病例介绍 患者，男，61 岁，因“体检发现左肺占位 2 周”于 2020 年 10 月就诊于四川大学华西医院，初诊美国东部肿瘤协作组评分 1 分。患者既往无吸烟史，无饮酒史；有高血压病史 5 年，平日口服氨氯地平 5 mg 1 次/d 控制血压。2020 年 9 月 25 日患者体检发现左肺占位，2020 年 10 月进一步行胸部增强 CT 提示：左肺上叶占位灶（最大径 1.2 cm），伴纵隔淋巴结增大（最大径 3.4 cm）。头部增强 MRI 提示：右侧额叶、左侧颞枕叶交界区占位，最大径分别为 1.7、0.9 cm，考虑转移瘤可能。腹部增强 CT、全身骨扫描均未见确切肿瘤转移征象。2020 年 10 月 22 日患者经皮肺穿刺活检病理结果确诊大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, LCNEC）。程序性死亡受体配体 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）检测：肿瘤细胞阳性表达比例 0%；肿瘤突变负荷：8.64 个突变/Mb。基因检测提示：未查见可靶向治疗的驱动基因。肿瘤诊断为：左肺上叶 LCNEC 伴左侧纵隔淋巴结、右侧额叶、左侧枕叶转移 cT1bN2M1c，ⅣB 期（美国癌症联合委员会第 8 版分期）。
患者于 2020 年 11 月 4 日开始一线抗肿瘤治疗，方案为：依托泊苷联合卡铂（血药浓度-时间曲线下面积=5）化疗，于 2020 年 11 月 17 日开始全脑放疗，总剂量
图1
患者接受抗肿瘤治疗前后肺部和纵隔淋巴结病灶增强 CT 变化
a～c. 分别为抗肿瘤治疗前的基线检查时（2020-10-30）、一线依托泊苷联合卡铂治疗 2 周期后（2021-01-29）和二线低剂量放疗联合帕博丽珠单抗治疗后（2023-03-18）肺部病灶；d～f. 分别为抗肿瘤治疗前的基线检查时（2020-10-30）、一线依托泊苷联合卡铂治疗 2 周期后（2021-01-29）和二线低剂量放疗联合帕博丽珠单抗治疗后（2023-03-18）纵隔淋巴结病灶。红箭指向肿瘤病灶位置
二线抗肿瘤治疗方案为：肺部姑息性低剂量放疗联合免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitor, ICI）治疗。患者于 2021 年 2 月 1 日开始左肺病灶和纵隔淋巴结病灶放疗，总剂量
图2
患者放疗前后颅内增强 MRI 像
a～c. 分别为抗肿瘤治疗前（2020-10-27）、2 周期依托泊苷含铂方案化疗联合头部放疗后（2021-01-19）以及右侧额叶病灶增大时（2021-10-12）右侧额叶病灶；d～f. 分别为抗肿瘤治疗前（2020-10-27）、2 周期依托泊苷含铂方案化疗联合头部放疗后（2021-01-19）以及左侧颞叶病灶增大时（2023-03-24）左侧颞叶病灶。红箭指向肿瘤病灶位置
图3
患者接受抗肿瘤治疗时间线
PD：疾病进展；CR：完全缓解
讨论 数据表明，40%～50% 的 LCNEC 患者确诊时已是晚期，没有根治性手术治疗机会[1-2]。近年来，ICI 治疗在多种实体瘤中已显示出有效性并改善了患者预后[3]。一项回顾性研究显示，接受单药纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的 21 例晚期 LCNEC 患者客观缓解率为 33%，中位无疾病进展生存期为 4.2 个月，总生存期（overall survival, OS）与非 ICI 治疗组（n=270）相当（P=0.23）[4]。在另一项研究中，Dudnik 等[5]将 125 例晚期 LCNEC 患者分为 A 组（接受 ICI，n=41）和 B 组（未接受 ICI，n=84），结果表明，A 组患者的中位 OS 明显长于 B 组患者（12.4 vs. 6.0 个月）。