引用本文： 胡周全, 江朋, 唐勇, 徐宝丽, 张蜀. 全身免疫炎症指数及美国国立卫生研究院卒中量表评分对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后短期预后的评估效力分析. 华西医学, 2024, 39(5): 699-704. doi: 10.7507/1002-0179.202311160 复制
急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）是由血栓或栓子阻塞大脑动脉引起的，常导致患者遗留肢体功能障碍而不能独立进行日常活动，是全球永久性残疾的主要原因[1]。静脉溶栓治疗是目前改善 AIS 患者预后的最主要方法，但仍有近一半患者溶栓治疗后预后不佳[2-3]。探索早期、准确评估患者神经功能预后的模型仍然至关重要。既往研究显示，炎症反应与 AIS 的发生、发展、预后都紧密相关[4]。全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）是一种依赖于外周血中性粒细胞计数、血小板计数及淋巴细胞计数的新型免疫炎症标志物，研究发现 SII 对肿瘤、未接受静脉溶栓治疗、脑出血等患者的预后结局有一定的预测价值[5-7]。目前 SII 与接受静脉溶栓患者预后相关性的研究较少，本研究拟分析 SII 与接受静脉溶栓治疗 AIS 患者神经功能预后的相关性，为临床医生制定有效医疗决策、改善脑卒中患者出院后生活质量提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析 2022 年 3 月—2023 年 3 月就诊于成都市第二人民医院行静脉溶栓治疗的 AIS 患者。纳入标准：① 符合中华医学会神经病学分会 2018 年颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]；② 发病后 6 h 内就诊，且接受静脉溶栓治疗。排除标准：① 合并血液系统疾病、严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤终末期或自身免疫性疾病；② 既往有严重神经功能缺陷［入院改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）评分>2 分］。本研究已通过成都第二人民医院医学伦理审查委员会审查，批件编号：2023496。
1.2 治疗方法
所有患者在就诊后均通过卒中绿色通道完善血液学、头部影像学检查，并行静脉溶栓治疗，溶栓后给予符合指南的药物治疗[8]。发病距就诊时间<4.5 h 者，溶栓治疗使用阿替普酶，按照 0.9 mg/kg 标准，初始在 1 min 内静脉注射 10%，剩余部分在 1 h 内静脉持续泵入。发病距就诊时间 4.5～6.0 h 者，使用尿激酶 150 万 U 加入生理盐水 100 mL 持续静脉泵入，30 min 泵入完毕。
1.3 资料收集
1.3.1 基本资料
收集患者性别、年龄、发病距溶栓时间等，以及心房颤动（房颤）史、糖尿病史、高血压史、吸烟史等既往史。
1.3.2 实验室资料
收集患者入院时首次实验室检验结果，包括血常规、血生化、血脂、空腹血糖等指标。计算入院时 SII，计算方法为：SII=中性粒细胞计数（×109/L）×血小板细胞（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L）[9]。
1.3.3 神经功能评分
收集患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、溶栓后即刻 NIHSS 评分、出院后 3 个月的 mRS 评分。
1.4 预后评估及分组
根据患者出院后 3 个月时的 mRS 评分进行神经功能评估，如果 mRS 评分≤2 分，则认为预后良好；若 mRS 评分>2 分，则视作预后不良。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 26.0 软件进行数据分析处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；非正态分布的计量资料则以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；计数资料采用例数和/或百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。运用多因素二分类 logistic 回归分析筛选出影响 AIS 患者神经功能预后的因素。将入院时 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 评分作为自变量再次进行多因素二分类 logistic 回归分析，保存预测概率值，运用受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析该概率值预测 AIS 患者神经功能预后不良的效力，并与入院时 SII 和溶栓后即刻 NIHSS 评分单独的预测效力进行比较。运用 Pearson 相关分析入院时 SII 与神经功能评分相关指标的关联。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本资料
