急性白血病患者治疗效果不佳，生存期短，主要原因之一是缺乏有效的早期诊断和治疗靶标。脂质代谢重编程满足了快速增殖和分裂肿瘤细胞的物质和能量需求，并且与急性白血病的侵袭性、复发、化学治疗耐药性有关。该文综述了白血病细胞脂质代谢重编程的致癌和化学治疗耐药机制，并总结了靶向脂肪酸代谢途径的最新发现，旨在为细胞内脂肪酸代谢在急性白血病发生发展中的作用提供新的视角，期望能为其耐药机制的阐明以及相应靶向治疗的研发提供理论依据。
引用本文： 董少娟, 崔梦莹, 何丽, 鲍颖, 朱丹霞, 吴骏, 陈烨. 急性白血病脂质代谢的最新研究进展. 华西医学, 2024, 39(7): 1162-1167. doi: 10.7507/1002-0179.202402114 复制
血液系统恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的最致命疾病之一。急性白血病的治疗一直是血液系统肿瘤治疗领域的难点与热点，现阶段治疗仍采用化学治疗（化疗）、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗模式，但治疗效果并不理想[1]。因此，识别驱动基因和关键途径对阐明急性白血病的发生具有重要意义[2]。代谢紊乱（特别是涉及脂肪酸合成和分解的产物和相关途径）是急性白血病发生发展的关键因素。脂质代谢重编程在肿瘤细胞的生理活动中起着重要作用，并与遗传和信号通路传导异常密切相关，这些因素通常是急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的关键特征。然而，脂肪酸代谢与急性白血病发生发展的具体机制尚不明确，脂质代谢与急性白血病化疗耐药的关系尚需阐明。本文综述了白血病细胞脂质代谢重编程的致癌和化疗耐药机制，并总结了靶向脂肪酸代谢途径的最新发现，旨在为细胞内脂肪酸代谢在急性白血病发生发展中的作用提供新的视角，期望能为其耐药机制的阐明以及相应靶向治疗的研发提供理论依据。
1 白细胞分化抗原（cluster of differentiation, CD）36 与化疗耐药
CD36 是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源[3]。Farge 等[4]发现 CD36 高表达与 AML 细胞的髓外播散、化疗耐药、复发风险增加以及总生存率降低呈正相关。CD36 是 AML 进展的独立标志物，其危险比高于 Fms 样酪氨酸激酶 3 基因内部串联重复、不良细胞遗传学等侵袭性 AML 的主要特征参数。信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）3 是 STAT 家族成员之一，是潜在的具有重要临床价值的肿瘤治疗靶点。白细胞介素（interleukin, IL）-6 可以通过 STAT3/CD36 介导的脂肪酸的摄取促进 AML 的化疗耐药性，阻断 CD36 可以使 AML 细胞对阿糖胞苷重新敏感。磺基-N-琥珀酰亚胺基油酸酯是一种抑制 CD36 功能的脂肪酸类似物，在体外可干扰 AML 细胞生长和降低肉碱棕榈酰转移酶（carnitine palmitoyltransferase, CPT）1 活性，磺基-N-琥珀酰亚胺基油酸酯能抑制外源性脂肪酸的摄取，并逆转 IL-6 诱导的 AML 化疗耐药性[5]。此外，抑制性 CD36 特异性抗体可促进慢性粒细胞白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）的敏感性。Newton 等[6]从亚特兰大儿童保健中心的白血病数据库中选择 CD36 阴性对照患者，并在诊断时将其与美国国家癌症研究所风险组的 CD36 阳性患者进行相应匹配。结果表明 CD36 阳性的急性 B 淋巴细胞白血病（B cell-ALL, B-ALL）患者比 CD36 阴性 B-ALL 患者的无进展生存期和总生存率明显更差，并且常常伴有遗传异常（ABL2、PDGFRB 和 NRAS 突变）。
2 内源性脂肪酸的合成关键酶与化疗耐药