Watanabe 等[6]报道了 1 例术后复发的 LCNEC 患者，其 PD-L1 表达率为 5%，在一线接受依托泊苷联合顺铂化疗 6 个月后病情进展，二线接受帕博丽珠单抗治疗，虽然首次用药后患者因间质性肺炎停药，在后续随访中，患者淋巴结转移病灶和胸膜播散病灶均消失，且 4 年未复发，疗效评价为 CR。这些研究表明 ICI 可能是改变晚期 LCNEC 治疗前景的新策略。为了进一步探索 LCNEC 免疫治疗疗效，一些前瞻性的临床试验也正在积极开展[7-8]。
PD-L1 表达率是目前最受公认的免疫治疗疗效预测生物标志物[9]。先前的研究表明，相较于其他神经内分泌肿瘤，LCNEC 表现出更高的 PD-L1 阳性率[10-11]。一项收集了 227 例神经内分泌肿瘤 PD-L1 表达率的研究中，10.4% 的 LCNEC 和 5.8% 的小细胞肺癌 PD-L1 表达阳性，而在类癌中未见明显表达[12]。然而，在广泛应用免疫治疗的非小细胞肺癌中，PD-L1 表达率尚不是一个完美的生物标志物。同样，其预测价值在晚期 LCNEC 免疫治疗中也需慎重考虑。虽然，Tsuruoka 等[12]和 Inamura 等[13]的研究都表明了 PD-L1 阳性表达的 LCNEC 患者预后较好。但是，Wang 等[14]报道了 1 例ⅠB 期 LCNEC 患者（PD-L1 阴性，肿瘤突变负荷高表达）术后辅助化疗后进展，而在患者接受帕博丽珠单抗治疗后，所有可见病变均缩小。同样，Zhang 等[15]也报道了 1 例 PD-L1 阴性免疫治疗有效的相似案例。目前这些研究结果可能是由于用于分析的病例数量少导致的[11, 16]，仍需要更多的数据支持。
在本案例中，患者二线治疗接受了低剂量放疗序贯帕博丽珠单抗治疗，主要基于我们前期的一些探索。我们前期基础研究发现低剂量放疗联合免疫治疗具有协同抗肿瘤作用[17]。后续我们陆续在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中开展了低剂量放疗联合免疫治疗的临床联合治疗模式的探索，近期发布的研究结果显示在非小细胞肺癌中低剂量放疗联合免疫治疗取得成功[18]。目前刚刚结束的 MATCH 研究和 LEAD 研究探索了在广泛期小细胞肺癌中的放疗联合免疫治疗模式疗效，并取得了阳性结果。在本案例中，我们借鉴了 MATCH 研究的低剂量放疗联合免疫治疗的治疗模式，患者纵隔和肺门病灶达到影像学 CR。
此外，本例患者在抗肿瘤治疗的过程中颅内病灶经外科手术切除标本病理学证实，患者脑转移病灶达到 CR，结合患者神经系统症状考虑患者颅内病灶发生 CRN。CRN 是颅内恶性肿瘤放疗的常见并发症，其发生率因病变的颅内位置而异，并且通常随着照射体积越大、生物有效剂量越高以及接受免疫治疗或靶向治疗而升高[19]。患者单用立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）耐受性良好，历史数据表明，单用 SRS 的 CRN 发生率均低于 10%，但高达 54% 的 CRN 有症状[20]。放疗后因肿瘤进展进行再程放疗后任何级别坏死的发生率更高（13.4%～38.4%），既往全脑放疗也是 CRN 的重要危险因素[19]。近年来有报道 SRS 联合免疫治疗增加 CRN 的风险[19]。本例患者在既往全脑放疗的基础上，对肿瘤转移病灶采用 SRS 放疗技术对转移病灶局部追加放疗剂量，后续头部放疗结束后 2 个月左右，患者颅内肿瘤控制良好，但颅外肿瘤进展而接受了帕博丽珠单抗免疫治疗作为二线抗肿瘤治疗方案。以上 3 种治疗模式的叠加让患者脑转移病灶达到病理 CR，但同时也使得患者 2 处颅内转移灶都出现 CRN 并发症。