紫外线介导皮肤合成维生素D3能力下降，以及中老年人胃肠消化吸收功能减弱有关。另外，随着年龄增加，骨骼肌细胞表达的维生素D受体减少也可能是导致维生素D3功能不足的另一重要原因[13]。肌力、肌张力和神经肌张力协调性减弱是人体衰老的重要特征，已有研究表明中老年人体内低维生素D3水平可能导致肌力减弱、身体平衡能力降低，甚至易跌倒[14-18]。Menant等[19]研究发现，口服3～6个月维生素D3后，老年人骨骼肌纤维的相对数目和快肌纤维的相对横截面积均明显增加。Zhu等[20]和Schacht等[21]对老年患者补充维生素D3后，患者身体机能和等长伸膝力量均明显改善。本研究中，试验组术后6个月及末次随访ODI评分明显优于对照组，是否与肌力、肌张力改善有关，尚需进一步研究。
综上述，本研究结果提示1，25-二羟基维生素D3可能提高伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者TLIF术后椎间融合率以及改善术后患者生活质量；但其量效关系和相关机制仍有待进一步研究。
腰椎退变性疾病所致腰椎不稳是以神经根放射性疼痛、间歇性跛行和下腰痛为主要临床表现，通常因腰椎间盘突出、小关节紊乱、关节囊和黄韧带退变松弛而导致腰椎失稳，继而出现相邻椎体移位、椎管和椎间孔狭窄以及腰椎滑脱[1-2]。对于该类患者，如保守治疗无效，多采用手术治疗，常用手术方法有减压同时行椎弓根螺钉固定或椎间融合术。腰椎退变性疾病患者呈老龄化趋势，伴骨质疏松患者较多。骨质疏松不仅增加了手术难度，也会影响手术疗效。1，25-二羟基维生素D3是维生素D的活性代谢产物，广泛应用于骨质疏松症、早期佝偻病的防治。研究发现，1，25-二羟基维生素D3在骨折愈合过程中起重要作用，尤其在骨质疏松环境下可促进骨折愈合[3-5]；但其能否提高骨质疏松腰椎退变性疾病患者椎间融合率，尚罕见报道。现回顾分析我院44例伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者临床资料，比较经后路椎间孔行腰椎椎间融合术（transforaminal lumbar interbody fusion，TLIF）术后使用和未使用1，25-二羟基维生素D3的疗效差异，以明确1，25-二羟基维生素D3对伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者行TLIF的影响。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准及分组
纳入标准：① 腰椎管狭窄症、腰椎滑脱症或巨大腰椎间盘突出症患者；② 经正规保守治疗3～6个月，症状缓解不明显，影响正常生活；③ 接受TLIF；④ 年龄＞ 60岁，经双能X线骨扫描检查符合原发性骨质疏松诊断；⑤ 术前未正规使用抗骨质疏松药物治疗，且术后未使用促进骨折愈合药物者。排除标准：① 伴糖尿病、营养不良者；② 继发性骨质疏松患者；③ 合并其他腰椎疾患，如椎间盘炎、肿瘤等；④ 行双节段及以上固定融合手术患者。
2011年1月－2012年10月，共44例患者符合选择标准纳入研究。根据术后是否使用1，25-二羟基维生素D3分为试验组（21例）和对照组（23例）。
1.2 一般资料
试验组：男8例，女13例；年龄61～82岁，平均68.1岁。巨大腰椎间盘突出症9例，腰椎管狭窄症7例，腰椎滑脱症（均为MeyerdingⅡ度及以下滑脱）5 例。 病程9～24个月，平均14个月。病变节段：L3、4 1例，L4、5 8例，L5、S1 12例。有吸烟史5例；合并高血压7例。
对照组：男7例，女16例；年龄63～80岁，平均68.7岁。巨大腰椎间盘突出症10例，腰椎管狭窄症7 例，腰椎滑脱症（均为MeyerdingⅡ度及以下滑脱）6 例。病程8～25个月，平均15个月。病变节段：L3、4 2例，L4、5 11例，L5、S1 10例。有吸烟史4例；合并高血压9例。
两组患者临床表现均为单侧或双侧下肢麻木、疼痛或间歇性跛行。术前患者均行腰椎X线片、CT及MRI检查，结果均符合腰椎退变性疾病改变。两组患者性别、年龄、病变类型、病变节段、病程比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。
1.3 手术方法
手术均由同一组医生完成。患者于全麻下取俯卧位，取腰部后正中纵切口，显露病变节段上位椎体双侧上关节突和椎板及下位椎体双侧上关节突，上、下位椎体分别植入椎弓根螺钉（L3、L4和L5螺钉长度45 mm，S1螺钉长度40 mm）。患者均经症状较重一侧减压，咬除上位椎体部分椎板和下关节突、下位椎体上关节突和椎板上缘，打开椎间孔通道，向内切除黄韧带潜行减压。沿椎间孔切开后纵韧带和纤维环，切除病变椎间盘，用绞刀、刮匙彻底清除椎间盘和软骨终板。安放钛棒并适度撑开椎间隙，将局部咬除的椎板制成碎骨粒植入椎间隙，取大小合适的肾形Cage（聚醚醚酮材料；LDR公司，法国），内部填满碎骨粒后植入椎间隙，探查神经根松弛后适当椎间隙加压，锁紧螺帽。彻底止血，留置引流管，逐层缝合切口。
1.4 围手术期处理及评价指标