ATP 柠檬酸裂合酶（ATP-citrate lyase, ACL）是三羧酸循环和内源性脂肪酸合成之间的桥梁，可将羧酸循环中衍生的柠檬酸盐转化为胞质中的乙酰辅酶 A 和草酰乙酸盐[7]。胞质中的乙酰辅酶 A 可以被乙酰辅酶 A 羧化酶（acetyl coenzyme A carboxylase, ACC）转化为丙二酰辅酶 A，也可以被 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A, HMG-CoA）合成酶（HMG-CoA synthase, HMGCS）转化为胆固醇[8]。抑制 ACL 的表达确实可以减少 ALL 的增殖，但抑制 ACL 的表达会导致 AML 患者预后更差[9]。通过 SB-204990[10]、NDI-091143[11]抑制 ACL 的表达，可以抑制 AML 的生长增殖。ACC1 是一种脂肪酸合成的限速酶，在白血病细胞的生长和分化中起关键性的调节作用。ACC 有 2 种不同的亚型，由于在亚细胞中的位置不同，它们也具有不同的代谢功能。细胞质 ACC1 存在于脂肪生成组织中，ACC1 可催化局部胞质产生丙二酰辅酶 A，并用于长链脂肪酸合成。而 ACC2 则在外部线粒体膜上，主要存在于脂质氧化的组织中，其主要作用是抑制 CPT1 的脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）。简而言之，ACC1 参与脂质合成，ACC2 抑制脂质降解[12]。在 AML 小鼠模型中，靶向抑制 ACC1 螺旋区后会降低活性氧水平和还原当量的产生，从而抑制白血病细胞的产生[13]。脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）是调节脂肪酸合成途径中的关键酶[14]。针对 FASN 的抑制剂主要通过阻断脂肪酸从头合成，抑制肿瘤细胞能量供应和扰乱肿瘤细胞膜磷脂组成，从而达到抗肿瘤效果。研究表明，苯扎贝特和甲羟孕酮的药物组合可以有效降低 FASN 和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（stearoyl-coenzyme A desaturase-1, SCD）1 的表达水平，在 AML 细胞中表现出显著的抗肿瘤活性[15]。FASN 抑制剂奥利司他可使白血病细胞（OCIAML3）在单独培养或与骨髓来源间充质细胞的滋养层共培养时对 ABT-737 治疗更敏感[16]。使用烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂 KPT-9274，能有效抑制 SCD1 酶催化的饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的过程，从而促进 AML 细胞凋亡[17]。除此之外，转录因子 CCAAT-增强子结合蛋白α通过调节 FASN-SCD1 轴增强了 FLT3 突变型白血病细胞对脂肪酸代谢途径的依赖性，也增加了脂质氧化应激诱导的铁死亡的敏感性。外源性使用 FASN 抑制剂奥利司他时，白血病细胞明显凋亡增加[18]。TVB-3166 也是一种口服强效和选择性 FASN 抑制剂，通过破坏 AML 细胞膜上的脂筏结构，有效阻断肿瘤细胞内信号转导，进而起到抑制 AML 细胞株生长增殖的作用。TVB-3166 相比传统的 C75、奥利司他等 FASN 抑制剂显示出更强的抗肿瘤活性[19]。此外，小分子化合物 FT113 也被证实具有抗 AML 活性[20]，未来经过大规模的临床试验后，或可成为 AML 治疗的新靶向药。
3 胆固醇代谢与化疗耐药
胆固醇代谢重编程也是肿瘤细胞产生耐药性的原因之一。Karakitsou 等[21]的研究通过整合转录组和代谢组，揭示角鲨烯合成酶是对抗化疗耐药 AML 细胞的靶点。在肿瘤治疗中，降低细胞内胆固醇含量或阻断异戊二烯类介导的信号通路是阻止耐药的新方法。在过度激活甲羟戊酸途径中，使用 HMG-CoA 还原酶（HMG-CoA reductase, HMGCR）抑制剂（例如他汀类药物）会增强化疗或靶向治疗的敏感性。胆固醇稳态主要由 2 个转录因子家族调节，即甾醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding protein, SREBP）和肝脏 X 受体（liver X receptor, LXR）。SREBP 介导脂质合成，LXR 介导胆固醇转运。在低胆固醇水平的条件下，SREBP2 被 SREBP 切割激活蛋白护送到高尔基体，通过一系列生物反应激活胆固醇合成，此时 LXR 处于抑制状态。在高胆固醇水平的条件下，SREBP 切割激活蛋白和 SREBP2 在内质网中形成稳定的复合物，从而阻断 SREBP2 的输出和活化，最终阻断从头合成胆固醇的途径[22-24]。树状素 A 是胆固醇环氧化物水解酶的抑制剂，可直接激活核受体转录因子 LXRβ并选择性触发 AML 细胞的致命自噬，显著增强蒽环类药物（伊达比星）在 AML 细胞中的化疗毒性作用[25]。