就本例患者而言，CRN 可能为多种治疗方案叠加所致，我们目前难以确定是哪种单一的因素引发 CRN。此例患者也提示我们，脑转移瘤放疗与免疫治疗的最佳联合治疗模式仍需进一步探索。CRN 症状与肿瘤进展十分相似，其症状缺乏特异性，可表现为头晕头痛、共济失调、感官异常、运动障碍、肌力减退、截瘫、记忆力减退、癫痫发作等症状。在影像学方面，目前 MRI 是研究 CRN 最常用的方法。然而，放射性坏死和肿瘤复发的影像学特征有相当大的重叠，难以鉴别，后续还需要更多这一领域的研究经验分享。因此，区分病灶性质是一种具有挑战性的临床工作。对于 CRN 的治疗，糖皮质类固醇（如地塞米松）是首选的治疗药物。贝伐珠单抗治疗在治疗难治性 CRN 中起着重要作用，先前研究结果显示，使用贝伐珠单抗治疗 CRN 的影像学反应率为 97%，临床症状改善率为 79%，并且患者地塞米松使用量平均减少 6 mg[21]。对于药物治疗无效或者急性症状病例，及时的手术干预也很有必要。本例患者颅内病灶均接受全脑放疗联合 SRS 治疗，二线接受帕博丽珠单抗治疗期间，颅外病灶达到 CR，颅内病灶分别在治疗后的 12 个月（右侧额叶）、27 个月（左侧颞叶）出现有症状的 CRN，经过使用甘露醇、地塞米松等对症治疗患者颅内症状仍反复，严重影响患者生活质量，患者先后行颅内病灶外科手术切除，后患者神经系统症状消失，且 2 处颅内转移病灶均病理证实为脑坏死病灶。
综上，本例患者为一例 PD-L1 表达阴性的晚期 LCNEC 患者，一线依托泊苷联合铂类双药化疗失败，二线接受姑息性放疗联合帕博丽珠单抗治疗肿瘤控制良好但颅内出现 CRN；经过积极的颅内手术治疗，患者生活质量得到明显提高。本案例可以为晚期 LCNEC 患者抗肿瘤治疗提供参考。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
病例介绍 患者，男，61 岁，因“体检发现左肺占位 2 周”于 2020 年 10 月就诊于四川大学华西医院，初诊美国东部肿瘤协作组评分 1 分。患者既往无吸烟史，无饮酒史；有高血压病史 5 年，平日口服氨氯地平 5 mg 1 次/d 控制血压。2020 年 9 月 25 日患者体检发现左肺占位，2020 年 10 月进一步行胸部增强 CT 提示：左肺上叶占位灶（最大径 1.2 cm），伴纵隔淋巴结增大（最大径 3.4 cm）。头部增强 MRI 提示：右侧额叶、左侧颞枕叶交界区占位，最大径分别为 1.7、0.9 cm，考虑转移瘤可能。腹部增强 CT、全身骨扫描均未见确切肿瘤转移征象。2020 年 10 月 22 日患者经皮肺穿刺活检病理结果确诊大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, LCNEC）。程序性死亡受体配体 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）检测：肿瘤细胞阳性表达比例 0%；肿瘤突变负荷：8.64 个突变/Mb。基因检测提示：未查见可靶向治疗的驱动基因。肿瘤诊断为：左肺上叶 LCNEC 伴左侧纵隔淋巴结、右侧额叶、左侧枕叶转移 cT1bN2M1c，ⅣB 期（美国癌症联合委员会第 8 版分期）。
患者于 2020 年 11 月 4 日开始一线抗肿瘤治疗，方案为：依托泊苷联合卡铂（血药浓度-时间曲线下面积=5）化疗，于 2020 年 11 月 17 日开始全脑放疗，总剂量
图1
患者接受抗肿瘤治疗前后肺部和纵隔淋巴结病灶增强 CT 变化
a～c. 分别为抗肿瘤治疗前的基线检查时（2020-10-30）、一线依托泊苷联合卡铂治疗 2 周期后（2021-01-29）和二线低剂量放疗联合帕博丽珠单抗治疗后（2023-03-18）肺部病灶；d～f. 分别为抗肿瘤治疗前的基线检查时（2020-10-30）、一线依托泊苷联合卡铂治疗 2 周期后（2021-01-29）和二线低剂量放疗联合帕博丽珠单抗治疗后（2023-03-18）纵隔淋巴结病灶。红箭指向肿瘤病灶位置