按照纳入与排除标准共纳入患者 213 例，其中男 125 例（58.7%），女 88 例（41.3%）；年龄（67.5±20.5）岁。随访至出院后 3 个月，共有 88 例（41.3%）预后不良。预后不良与预后良好组患者间年龄、房颤史、发病至溶栓时间、入院时白细胞计数、入院时血红蛋白、入院时尿酸、入院时 SII、入院后空腹血糖、入院时 NIHSS 评分，以及溶栓后即刻 NIHSS 评分差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1
预后良好与预后不良的 AIS 患者基本资料比较
2.2 影响 AIS 患者预后的因素
将单因素分析中 P<0.05 的房颤史（0 表示无；1 表示有）以及年龄、发病距溶栓时间、入院时血红蛋白、入院时尿酸、入院时 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 评分（均为连续变量）纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示年龄、发病距溶栓时间、入院时尿酸、入院时 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 评分是患者预后不良的独立危险因素（P<0.05）。见表2。
表2
AIS 患者静脉溶栓治疗后预后不良的多因素 logistic 回归分析
2.3 各指标预估 AIS 患者预后不良的效力
入院时 SII 预估患者预后不良的 AUC 为 0.715，溶栓后即刻 NIHSS 评分预估患者预后不良 AUC 为 0.866，入院时 SII 联合溶栓后即刻 NIHSS 预估效能 AUC 为 0.875，见表3、图1。
表3
各指标对 AIS 患者预后的评估效力
图1
各指标预估 AIS 患者预后的受试者操作特征曲线
AIS：急性缺血性脑卒中；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎症指数；预测概率：入院后 SII 与溶栓后即刻 NIHSS 评分的联合预测概率
2.4 入院时 SII 与神经功能评分的相关性分析
Pearson 相关性分析显示，患者入院时 SII 与入院时 NIHSS 评分、溶栓后即刻 NIHSS 评分以及出院后 3 个月 mRS 评分均呈正相关（P<0.05）。见表4。
表4
入院时 SII 与神经功能评分的相关性分析
3 讨论
AIS 是我国最常见的脑卒中类型，占脑卒中的 69.6%～70.8%[8]，同时也是导致残疾的主要因素之一。静脉溶栓治疗是目前治疗 AIS 患者最重要的方法，但总体有效率不足一半[3]。探寻溶栓治疗后早期、准确预测患者预后的危险因素，可帮助医生优化治疗方案，进而改善脑卒中患者的预后。
既往研究表明，缺血性卒中是由动脉粥样硬化引发的一种血管疾病[10]。这种疾病本质上是一种慢性的全身炎症性血管疾病。在动脉粥样硬化进展过程中，免疫和炎症反应相互之间具有密切联系，并对患者的预后产生重大影响[11-12]。有学者认为，这种免疫炎症反应在缺血损伤后 24 h 内发生，通过诱导小胶质细胞活化，导致更多的细胞因子和脑血管内黏附分子生成，最终引发、加重脑损伤[13]。SII 是一个全新的免疫学炎症标志物，它依赖于中性粒细胞、血小板和淋巴细胞 3 个指标进行计算。本研究发现，SII 是患者神经功能预后不良的独立危险因素，指数越高，预后越差，且能独立预测患者预后，有中等预测效能（AUC=0.715），当其截断值为 868.55×109/L 时，灵敏度为 55.7%，特异度为 84.0%。中性粒细胞与炎症反应有关，可以通过激活巨噬细胞、促进单核细胞募集和细胞毒性来加速动脉粥样硬化的各个阶段[11]；血小板黏附于血管壁，增强白细胞聚集，并在白细胞侵入动脉粥样硬化斑块之前启动动脉粥样硬化进展，对炎症、形成血栓以及发展为动脉粥样硬化起重要作用[14]；而淋巴细胞则参与炎症反应的调节，可阻碍动脉粥样硬化的形成[12]。虽然既往研究发现中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等单一指标也可评估患者预后，但其易受其他因素影响而导致结果偏倚[15]。因此，SII 能更客观反映宿主炎症和免疫应答状态。研究发现，SII 不仅与 AIS 严重程度及预后相关[6]，还与卒中后肺炎发生率有关[16-17]。本研究还发现入院时 SII 与入院时 NIHSS 评分、溶栓后即刻 NIHSS 评分以及出院后 3 个月 mRS 评分呈正相关，说明免疫炎症反应与 AIS 患者发病、疾病发展、恢复均有显著相关性。