他汀类药物阻断了甲羟戊酸途径中限速酶 HMGCR 的活性。双嘧达莫抑制了上述反馈调节过程所需要的转录因子 SREBP2 的切割。他汀类药物联合双嘧达莫组合可协同诱导 AML 细胞凋亡过程，而正常外周血中的单核细胞不受影响，这种新型组合也降低了体内肿瘤细胞的生长增殖[26]。HMGCS1 是胆固醇合成途径中的一种关键酶，在新诊断和复发/难治性的 AML 患者中明显过表达，并诱导 AML 细胞化疗耐药性的产生。研究表明 HMGCS1 抑制剂 hymeglusin 显著增强了 AML 细胞系对阿糖胞苷/阿霉素的化疗敏感性[27]。胞外囊泡通过向受体细胞递送抗凋亡蛋白并赋予耐药性，在白血病耐药性中发挥重要作用。Hong 等[28]的实验证明 HMGCR+胞外囊泡上调细胞内胆固醇并促进 AML 细胞增殖。HMGCR 抑制剂辛伐他汀阻断了阿糖胞苷或地西他滨等化疗药物诱导的 AML 细胞胞外囊泡的分泌增加。阻断关键酶 HMGCR 抑制了胞外囊泡信号，导致胆固醇驱动的化疗耐药性大大减少，为 AML 治疗提供一种新的选择。
4 脂肪酸氧化与化疗耐药
白血病细胞在经历代谢应激时通常依赖脂肪酸，而 FAO 产生的还原型辅酶Ⅰ和黄素腺嘌呤二核苷酸递氢体支持白血病细胞存活、生长增殖以及化疗耐药所需要的生物合成[29]。CPT1 家族包括 CPT1A、CPT1B 和 CPT1C，是通过长链脂肪酸线进入粒体内膜进行 FAO 的关键酶[30]。CPT1A 抑制剂 etomoxir 常用于阻断长链脂肪酸进入线粒β氧化，导致大量用于 AML 细胞生长增殖的 ATP 和还原型辅酶Ⅱ明显减少。阿糖胞苷耐药 AML 细胞中 FAO 和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）产生增加[31]，依托莫西对 FAO 的抑制促进了从高 OXPHOS 到低 OXPHOS 的代谢转变，使 AML 细胞重新对阿糖胞苷敏感[32]。靶向 FAO 是一种治疗性代谢方法，这种代谢靶向对阿糖胞苷耐药性白血病细胞是成功的，用 etomoxir 阻断 CPT1 可显著增强阿糖胞苷对耐药白血病细胞的细胞毒性作用。CPT1A 抑制剂药物 ST-1326 也通过抑制 AML 细胞的生长增殖并促进其凋亡，使这些肿瘤细胞重新对阿糖胞苷的细胞毒作用敏感[33]。雷诺拉嗪通过靶向抑制 CPT1，可促进 B 细胞淋巴瘤因子 2 拮抗剂 ABT-737 诱导的 AML 细胞的凋亡[34]。avocatin B 是一种来源于鳄梨果实的奇数碳脂质，最近被鉴定为一种新型抗 AML 化合物。用阿糖胞苷处理的 AML 细胞会对脂肪酸氧化的依赖性增加，avocatin B 通过抑制脂肪酸氧化，促进与骨髓脂肪细胞共培养的 AML 细胞活性氧的产生与凋亡。在用阿糖胞苷处理的 AML 细胞中，对 FAO 依赖性增加。avocatin B 通过抑制脂肪酸氧化，促进与骨髓脂肪细胞共培养的 AML 细胞中活性氧的产生和凋亡。除此之外，avocatin B 激活转录激活因子（activating transcription factor, ATF）4 有助于阿糖胞苷联合治疗诱导细胞凋亡[35]。通过抑制脂肪酸分解代谢可以增强维奈克拉、阿扎胞苷、伊马替尼等多种药物在急性白血病中的疗效，主要通过抑制 CPT 介导脂肪酸分解代谢结合常规化疗，这是一种有前途的治疗策略。线粒体内 FAO 酶极长链酰基辅酶 A 脱氢酶（very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase, VLCAD）在 AML 细胞和白血病干细胞（leukemic stem cell, LSC）中支持脂肪酸氧化和氧化磷酸化方面至关重要。还有一种新型小分子 VLCAD 抑制剂具有抗白血病活性，该抑制剂是一种具有末端炔烃的多羟基脂肪醇，末端炔烃通过改变 FAO 来减少线粒体脂肪酸氧化，这导致 AML 细胞中能量的产生减少，在小鼠模型中，末端炔烃对 VLCAD 的药理学抑制显著降低了白血病细胞的生长发育能力，并且耐受性良好[36]。通过 S63845 沉默 VLCAD，能够减弱脂肪酸氧化作用，从而达到克服维奈克拉联合阿扎胞苷化疗后耐药的 LSC 耐药性的作用[37]。
5 脂肪细胞酯解作用与化疗耐药