二线抗肿瘤治疗方案为：肺部姑息性低剂量放疗联合免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitor, ICI）治疗。患者于 2021 年 2 月 1 日开始左肺病灶和纵隔淋巴结病灶放疗，总剂量
图2
患者放疗前后颅内增强 MRI 像
a～c. 分别为抗肿瘤治疗前（2020-10-27）、2 周期依托泊苷含铂方案化疗联合头部放疗后（2021-01-19）以及右侧额叶病灶增大时（2021-10-12）右侧额叶病灶；d～f. 分别为抗肿瘤治疗前（2020-10-27）、2 周期依托泊苷含铂方案化疗联合头部放疗后（2021-01-19）以及左侧颞叶病灶增大时（2023-03-24）左侧颞叶病灶。红箭指向肿瘤病灶位置
图3
患者接受抗肿瘤治疗时间线
PD：疾病进展；CR：完全缓解
讨论 数据表明，40%～50% 的 LCNEC 患者确诊时已是晚期，没有根治性手术治疗机会[1-2]。近年来，ICI 治疗在多种实体瘤中已显示出有效性并改善了患者预后[3]。一项回顾性研究显示，接受单药纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗的 21 例晚期 LCNEC 患者客观缓解率为 33%，中位无疾病进展生存期为 4.2 个月，总生存期（overall survival, OS）与非 ICI 治疗组（n=270）相当（P=0.23）[4]。在另一项研究中，Dudnik 等[5]将 125 例晚期 LCNEC 患者分为 A 组（接受 ICI，n=41）和 B 组（未接受 ICI，n=84），结果表明，A 组患者的中位 OS 明显长于 B 组患者（12.4 vs. 6.0 个月）。Watanabe 等[6]报道了 1 例术后复发的 LCNEC 患者，其 PD-L1 表达率为 5%，在一线接受依托泊苷联合顺铂化疗 6 个月后病情进展，二线接受帕博丽珠单抗治疗，虽然首次用药后患者因间质性肺炎停药，在后续随访中，患者淋巴结转移病灶和胸膜播散病灶均消失，且 4 年未复发，疗效评价为 CR。这些研究表明 ICI 可能是改变晚期 LCNEC 治疗前景的新策略。为了进一步探索 LCNEC 免疫治疗疗效，一些前瞻性的临床试验也正在积极开展[7-8]。
PD-L1 表达率是目前最受公认的免疫治疗疗效预测生物标志物[9]。先前的研究表明，相较于其他神经内分泌肿瘤，LCNEC 表现出更高的 PD-L1 阳性率[10-11]。一项收集了 227 例神经内分泌肿瘤 PD-L1 表达率的研究中，10.4% 的 LCNEC 和 5.8% 的小细胞肺癌 PD-L1 表达阳性，而在类癌中未见明显表达[12]。然而，在广泛应用免疫治疗的非小细胞肺癌中，PD-L1 表达率尚不是一个完美的生物标志物。同样，其预测价值在晚期 LCNEC 免疫治疗中也需慎重考虑。虽然，Tsuruoka 等[12]和 Inamura 等[13]的研究都表明了 PD-L1 阳性表达的 LCNEC 患者预后较好。但是，Wang 等[14]报道了 1 例ⅠB 期 LCNEC 患者（PD-L1 阴性，肿瘤突变负荷高表达）术后辅助化疗后进展，而在患者接受帕博丽珠单抗治疗后，所有可见病变均缩小。同样，Zhang 等[15]也报道了 1 例 PD-L1 阴性免疫治疗有效的相似案例。目前这些研究结果可能是由于用于分析的病例数量少导致的[11, 16]，仍需要更多的数据支持。