入院时 NIHSS 评分被广泛用于预测 AIS 患者静脉溶栓后的神经功能预后，而溶栓后即刻 NIHSS 评分对患者预后的评估则研究较少。Liu 等[18]的研究发现，在 878 例 AIS 患者中，静脉溶栓治疗后的 NIHSS 评分是一个独立的风险因素，每提高 1 分，患者的院内神经功能不良风险就会增加 28.6%。该结果与本研究结果相符。然而，有研究提出：卒中引起的所有体征并非都被记录在 NIHSS 中，NIHSS 对前循环卒中引起的功能缺损高度加权，而后循环卒中引起的功能缺损得分较少，且可能低估右侧和左侧大脑半球的损伤程度[19]。而且 NIHSS 评分须由经验丰富的医务人员评估，计算项目较多，相对复杂，不利于急诊医务人员快速评估。
本研究显示发病距溶栓时间是 AIS 静脉溶栓后神经功能预后不良的独立危险因素。既往大量研究发现，缩短发病距溶栓时间可降低院内死亡率，并减少颅内出血发病率、改善出院后的神经功能结局[20-21]。因此，AIS 患者发病后越早获得溶栓治疗，预后结局获益越多。
本研究发现入院时尿酸水平与 AIS 患者预后相关，入院时尿酸水平越高，预后越差。有研究认为，高尿酸血症可促进促炎因子的合成，破坏血脑屏障，导致预后不良[22]。也有研究发现，较高的尿酸水平可增加低密度脂蛋白氧化、减少内皮一氧化氮合酶导致内皮功能障碍，并增加血小板源性生长因子的产生，最大限度地提高血小板黏附，导致血栓形成和动脉闭塞，导致预后不良[23]。然而，也有研究指出尿酸是一个强力的抗氧化物，同时还能够有效地消除自由基和单线态氧，这样可以避免因为氧化损害导致脑卒中后神经系统恶化[24]。目前血清尿酸水平与缺血性卒中患者预后相关性还需更多的研究以证实。
本研究中发现空腹血糖水平升高也是 AIS 溶栓治疗后 3 个月神经功能预后不良的独立危险因素。高血糖可通过加重缺血脑组织酸中毒，从而加重脑损伤而使结局恶化，还可增加活性氧自由基生成而导致血脑屏障的破坏和局灶性病变[25]。高血糖还可导致线粒体功能障碍，诱发氧化应激反应，加重脑缺血再灌注损伤[26]。Xing 等[27]对
综上所述，入院时 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 评分均能预估 AIS 患者中接受急诊静脉溶栓治疗者的短期神经功能预后。入院时 SII 与 AIS 发生、发展、转归均有显著相关性，且指标获取容易，操作简便，准确率较高，更适合一线医务人员。入院时 SII 与溶栓后即刻 NIHSS 评分联合可提高预估效能，值得推广。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）是由血栓或栓子阻塞大脑动脉引起的，常导致患者遗留肢体功能障碍而不能独立进行日常活动，是全球永久性残疾的主要原因[1]。静脉溶栓治疗是目前改善 AIS 患者预后的最主要方法，但仍有近一半患者溶栓治疗后预后不佳[2-3]。探索早期、准确评估患者神经功能预后的模型仍然至关重要。既往研究显示，炎症反应与 AIS 的发生、发展、预后都紧密相关[4]。全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）是一种依赖于外周血中性粒细胞计数、血小板计数及淋巴细胞计数的新型免疫炎症标志物，研究发现 SII 对肿瘤、未接受静脉溶栓治疗、脑出血等患者的预后结局有一定的预测价值[5-7]。目前 SII 与接受静脉溶栓患者预后相关性的研究较少，本研究拟分析 SII 与接受静脉溶栓治疗 AIS 患者神经功能预后的相关性，为临床医生制定有效医疗决策、改善脑卒中患者出院后生活质量提供依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析 2022 年 3 月—2023 年 3 月就诊于成都市第二人民医院行静脉溶栓治疗的 AIS 患者。纳入标准：① 符合中华医学会神经病学分会 2018 年颁布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[8]；② 发病后 6 h 内就诊，且接受静脉溶栓治疗。排除标准：① 合并血液系统疾病、严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤终末期或自身免疫性疾病；② 既往有严重神经功能缺陷［入院改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS）评分>2 分］。本研究已通过成都第二人民医院医学伦理审查委员会审查，批件编号：2023496。
1.2 治疗方法