越来越多的证据表明，脂肪细胞驱动的机制参与获得性治疗抵抗。血液或实体肿瘤细胞与脂肪细胞共培养产生了对一系列化疗和靶向治疗的耐药，而脂肪酸代谢诱导促进了癌症动物模型的化疗耐药[38-40]。除了脂肪酸氧化增加，脂滴的扩张和膜组成的改变，癌细胞还被发现可刺激脂肪细胞的甘油三酯分解并转移到癌细胞，脂肪细胞刺激癌细胞的脂肪酸摄取和氧化，这种现象表明癌细胞脂肪酸代谢驱动治疗抵抗[41]。脂肪细胞重塑在 AML 的发展中起到至关重要的作用。由于白血病细胞在受限骨髓腔中快速发育，脂肪细胞的生活区域受到限制，引发了脂肪细胞重塑事件，如形态改变和脂解。间充质基质细胞是一种特殊的多能细胞，通过各种途径调节适应性免疫反应和促进造血。间充质基质细胞衍生的脂肪组织，作为正常造血干细胞的髓外储存场所，被称为骨髓脂肪组织[42]。骨髓脂肪细胞通过酯解提供长链脂肪酸（如脂肪酸、胆固醇和类二十碳烷），为常驻白血病细胞提供了多种脂质来源。然后通过清除剂受体 CD36 将其吸收到白血病细胞的细胞质进行脂肪酸活化。内化的脂肪酸通过脂质伴侣脂肪酸结合蛋白 4 进一步转移到 AML 细胞核。在细胞核中，脂肪酸与过氧化物酶体增殖物激活受体γ连接。活化的过氧化物酶体增殖物激活受体诱导下游靶基因，包括 CD36、脂肪酸结合蛋白 4 和抗凋亡的 B 细胞淋巴瘤因子 2[43]。在化疗期间，由于能量缺乏，骨髓脂肪细胞还增加 AML 细胞脂联素及其下游靶标 AMP 活化蛋白激酶的表达，上调脂肪酸摄取、FAO 和调节自噬促进 AML 细胞存活。
6 脂肪酸代谢
在正常细胞中，脂质合成、脂滴储存和 FAO 处于动态平衡。为了满足癌细胞不断扩增的需求，白血病细胞通过 CD36 受体吸收更多的外源性脂肪，同时更加依赖从头合成途径。在耐药的 AML 细胞膜上表现出明显的 CD36 过度表达，并且表现出非常强烈的脂肪酸氧化[5]。丙酮酸是糖酵解的最终产物，经过三羧酸循环生成柠檬酸，柠檬酸被 ACL 裂解生成产物乙酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 是合成胆固醇和脂肪酸的重要原料。乙酰辅酶 A 在乙酰辅酶 A 羧化酶、FASN 的作用下经过酰基转移、缩合、还原、脱水和氧化还原的连续 7 个循环后，连续添加丙二酰辅酶 A 以形成棕榈酸。在 AML 小鼠模型中，上调 ACC1 的表达有助于抑制 LSC 的自我更新能力，从而增加活性氧水平并促进了髓系分化[13]。当然，饱和脂肪酸可以进一步被 SCD 拉长形成相应的胆固醇酯和甘油三酯，它们储存在脂滴中或用于细胞膜合成。外源性补充 SCD1 的酶产物油酸有助于促进 AML 细胞的发生和发展[17]。另一方面，乙酰辅酶 A 通过甲羟戊酸途径形成胆固醇（细胞膜的重要原料）[44]。在第 1 阶段，两分子乙酰辅酶 A 缩合成乙酰辅酶 A，之后由关键酶 HMGCS 转化为 HMG-CoA。在第 2 阶段，HMG-CoA 在 HMGCR 的作用下生成甲羟戊酸。最后，通过磷酸化、脱羧和脱羟基化等一系列化学反应，合成了异戊二烯和 27C 胆固醇[45]。当白血病细胞扩张需要能量时，长链脂肪酸进入血液并通过 CPT1 限速酶（肉碱棕榈酰转移酶-1）进入线粒体，然后在 FAO 中进行连续脱氢、加水、再脱氢和硫解等步骤后[33]，最终产生乙酰辅酶 A，释放大量能量和还原当量。这些还原当量主要包括还原型辅酶Ⅱ和黄素腺嘌呤二核苷酸递氢体，用于白血病细胞的生长和转移，并缓解自我氧化应激损伤[32]。
7 LSC 脂肪酸代谢
LSC 是一群具有自我更新能力，并能产生异质性白血病细胞群体的白血病细胞。与此同时，也是急性白血病发生发展及复发的主要根源。LSC 和脂肪细胞之间的相互作用产生特定骨髓微环境来满足 LSC 的代谢需求。LSC 诱导脂肪细胞脂解，从而驱动 LSC 中的 FAO 并促进其存活[46-47]。ALL 细胞诱导脂肪细胞释放游离脂肪酸，这些游离脂肪酸被 ALL 细胞吸收作为细胞膜上磷脂的原材料或储存在脂滴中缓解内源性脂肪生成，并通过脂肪酸氧化提供能量。ALL 细胞特别依赖不饱和脂肪酸，外源性油酸的补充有助于对长春新碱和柔红霉素产生化疗耐药性。通过这种方式，脂肪细胞可以促进骨髓微环境介导的化疗耐药性。靶向脂质合成和代谢可能逆转 LSC 对 ALL 细胞的保护作用[48]。在慢性粒细胞白血病的小鼠模型中，脂肪驻留的 LSC 表现出促炎表型，并诱导性腺脂肪组织脂解。炎症状态的改变可增加脂肪组织中脂肪酸的氧化，为 LSC 提供能量，从而达到逃避化疗药物杀伤的作用。
8 小结