在本案例中，患者二线治疗接受了低剂量放疗序贯帕博丽珠单抗治疗，主要基于我们前期的一些探索。我们前期基础研究发现低剂量放疗联合免疫治疗具有协同抗肿瘤作用[17]。后续我们陆续在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中开展了低剂量放疗联合免疫治疗的临床联合治疗模式的探索，近期发布的研究结果显示在非小细胞肺癌中低剂量放疗联合免疫治疗取得成功[18]。目前刚刚结束的 MATCH 研究和 LEAD 研究探索了在广泛期小细胞肺癌中的放疗联合免疫治疗模式疗效，并取得了阳性结果。在本案例中，我们借鉴了 MATCH 研究的低剂量放疗联合免疫治疗的治疗模式，患者纵隔和肺门病灶达到影像学 CR。
此外，本例患者在抗肿瘤治疗的过程中颅内病灶经外科手术切除标本病理学证实，患者脑转移病灶达到 CR，结合患者神经系统症状考虑患者颅内病灶发生 CRN。CRN 是颅内恶性肿瘤放疗的常见并发症，其发生率因病变的颅内位置而异，并且通常随着照射体积越大、生物有效剂量越高以及接受免疫治疗或靶向治疗而升高[19]。患者单用立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery, SRS）耐受性良好，历史数据表明，单用 SRS 的 CRN 发生率均低于 10%，但高达 54% 的 CRN 有症状[20]。放疗后因肿瘤进展进行再程放疗后任何级别坏死的发生率更高（13.4%～38.4%），既往全脑放疗也是 CRN 的重要危险因素[19]。近年来有报道 SRS 联合免疫治疗增加 CRN 的风险[19]。本例患者在既往全脑放疗的基础上，对肿瘤转移病灶采用 SRS 放疗技术对转移病灶局部追加放疗剂量，后续头部放疗结束后 2 个月左右，患者颅内肿瘤控制良好，但颅外肿瘤进展而接受了帕博丽珠单抗免疫治疗作为二线抗肿瘤治疗方案。以上 3 种治疗模式的叠加让患者脑转移病灶达到病理 CR，但同时也使得患者 2 处颅内转移灶都出现 CRN 并发症。就本例患者而言，CRN 可能为多种治疗方案叠加所致，我们目前难以确定是哪种单一的因素引发 CRN。此例患者也提示我们，脑转移瘤放疗与免疫治疗的最佳联合治疗模式仍需进一步探索。CRN 症状与肿瘤进展十分相似，其症状缺乏特异性，可表现为头晕头痛、共济失调、感官异常、运动障碍、肌力减退、截瘫、记忆力减退、癫痫发作等症状。在影像学方面，目前 MRI 是研究 CRN 最常用的方法。然而，放射性坏死和肿瘤复发的影像学特征有相当大的重叠，难以鉴别，后续还需要更多这一领域的研究经验分享。因此，区分病灶性质是一种具有挑战性的临床工作。对于 CRN 的治疗，糖皮质类固醇（如地塞米松）是首选的治疗药物。贝伐珠单抗治疗在治疗难治性 CRN 中起着重要作用，先前研究结果显示，使用贝伐珠单抗治疗 CRN 的影像学反应率为 97%，临床症状改善率为 79%，并且患者地塞米松使用量平均减少 6 mg[21]。对于药物治疗无效或者急性症状病例，及时的手术干预也很有必要。本例患者颅内病灶均接受全脑放疗联合 SRS 治疗，二线接受帕博丽珠单抗治疗期间，颅外病灶达到 CR，颅内病灶分别在治疗后的 12 个月（右侧额叶）、27 个月（左侧颞叶）出现有症状的 CRN，经过使用甘露醇、地塞米松等对症治疗患者颅内症状仍反复，严重影响患者生活质量，患者先后行颅内病灶外科手术切除，后患者神经系统症状消失，且 2 处颅内转移病灶均病理证实为脑坏死病灶。
综上，本例患者为一例 PD-L1 表达阴性的晚期 LCNEC 患者，一线依托泊苷联合铂类双药化疗失败，二线接受姑息性放疗联合帕博丽珠单抗治疗肿瘤控制良好但颅内出现 CRN；经过积极的颅内手术治疗，患者生活质量得到明显提高。本案例可以为晚期 LCNEC 患者抗肿瘤治疗提供参考。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