所有患者在就诊后均通过卒中绿色通道完善血液学、头部影像学检查，并行静脉溶栓治疗，溶栓后给予符合指南的药物治疗[8]。发病距就诊时间<4.5 h 者，溶栓治疗使用阿替普酶，按照 0.9 mg/kg 标准，初始在 1 min 内静脉注射 10%，剩余部分在 1 h 内静脉持续泵入。发病距就诊时间 4.5～6.0 h 者，使用尿激酶 150 万 U 加入生理盐水 100 mL 持续静脉泵入，30 min 泵入完毕。
1.3 资料收集
1.3.1 基本资料
收集患者性别、年龄、发病距溶栓时间等，以及心房颤动（房颤）史、糖尿病史、高血压史、吸烟史等既往史。
1.3.2 实验室资料
收集患者入院时首次实验室检验结果，包括血常规、血生化、血脂、空腹血糖等指标。计算入院时 SII，计算方法为：SII=中性粒细胞计数（×109/L）×血小板细胞（×109/L）/淋巴细胞计数（×109/L）[9]。
1.3.3 神经功能评分
收集患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、溶栓后即刻 NIHSS 评分、出院后 3 个月的 mRS 评分。
1.4 预后评估及分组
根据患者出院后 3 个月时的 mRS 评分进行神经功能评估，如果 mRS 评分≤2 分，则认为预后良好；若 mRS 评分>2 分，则视作预后不良。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 26.0 软件进行数据分析处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；非正态分布的计量资料则以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；计数资料采用例数和/或百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。运用多因素二分类 logistic 回归分析筛选出影响 AIS 患者神经功能预后的因素。将入院时 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 评分作为自变量再次进行多因素二分类 logistic 回归分析，保存预测概率值，运用受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析该概率值预测 AIS 患者神经功能预后不良的效力，并与入院时 SII 和溶栓后即刻 NIHSS 评分单独的预测效力进行比较。运用 Pearson 相关分析入院时 SII 与神经功能评分相关指标的关联。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本资料
按照纳入与排除标准共纳入患者 213 例，其中男 125 例（58.7%），女 88 例（41.3%）；年龄（67.5±20.5）岁。随访至出院后 3 个月，共有 88 例（41.3%）预后不良。预后不良与预后良好组患者间年龄、房颤史、发病至溶栓时间、入院时白细胞计数、入院时血红蛋白、入院时尿酸、入院时 SII、入院后空腹血糖、入院时 NIHSS 评分，以及溶栓后即刻 NIHSS 评分差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1
预后良好与预后不良的 AIS 患者基本资料比较
2.2 影响 AIS 患者预后的因素
将单因素分析中 P<0.05 的房颤史（0 表示无；1 表示有）以及年龄、发病距溶栓时间、入院时血红蛋白、入院时尿酸、入院时 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 评分（均为连续变量）纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示年龄、发病距溶栓时间、入院时尿酸、入院时 SII、入院后空腹血糖、溶栓后即刻 NIHSS 评分是患者预后不良的独立危险因素（P<0.05）。见表2。
表2
AIS 患者静脉溶栓治疗后预后不良的多因素 logistic 回归分析
2.3 各指标预估 AIS 患者预后不良的效力
入院时 SII 预估患者预后不良的 AUC 为 0.715，溶栓后即刻 NIHSS 评分预估患者预后不良 AUC 为 0.866，入院时 SII 联合溶栓后即刻 NIHSS 预估效能 AUC 为 0.875，见表3、图1。
表3
各指标对 AIS 患者预后的评估效力
图1
各指标预估 AIS 患者预后的受试者操作特征曲线
AIS：急性缺血性脑卒中；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；SII：全身免疫炎症指数；预测概率：入院后 SII 与溶栓后即刻 NIHSS 评分的联合预测概率
2.4 入院时 SII 与神经功能评分的相关性分析
Pearson 相关性分析显示，患者入院时 SII 与入院时 NIHSS 评分、溶栓后即刻 NIHSS 评分以及出院后 3 个月 mRS 评分均呈正相关（P<0.05）。见表4。