脂质代谢重编程在肿瘤细胞的生理活动中起着重要作用，并与其他遗传和信号异常密切相关，这些遗传和信号失常通常是急性白血病的关键特征。基于代谢可塑性，白血病细胞通过切换和交替不同的能源来实现燃料生产。本文总结了脂质代谢在急性白血病中的作用及其相关代表性抑制剂/药物（表1），为靶向干预脂肪酸代谢治疗提供新的思路，为改善白血病的治疗及预后提供新的理论依据。全面地了解代谢和代谢相关信号将有助于识别化疗耐药性和复发的机制，从而提出新的分子靶点并发现有益的治疗选择。
表1
急性白血病中调节脂质代谢的代表性抑制剂/药物
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
血液系统恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的最致命疾病之一。急性白血病的治疗一直是血液系统肿瘤治疗领域的难点与热点，现阶段治疗仍采用化学治疗（化疗）、靶向治疗及免疫治疗等综合治疗模式，但治疗效果并不理想[1]。因此，识别驱动基因和关键途径对阐明急性白血病的发生具有重要意义[2]。代谢紊乱（特别是涉及脂肪酸合成和分解的产物和相关途径）是急性白血病发生发展的关键因素。脂质代谢重编程在肿瘤细胞的生理活动中起着重要作用，并与遗传和信号通路传导异常密切相关，这些因素通常是急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的关键特征。然而，脂肪酸代谢与急性白血病发生发展的具体机制尚不明确，脂质代谢与急性白血病化疗耐药的关系尚需阐明。本文综述了白血病细胞脂质代谢重编程的致癌和化疗耐药机制，并总结了靶向脂肪酸代谢途径的最新发现，旨在为细胞内脂肪酸代谢在急性白血病发生发展中的作用提供新的视角，期望能为其耐药机制的阐明以及相应靶向治疗的研发提供理论依据。
1 白细胞分化抗原（cluster of differentiation, CD）36 与化疗耐药
CD36 是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源[3]。Farge 等[4]发现 CD36 高表达与 AML 细胞的髓外播散、化疗耐药、复发风险增加以及总生存率降低呈正相关。CD36 是 AML 进展的独立标志物，其危险比高于 Fms 样酪氨酸激酶 3 基因内部串联重复、不良细胞遗传学等侵袭性 AML 的主要特征参数。信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription, STAT）3 是 STAT 家族成员之一，是潜在的具有重要临床价值的肿瘤治疗靶点。白细胞介素（interleukin, IL）-6 可以通过 STAT3/CD36 介导的脂肪酸的摄取促进 AML 的化疗耐药性，阻断 CD36 可以使 AML 细胞对阿糖胞苷重新敏感。磺基-N-琥珀酰亚胺基油酸酯是一种抑制 CD36 功能的脂肪酸类似物，在体外可干扰 AML 细胞生长和降低肉碱棕榈酰转移酶（carnitine palmitoyltransferase, CPT）1 活性，磺基-N-琥珀酰亚胺基油酸酯能抑制外源性脂肪酸的摄取，并逆转 IL-6 诱导的 AML 化疗耐药性[5]。此外，抑制性 CD36 特异性抗体可促进慢性粒细胞白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）的敏感性。Newton 等[6]从亚特兰大儿童保健中心的白血病数据库中选择 CD36 阴性对照患者，并在诊断时将其与美国国家癌症研究所风险组的 CD36 阳性患者进行相应匹配。结果表明 CD36 阳性的急性 B 淋巴细胞白血病（B cell-ALL, B-ALL）患者比 CD36 阴性 B-ALL 患者的无进展生存期和总生存率明显更差，并且常常伴有遗传异常（ABL2、PDGFRB 和 NRAS 突变）。
2 内源性脂肪酸的合成关键酶与化疗耐药
ATP 柠檬酸裂合酶（ATP-citrate lyase, ACL）是三羧酸循环和内源性脂肪酸合成之间的桥梁，可将羧酸循环中衍生的柠檬酸盐转化为胞质中的乙酰辅酶 A 和草酰乙酸盐[7]。胞质中的乙酰辅酶 A 可以被乙酰辅酶 A 羧化酶（acetyl coenzyme A carboxylase, ACC）转化为丙二酰辅酶 A，也可以被 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A, HMG-CoA）合成酶（HMG-CoA synthase, HMGCS）转化为胆固醇[8]。抑制 ACL 的表达确实可以减少 ALL 的增殖，但抑制 ACL 的表达会导致 AML 患者预后更差[9]。通过 SB-204990[10]、NDI-091143[11]抑制 ACL 的表达，可以抑制 AML 的生长增殖。