术前及术后48 h内常规预防感染，术后行止痛等对症治疗。术后24～48 h拔除引流管，第3天佩戴腰部保护支具下床活动。 试验组入院后即开始口服1，25-二羟基维生素D3（0.25 mg，2次/d），连续服用3 个月。
术后6个月和末次随访时采用Oswestry功能障碍指数（ODI）评价功能改善情况。术后行腰椎正侧位X线片及薄层二维重建CT检查，根据改良Brantigan评分标准[6]评价椎间融合情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组内手术前后比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；两组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；检验水准α=0.05。
2 结果
试验组1例术中硬膜破裂，给予明胶海绵覆盖；1 例老年肥胖女性患者术后2 d切口出现脂肪液化，经积极换药后切口愈合；其余患者切口均Ⅰ期愈合。对照组1例术后出现对侧肢体疼痛，给予非甾体抗炎药物和脱水药物治疗，术后4周症状缓解。两组患者均获随访，随访时间12～27个月，平均14.5个月；其中试验组随访时间（14.12 ± 0.43）个月，对照组（13.95 ± 0.38）个月，差异无统计学意义（t=1.73，P=0.09）。随访期间两组患者均无断钉、断棒、Cage移位及其他并发症发生。术后6个月及末次随访时两组ODI评分均较术前显著改善，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；术后6 个月和末次随访比较差异亦有统计学意义（P＜ 0.05）。术前两组ODI评分比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）；术后6个月和末次随访时试验组ODI评分均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表 1。根据改良Brantigan评分标准，术后6个月试验组椎间融合率为76.19%（16/21），对照组为43.48%（10/23），两组融合率比较差异有统计学意义（χ2=3.60，P=0.03）；末次随访时，试验组椎间融合率为95.24%（20/21），对照组为65.22%（15/23），两组比较差异亦有统计学意义（χ2=4.38，P=0.02）。
表1
两组患者手术前后ODI评分比较（%，3 讨论
椎间融合是一个复杂、连续的骨愈合过程，涉及多种细胞和活性因子。影响椎间融合的因素包括局部力学稳定性、骨质量、营养状况和全身性疾病（如糖尿病和恶病质）等[7-8]。骨质疏松可导致椎体对螺钉的把持力下降，从而出现内固定物松动和移位，局部力学稳定性降低。另外，骨质疏松患者融合骨质量也降低[9]。1，25-二羟基维生素D3是维生素D的活性代谢产物，广泛应用于骨质疏松症的防治。Omeroğlu等[10]用健康兔股骨骨折模型来观察1，25-二羟基维生素D3对骨折愈合的影响，结果表明高剂量1，25-二羟基维生素D3可通过增加骨折部位血供、加快骨祖细胞增殖和分化、促进胶原形成以及基质矿化等促进骨折愈合。随后，他们制作了老年雌性大鼠股骨骨折模型[11]，给予1，25-二羟基维生素D3或安慰剂灌胃，结果发现应用1，25-二羟基维生素D3组的大鼠股骨最大剪切力明显提高。Fu等[4]和覃芙等[5]通过切除大鼠卵巢制作骨质疏松股骨骨折模型，结果显示给予1，25-二羟基维生素D3组骨折处的组织形态学和生物力学参数均明显改善，并且编织骨向板层骨转变进程加快。在一项双盲随机对照试验中[12]，研究者将30例肱骨近端骨折老年女性患者（未采用任何有利于骨形成的药物，伴骨质疏松或骨量减少）随机分为试验组和对照组，试验组给予1，25-二羟基维生素D3（800 U/d），对照组给予安慰剂，6周后行双能X线骨扫描，结果发现试验组骨折部位骨密度显著升高。本研究结果显示，采用TLIF治疗伴骨质疏松腰椎退变性疾病后，试验组椎间融合率明显高于对照组，表明1，25-二羟基维生素D3可能具有促进椎间融合的作用。
维生素D3缺乏在中老年人中非常普遍，可能与年龄增加致紫外线介导皮肤合成维生素D3能力下降，以及中老年人胃肠消化吸收功能减弱有关。另外，随着年龄增加，骨骼肌细胞表达的维生素D受体减少也可能是导致维生素D3功能不足的另一重要原因[13]。肌力、肌张力和神经肌张力协调性减弱是人体衰老的重要特征，已有研究表明中老年人体内低维生素D3水平可能导致肌力减弱、身体平衡能力降低，甚至易跌倒[14-18]。Menant等[19]研究发现，口服3～6个月维生素D3后，老年人骨骼肌纤维的相对数目和快肌纤维的相对横截面积均明显增加。Zhu等[20]和Schacht等[21]对老年患者补充维生素D3后，患者身体机能和等长伸膝力量均明显改善。本研究中，试验组术后6个月及末次随访ODI评分明显优于对照组，是否与肌力、肌张力改善有关，尚需进一步研究。
综上述，本研究结果提示1，25-二羟基维生素D3可能提高伴骨质疏松腰椎退变性疾病患者TLIF术后椎间融合率以及改善术后患者生活质量；但其量效关系和相关机制仍有待进一步研究。