表4
入院时 SII 与神经功能评分的相关性分析
3 讨论
AIS 是我国最常见的脑卒中类型，占脑卒中的 69.6%～70.8%[8]，同时也是导致残疾的主要因素之一。静脉溶栓治疗是目前治疗 AIS 患者最重要的方法，但总体有效率不足一半[3]。探寻溶栓治疗后早期、准确预测患者预后的危险因素，可帮助医生优化治疗方案，进而改善脑卒中患者的预后。
既往研究表明，缺血性卒中是由动脉粥样硬化引发的一种血管疾病[10]。这种疾病本质上是一种慢性的全身炎症性血管疾病。在动脉粥样硬化进展过程中，免疫和炎症反应相互之间具有密切联系，并对患者的预后产生重大影响[11-12]。有学者认为，这种免疫炎症反应在缺血损伤后 24 h 内发生，通过诱导小胶质细胞活化，导致更多的细胞因子和脑血管内黏附分子生成，最终引发、加重脑损伤[13]。SII 是一个全新的免疫学炎症标志物，它依赖于中性粒细胞、血小板和淋巴细胞 3 个指标进行计算。本研究发现，SII 是患者神经功能预后不良的独立危险因素，指数越高，预后越差，且能独立预测患者预后，有中等预测效能（AUC=0.715），当其截断值为 868.55×109/L 时，灵敏度为 55.7%，特异度为 84.0%。中性粒细胞与炎症反应有关，可以通过激活巨噬细胞、促进单核细胞募集和细胞毒性来加速动脉粥样硬化的各个阶段[11]；血小板黏附于血管壁，增强白细胞聚集，并在白细胞侵入动脉粥样硬化斑块之前启动动脉粥样硬化进展，对炎症、形成血栓以及发展为动脉粥样硬化起重要作用[14]；而淋巴细胞则参与炎症反应的调节，可阻碍动脉粥样硬化的形成[12]。虽然既往研究发现中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等单一指标也可评估患者预后，但其易受其他因素影响而导致结果偏倚[15]。因此，SII 能更客观反映宿主炎症和免疫应答状态。研究发现，SII 不仅与 AIS 严重程度及预后相关[6]，还与卒中后肺炎发生率有关[16-17]。本研究还发现入院时 SII 与入院时 NIHSS 评分、溶栓后即刻 NIHSS 评分以及出院后 3 个月 mRS 评分呈正相关，说明免疫炎症反应与 AIS 患者发病、疾病发展、恢复均有显著相关性。
入院时 NIHSS 评分被广泛用于预测 AIS 患者静脉溶栓后的神经功能预后，而溶栓后即刻 NIHSS 评分对患者预后的评估则研究较少。Liu 等[18]的研究发现，在 878 例 AIS 患者中，静脉溶栓治疗后的 NIHSS 评分是一个独立的风险因素，每提高 1 分，患者的院内神经功能不良风险就会增加 28.6%。该结果与本研究结果相符。然而，有研究提出：卒中引起的所有体征并非都被记录在 NIHSS 中，NIHSS 对前循环卒中引起的功能缺损高度加权，而后循环卒中引起的功能缺损得分较少，且可能低估右侧和左侧大脑半球的损伤程度[19]。而且 NIHSS 评分须由经验丰富的医务人员评估，计算项目较多，相对复杂，不利于急诊医务人员快速评估。
本研究显示发病距溶栓时间是 AIS 静脉溶栓后神经功能预后不良的独立危险因素。既往大量研究发现，缩短发病距溶栓时间可降低院内死亡率，并减少颅内出血发病率、改善出院后的神经功能结局[20-21]。因此，AIS 患者发病后越早获得溶栓治疗，预后结局获益越多。
本研究发现入院时尿酸水平与 AIS 患者预后相关，入院时尿酸水平越高，预后越差。有研究认为，高尿酸血症可促进促炎因子的合成，破坏血脑屏障，导致预后不良[22]。也有研究发现，较高的尿酸水平可增加低密度脂蛋白氧化、减少内皮一氧化氮合酶导致内皮功能障碍，并增加血小板源性生长因子的产生，最大限度地提高血小板黏附，导致血栓形成和动脉闭塞，导致预后不良[23]。然而，也有研究指出尿酸是一个强力的抗氧化物，同时还能够有效地消除自由基和单线态氧，这样可以避免因为氧化损害导致脑卒中后神经系统恶化[24]。目前血清尿酸水平与缺血性卒中患者预后相关性还需更多的研究以证实。
本研究中发现空腹血糖水平升高也是 AIS 溶栓治疗后 3 个月神经功能预后不良的独立危险因素。高血糖可通过加重缺血脑组织酸中毒，从而加重脑损伤而使结局恶化，还可增加活性氧自由基生成而导致血脑屏障的破坏和局灶性病变[25]。高血糖还可导致线粒体功能障碍，诱发氧化应激反应，加重脑缺血再灌注损伤[26]。Xing 等[27]对
综上所述，入院时 SII 及溶栓后即刻 NIHSS 评分均能预估 AIS 患者中接受急诊静脉溶栓治疗者的短期神经功能预后。入院时 SII 与 AIS 发生、发展、转归均有显著相关性，且指标获取容易，操作简便，准确率较高，更适合一线医务人员。入院时 SII 与溶栓后即刻 NIHSS 评分联合可提高预估效能，值得推广。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