ACC1 是一种脂肪酸合成的限速酶，在白血病细胞的生长和分化中起关键性的调节作用。ACC 有 2 种不同的亚型，由于在亚细胞中的位置不同，它们也具有不同的代谢功能。细胞质 ACC1 存在于脂肪生成组织中，ACC1 可催化局部胞质产生丙二酰辅酶 A，并用于长链脂肪酸合成。而 ACC2 则在外部线粒体膜上，主要存在于脂质氧化的组织中，其主要作用是抑制 CPT1 的脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）。简而言之，ACC1 参与脂质合成，ACC2 抑制脂质降解[12]。在 AML 小鼠模型中，靶向抑制 ACC1 螺旋区后会降低活性氧水平和还原当量的产生，从而抑制白血病细胞的产生[13]。脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）是调节脂肪酸合成途径中的关键酶[14]。针对 FASN 的抑制剂主要通过阻断脂肪酸从头合成，抑制肿瘤细胞能量供应和扰乱肿瘤细胞膜磷脂组成，从而达到抗肿瘤效果。研究表明，苯扎贝特和甲羟孕酮的药物组合可以有效降低 FASN 和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（stearoyl-coenzyme A desaturase-1, SCD）1 的表达水平，在 AML 细胞中表现出显著的抗肿瘤活性[15]。FASN 抑制剂奥利司他可使白血病细胞（OCIAML3）在单独培养或与骨髓来源间充质细胞的滋养层共培养时对 ABT-737 治疗更敏感[16]。使用烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂 KPT-9274，能有效抑制 SCD1 酶催化的饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的过程，从而促进 AML 细胞凋亡[17]。除此之外，转录因子 CCAAT-增强子结合蛋白α通过调节 FASN-SCD1 轴增强了 FLT3 突变型白血病细胞对脂肪酸代谢途径的依赖性，也增加了脂质氧化应激诱导的铁死亡的敏感性。外源性使用 FASN 抑制剂奥利司他时，白血病细胞明显凋亡增加[18]。TVB-3166 也是一种口服强效和选择性 FASN 抑制剂，通过破坏 AML 细胞膜上的脂筏结构，有效阻断肿瘤细胞内信号转导，进而起到抑制 AML 细胞株生长增殖的作用。TVB-3166 相比传统的 C75、奥利司他等 FASN 抑制剂显示出更强的抗肿瘤活性[19]。此外，小分子化合物 FT113 也被证实具有抗 AML 活性[20]，未来经过大规模的临床试验后，或可成为 AML 治疗的新靶向药。
3 胆固醇代谢与化疗耐药
胆固醇代谢重编程也是肿瘤细胞产生耐药性的原因之一。Karakitsou 等[21]的研究通过整合转录组和代谢组，揭示角鲨烯合成酶是对抗化疗耐药 AML 细胞的靶点。在肿瘤治疗中，降低细胞内胆固醇含量或阻断异戊二烯类介导的信号通路是阻止耐药的新方法。在过度激活甲羟戊酸途径中，使用 HMG-CoA 还原酶（HMG-CoA reductase, HMGCR）抑制剂（例如他汀类药物）会增强化疗或靶向治疗的敏感性。胆固醇稳态主要由 2 个转录因子家族调节，即甾醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding protein, SREBP）和肝脏 X 受体（liver X receptor, LXR）。SREBP 介导脂质合成，LXR 介导胆固醇转运。在低胆固醇水平的条件下，SREBP2 被 SREBP 切割激活蛋白护送到高尔基体，通过一系列生物反应激活胆固醇合成，此时 LXR 处于抑制状态。在高胆固醇水平的条件下，SREBP 切割激活蛋白和 SREBP2 在内质网中形成稳定的复合物，从而阻断 SREBP2 的输出和活化，最终阻断从头合成胆固醇的途径[22-24]。树状素 A 是胆固醇环氧化物水解酶的抑制剂，可直接激活核受体转录因子 LXRβ并选择性触发 AML 细胞的致命自噬，显著增强蒽环类药物（伊达比星）在 AML 细胞中的化疗毒性作用[25]。他汀类药物阻断了甲羟戊酸途径中限速酶 HMGCR 的活性。双嘧达莫抑制了上述反馈调节过程所需要的转录因子 SREBP2 的切割。他汀类药物联合双嘧达莫组合可协同诱导 AML 细胞凋亡过程，而正常外周血中的单核细胞不受影响，这种新型组合也降低了体内肿瘤细胞的生长增殖[26]。