海水淹溺导致急性肺组织结构损伤，引起肺通气和换气功能障碍，诱发急性肺水肿甚至急性呼吸衰竭。海水淹溺性急性肺损伤致病机制复杂，涉及炎性反应、肺水肿、肺泡表面活性物质、氧化应激及细胞凋亡和自噬等方面。及时有效的救治，是降低海水淹溺性急性肺损伤患者致死率和致残率的关键。该文对海水淹溺性急性肺损伤的致病机制和救治策略 2 个方面的研究进展进行归纳总结，旨在为临床工作中海水淹溺性急性肺损伤患者的综合救治和后续的相关研究提供参考。
引用本文： 李田飞, 张灏, 魏梁锋, 王守森. 海水淹溺性急性肺损伤的致病机制及救治策略研究进展. 华西医学, 2024, 39(1): 147-152. doi: 10.7507/1002-0179.202309006 复制
据世界卫生组织统计，每分钟约有 40 人死于淹溺，严重威胁人类健康与生命安全[1]。近年我国海洋事业蓬勃发展，海水淹溺正成为海上意外的主要死因。海水具有低温、高渗、细菌含量丰富等特点，这些特点使得海水淹溺的后果较淡水淹溺更为严重[2-3]。海水急性吸入可直接损伤肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell, AEC），破坏肺泡上皮屏障和间隙连接，导致毛细血管通透性增高，在海水高渗透压力的驱动下，血管内液体外渗增加，引发肺组织水肿[4]。随着相关研究的深入，炎症、氧化应激、肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）的减少和有效成分的变化、细胞凋亡及自噬等机制在海水淹溺性急性肺损伤（seawater induced acute lung injury, SW-ALI）病理生理过程中的作用，也被逐渐揭示。以这些发现为入手点，新的干预治疗措施被提出并展开研究[5]。本文现就 SW-ALI 的致病机制和救治策略新进展作一综述，以期提高人们对 SW-ALI 的认识。
1 SW-ALI 的病理生理改变
1.1 肺组织病理改变
海水淹溺发生后，具有高渗透性、低温、高含菌量等特点的海水进入气道，直接导致肺泡上皮的损伤。动物实验大体标本显示，海水淹溺组大鼠肺组织饱满，表面可见片状暗红色区及出血区，以两下肺为著，切面挤压时渗出较多粉红色泡沫样物质[6]。光学显微镜下见，支气管和肺泡上皮脱落；肺间质充血水肿，扭曲变形；肺泡壁增厚，弥漫性肺泡塌陷，伴局部不张；肺泡腔内炎性细胞渗出和肺泡间质内炎性细胞浸润，以中性粒细胞、淋巴细胞为主[4]。电子显微镜下见，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮受损严重，胞体肿胀，板层小体破坏或有排空现象；肺毛细血管内皮细胞肿胀，胞膜明显受损，管腔内有血小板聚集、附壁现象；线粒体膜受损[5]。
1.2 呼吸系统改变
实验动物吸入海水后，气管反射性痉挛，气道物理阻塞，呼吸频率明显增快，30 min 开始出现动脉血氧分压和血氧饱和度的下降，此后始终处于较低水平；动脉血 pH 值、实际碳酸氢盐、碱剩余等指标，则在海水吸入后 10 min 即开始下降，此后进行性降低；结合二氧化碳分压的一过性增高，提示肺的通气和换气功能均发生障碍[4]。在高渗海水的作用下，肺毛细血管内的水分移至肺间质或肺泡腔，肺毛细血管内血液浓缩，血液淤滞、微循环障碍，发生循环性缺氧，加重了海水吸入诱发的原发性缺氧[7]。严重的低氧血症和同时存在的代谢性酸中毒及呼吸性酸中毒，可能进一步加重肺泡上皮和肺毛细血管内皮的损伤[4-5，8]。
1.3 循环系统和生化指标的改变
海水中富含钠离子、钙离子和镁离子等离子，因此进入肺内的高渗海水提高了组织间液的渗透压，加之肺毛细血管内皮细胞破坏，血管通透性增高，血管内液体大量渗入组织间液，使肺组织间液显著增多，引起严重的肺水肿、高度血液浓缩及血容量减少，钠、钙、镁、氯离子增加，血钾变化不大。血管内液体丢失，在引起血液浓缩的同时，也导致血容量减少，血压下降，心率代偿性增快；血压下降的另一原因，是随着血氧分压的下降，肺毛细血管受压、痉挛，回心血量减少，心排出量下降[9]；同时，几乎所有的实验动物都出现了心律失常的表现，心律失常的类型包括：窦性心动过缓，一、二、三度房室传导阻滞，房性早搏二联律，室性早搏二联律，阵发性室性心动过速，阵发性心房颤动[9-10]。