HMGCS1 是胆固醇合成途径中的一种关键酶，在新诊断和复发/难治性的 AML 患者中明显过表达，并诱导 AML 细胞化疗耐药性的产生。研究表明 HMGCS1 抑制剂 hymeglusin 显著增强了 AML 细胞系对阿糖胞苷/阿霉素的化疗敏感性[27]。胞外囊泡通过向受体细胞递送抗凋亡蛋白并赋予耐药性，在白血病耐药性中发挥重要作用。Hong 等[28]的实验证明 HMGCR+胞外囊泡上调细胞内胆固醇并促进 AML 细胞增殖。HMGCR 抑制剂辛伐他汀阻断了阿糖胞苷或地西他滨等化疗药物诱导的 AML 细胞胞外囊泡的分泌增加。阻断关键酶 HMGCR 抑制了胞外囊泡信号，导致胆固醇驱动的化疗耐药性大大减少，为 AML 治疗提供一种新的选择。
4 脂肪酸氧化与化疗耐药
白血病细胞在经历代谢应激时通常依赖脂肪酸，而 FAO 产生的还原型辅酶Ⅰ和黄素腺嘌呤二核苷酸递氢体支持白血病细胞存活、生长增殖以及化疗耐药所需要的生物合成[29]。CPT1 家族包括 CPT1A、CPT1B 和 CPT1C，是通过长链脂肪酸线进入粒体内膜进行 FAO 的关键酶[30]。CPT1A 抑制剂 etomoxir 常用于阻断长链脂肪酸进入线粒β氧化，导致大量用于 AML 细胞生长增殖的 ATP 和还原型辅酶Ⅱ明显减少。阿糖胞苷耐药 AML 细胞中 FAO 和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）产生增加[31]，依托莫西对 FAO 的抑制促进了从高 OXPHOS 到低 OXPHOS 的代谢转变，使 AML 细胞重新对阿糖胞苷敏感[32]。靶向 FAO 是一种治疗性代谢方法，这种代谢靶向对阿糖胞苷耐药性白血病细胞是成功的，用 etomoxir 阻断 CPT1 可显著增强阿糖胞苷对耐药白血病细胞的细胞毒性作用。CPT1A 抑制剂药物 ST-1326 也通过抑制 AML 细胞的生长增殖并促进其凋亡，使这些肿瘤细胞重新对阿糖胞苷的细胞毒作用敏感[33]。雷诺拉嗪通过靶向抑制 CPT1，可促进 B 细胞淋巴瘤因子 2 拮抗剂 ABT-737 诱导的 AML 细胞的凋亡[34]。avocatin B 是一种来源于鳄梨果实的奇数碳脂质，最近被鉴定为一种新型抗 AML 化合物。用阿糖胞苷处理的 AML 细胞会对脂肪酸氧化的依赖性增加，avocatin B 通过抑制脂肪酸氧化，促进与骨髓脂肪细胞共培养的 AML 细胞活性氧的产生与凋亡。在用阿糖胞苷处理的 AML 细胞中，对 FAO 依赖性增加。avocatin B 通过抑制脂肪酸氧化，促进与骨髓脂肪细胞共培养的 AML 细胞中活性氧的产生和凋亡。除此之外，avocatin B 激活转录激活因子（activating transcription factor, ATF）4 有助于阿糖胞苷联合治疗诱导细胞凋亡[35]。通过抑制脂肪酸分解代谢可以增强维奈克拉、阿扎胞苷、伊马替尼等多种药物在急性白血病中的疗效，主要通过抑制 CPT 介导脂肪酸分解代谢结合常规化疗，这是一种有前途的治疗策略。线粒体内 FAO 酶极长链酰基辅酶 A 脱氢酶（very long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase, VLCAD）在 AML 细胞和白血病干细胞（leukemic stem cell, LSC）中支持脂肪酸氧化和氧化磷酸化方面至关重要。还有一种新型小分子 VLCAD 抑制剂具有抗白血病活性，该抑制剂是一种具有末端炔烃的多羟基脂肪醇，末端炔烃通过改变 FAO 来减少线粒体脂肪酸氧化，这导致 AML 细胞中能量的产生减少，在小鼠模型中，末端炔烃对 VLCAD 的药理学抑制显著降低了白血病细胞的生长发育能力，并且耐受性良好[36]。通过 S63845 沉默 VLCAD，能够减弱脂肪酸氧化作用，从而达到克服维奈克拉联合阿扎胞苷化疗后耐药的 LSC 耐药性的作用[37]。
5 脂肪细胞酯解作用与化疗耐药
越来越多的证据表明，脂肪细胞驱动的机制参与获得性治疗抵抗。血液或实体肿瘤细胞与脂肪细胞共培养产生了对一系列化疗和靶向治疗的耐药，而脂肪酸代谢诱导促进了癌症动物模型的化疗耐药[38-40]。除了脂肪酸氧化增加，脂滴的扩张和膜组成的改变，癌细胞还被发现可刺激脂肪细胞的甘油三酯分解并转移到癌细胞，脂肪细胞刺激癌细胞的脂肪酸摄取和氧化，这种现象表明癌细胞脂肪酸代谢驱动治疗抵抗[41]。脂肪细胞重塑在 AML 的发展中起到至关重要的作用。由于白血病细胞在受限骨髓腔中快速发育，脂肪细胞的生活区域受到限制，引发了脂肪细胞重塑事件，如形态改变和脂解。间充质基质细胞是一种特殊的多能细胞，通过各种途径调节适应性免疫反应和促进造血。间充质基质细胞衍生的脂肪组织，作为正常造血干细胞的髓外储存场所，被称为骨髓脂肪组织[42]。骨髓脂肪细胞通过酯解提供长链脂肪酸（如脂肪酸、胆固醇和类二十碳烷），为常驻白血病细胞提供了多种脂质来源。然后通过清除剂受体 CD36 将其吸收到白血病细胞的细胞质进行脂肪酸活化。内化的脂肪酸通过脂质伴侣脂肪酸结合蛋白 4 进一步转移到 AML 细胞核。在细胞核中，脂肪酸与过氧化物酶体增殖物激活受体γ连接。活化的过氧化物酶体增殖物激活受体诱导下游靶基因，包括 CD36、脂肪酸结合蛋白 4 和抗凋亡的 B 细胞淋巴瘤因子 2[43]。在化疗期间，由于能量缺乏，骨髓脂肪细胞还增加 AML 细胞脂联素及其下游靶标 AMP 活化蛋白激酶的表达，上调脂肪酸摄取、FAO 和调节自噬促进 AML 细胞存活。
6 脂肪酸代谢
在正常细胞中，脂质合成、脂滴储存和 FAO 处于动态平衡。为了满足癌细胞不断扩增的需求，白血病细胞通过 CD36 受体吸收更多的外源性脂肪，同时更加依赖从头合成途径。在耐药的 AML 细胞膜上表现出明显的 CD36 过度表达，并且表现出非常强烈的脂肪酸氧化[5]。丙酮酸是糖酵解的最终产物，经过三羧酸循环生成柠檬酸，柠檬酸被 ACL 裂解生成产物乙酰辅酶 A。乙酰辅酶 A 是合成胆固醇和脂肪酸的重要原料。乙酰辅酶 A 在乙酰辅酶 A 羧化酶、FASN 的作用下经过酰基转移、缩合、还原、脱水和氧化还原的连续 7 个循环后，连续添加丙二酰辅酶 A 以形成棕榈酸。在 AML 小鼠模型中，上调 ACC1 的表达有助于抑制 LSC 的自我更新能力，从而增加活性氧水平并促进了髓系分化[13]。当然，饱和脂肪酸可以进一步被 SCD 拉长形成相应的胆固醇酯和甘油三酯，它们储存在脂滴中或用于细胞膜合成。外源性补充 SCD1 的酶产物油酸有助于促进 AML 细胞的发生和发展[17]。另一方面，乙酰辅酶 A 通过甲羟戊酸途径形成胆固醇（细胞膜的重要原料）[44]。在第 1 阶段，两分子乙酰辅酶 A 缩合成乙酰辅酶 A，之后由关键酶 HMGCS 转化为 HMG-CoA。在第 2 阶段，HMG-CoA 在 HMGCR 的作用下生成甲羟戊酸。最后，通过磷酸化、脱羧和脱羟基化等一系列化学反应，合成了异戊二烯和 27C 胆固醇[45]。当白血病细胞扩张需要能量时，长链脂肪酸进入血液并通过 CPT1 限速酶（肉碱棕榈酰转移酶-1）进入线粒体，然后在 FAO 中进行连续脱氢、加水、再脱氢和硫解等步骤后[33]，最终产生乙酰辅酶 A，释放大量能量和还原当量。这些还原当量主要包括还原型辅酶Ⅱ和黄素腺嘌呤二核苷酸递氢体，用于白血病细胞的生长和转移，并缓解自我氧化应激损伤[32]。
7 LSC 脂肪酸代谢
LSC 是一群具有自我更新能力，并能产生异质性白血病细胞群体的白血病细胞。与此同时，也是急性白血病发生发展及复发的主要根源。LSC 和脂肪细胞之间的相互作用产生特定骨髓微环境来满足 LSC 的代谢需求。LSC 诱导脂肪细胞脂解，从而驱动 LSC 中的 FAO 并促进其存活[46-47]。ALL 细胞诱导脂肪细胞释放游离脂肪酸，这些游离脂肪酸被 ALL 细胞吸收作为细胞膜上磷脂的原材料或储存在脂滴中缓解内源性脂肪生成，并通过脂肪酸氧化提供能量。ALL 细胞特别依赖不饱和脂肪酸，外源性油酸的补充有助于对长春新碱和柔红霉素产生化疗耐药性。通过这种方式，脂肪细胞可以促进骨髓微环境介导的化疗耐药性。靶向脂质合成和代谢可能逆转 LSC 对 ALL 细胞的保护作用[48]。在慢性粒细胞白血病的小鼠模型中，脂肪驻留的 LSC 表现出促炎表型，并诱导性腺脂肪组织脂解。炎症状态的改变可增加脂肪组织中脂肪酸的氧化，为 LSC 提供能量，从而达到逃避化疗药物杀伤的作用。
8 小结
脂质代谢重编程在肿瘤细胞的生理活动中起着重要作用，并与其他遗传和信号异常密切相关，这些遗传和信号失常通常是急性白血病的关键特征。基于代谢可塑性，白血病细胞通过切换和交替不同的能源来实现燃料生产。本文总结了脂质代谢在急性白血病中的作用及其相关代表性抑制剂/药物（表1），为靶向干预脂肪酸代谢治疗提供新的思路，为改善白血病的治疗及预后提供新的理论依据。全面地了解代谢和代谢相关信号将有助于识别化疗耐药性和复发的机制，从而提出新的分子靶点并发现有益的治疗选择。
表1
急性白血病中调节脂质代谢的代表性抑制剂/药物
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