2 SW-ALI 的致病机制
2.1 炎性反应
早期研究者就注意到了炎性反应在 SW-ALI 病理发展过程中的作用。海水吸入后，肺泡腔内和肺间质内大量炎性细胞浸润；同时，海水吸入所诱发的急性肺损伤，可引起肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8 等促炎因子释放，损伤肺组织屏障功能、增加肺组织血管通透性、驱动炎症细胞聚集[11]。进一步研究表明，Toll 样受体 4（toll-like receptors, TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）信号通路的激活，在炎症因子的调控中发挥重要的作用[12]。
近年，研究者试图探究 TLR4/NF-κB 信号通路的激活途径，并通过抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，减轻海水淹溺所致的肺损伤程度。胃饥饿素、骨化三醇等物质被证实可以通过抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，降低负责中性粒细胞激活和募集的炎症因子和趋化因子的表达，从而抑制免疫反应。进一步的体内实验也表明，胃饥饿素处理恢复了海水模拟物的促凋亡和炎症激活功能，并进一步减轻了肺组织损伤[13]。骨化三通过抑制 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途径的激活来改善海水吸入诱导的炎症和肺水肿[14]。A549 细胞和大鼠肺微血管内皮细胞分别用骨化三醇和不加骨化三醇培养 48 h，A549 细胞中 NF-κB 的核易位和 RhoA 的膜易位明显减少，证实骨化三醇预处理抑制了 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途径的激活，减少了炎性因子的释放[14-15]。
除 TLR4/NF-κB 信号通路外，海水中过高的钙离子浓度，可以通过激活钙震荡依赖的辣椒素受体，增加肺组织髓过氧化物酶活性而分泌炎症介质，如肿瘤坏死因子-α、IL-1β和 IL–6 等[16]。此外，巨噬细胞迁移抑制因子的过度表达，也是介导海水淹溺后炎性反应的重要通路之一[17]。通过抑制巨噬细胞 M1 极化和促炎因子的表达，则能改善 SW-ALI 小鼠的气体交换功能，减轻肺损伤程度[17-19]。
2.2 肺水肿
肺水肿是 SW-ALI 主要病理改变之一。早期研究表明，水通道蛋白（aquaporin, AQP）作为一种调节细胞膜水分子出入的通道蛋白，参与细胞内外液体转运，在海水淹溺性肺水肿（pulmonary edema of sea water drowning, PE-SWD）的病理过程中扮演重要角色。表达于肺泡毛细血管内皮细胞的 AQP1 和 AQP5 与 PE-SWD 密切相关。海水浸泡可直接引起 AEC 细胞膜皱缩，细胞内水外渗，同时引起 AQP1 和 AQP5 mRNA 的表达上调，参与细胞内外水平衡的调节[20-21]。
研究表明，分布于Ⅱ型 AEC 的钠-钾三磷酸腺苷酶的表达减少和活性下降，也是导致 PE-SWD 的因素之一，其机制可能与细胞外信号调节激酶 1/2 信号通路相关[22]。此外，缝隙连接蛋白 43（connexin 43, Cx43）在基因与蛋白层面的表达增加，也与 PE-SWD 发生密切相关。Cx43 广泛表达于肺泡上皮和毛细血管内皮，发挥维持细胞连续性和细胞间信息交换的作用。海水淹溺抑制细胞外信号调节激酶 1/2 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信号通路引起 Cx43 表达量增加，而 Cx43 表达量的增加与肺毛血管通透性增高呈正相关。肺泡毛细血管通透性的增高导致肺泡内液体渗出到细胞外，加重肺水肿[23]。
2.3 PS
PS 在Ⅱ型 AEC 中生成和贮存。海水淹溺对Ⅱ型 AEC 的损伤，使得细胞内生成和贮存的 PS 明显减少，肺泡表面张力增高，加重肺组织损伤，形成恶性循环[24]。PS 总量减少的同时，其有效成分含量的变化，也一定程度上影响了其降低肺泡表面张力的能力[25]。PS 有效成分被肺泡渗出液的稀释，进一步降低了 PS 的功能，增加了肺泡表面张力[26]。
最新研究表明，表面活性蛋白 B（surfactant protein B, SPB）表达的减少和活性下降，与 SW-ALI 的发生密切相关[27]。SPB 是 PS 的主要组成部分，具有稳定肺泡膜表面磷脂单分子层的作用，能有效降低表面张力维持肺泡结构稳定[28]。已有实验表明，在兔 SW-ALI 模型中，SPB 的表达量较对照组明显减少[29]。
2.4 氧化应激
受到海水淹溺刺激后，肺组织内活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生过多，谷胱甘肽还原酶活性下降，ROS 的产生超出超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶、维生素 E 等抗氧化物的清除能力，导致严重的线粒体损伤。同时，肺组织内髓过氧化物酶和丙二醛含量也明显增高，总超氧化酶歧化酶含量降低，氧化还原能力下降，进一步加重了机体内 ROS 蓄积[30-32]。近期研究发现，经典的氧化应激途径还诱导了细胞的铁死亡。铁死亡是一种新型的非细胞凋亡性的细胞死亡形式，与 ROS 的积累密切相关。海水浸泡后，铁死亡相关蛋白的表达水平明显提高，而下调铁死亡相关蛋白的表达，能够改善 SW-ALI 小鼠的血气指标，减轻肺水肿程度[30]。
2.5 细胞凋亡和自噬
细胞凋亡是机体内细胞死亡的重要途径，在海水淹溺之后，AEC 的凋亡和自噬，是诱发急性肺损伤的重要机制之一。最新研究表明，转化生长因子 β1/Smad2 信号通路、内质网应激、功能性线粒体紊乱均参与了海水淹溺后 AEC 凋亡。海水淹溺可能通过激活转化生长因子 β1/Smad2 信号通路，调节凋亡执行蛋白天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶 3 的活性。半胱氨酸蛋白水解酶 3 是死亡受体介导的外部凋亡途径中的效应凋亡蛋白酶，海水灌注后，肺组织半胱氨酸蛋白水解酶 3 表达水平提高，诱导 AEC 发生凋亡，加重肺组织损伤[33]。JNK 分子介导的内质网应激反应和功能性线粒体紊乱，也在海水淹溺后 AEC 的凋亡过程中发挥重要作用。JNK 分子一方面通过内质网应激途径参与海水淹溺后 AEC 凋亡。内质网应激反应诱发未折叠蛋白反应。持续过度的未折叠蛋白反应引起细胞凋亡。另一面，磷酸化的（p） JNK 定位到线粒体可导致线粒体功能紊乱，导致能量供应和膜电位下降，以及细胞凋亡增加[34-35]。除细胞凋亡外，细胞自噬的上调，也是 SW-ALI 的重要诱因。发生在低基础水平的细胞自噬，有助于维持机体的自我平衡功能。但在缺血缺氧、氧化应激、内质网应激的情况下，自噬水平会迅速上调，进而诱发损伤。研究表明，一部分自噬阻断剂可以挽救细胞死亡，并改善急性肺功能损伤[36]。
3 救治策略
海水淹溺后，缺氧、高渗、机械损伤等多种因素同时损害 AEC，影响肺的通气和换气功能，引起低氧血症、混合性酸中毒、血流动力学紊乱等临床表现，严重者甚至出现海水型呼吸窘迫综合征，表现为进行性呼吸困难和顽固性低氧血症。因此，改善低氧血症、维持机体酸碱平衡、纠正电解质代谢紊乱、维持血流动力学稳定等常规治疗，是 SWD-ALI 患者救治的关键，也是早期 SWD-ALI 研究的重点。在此基础上，针对 SWD-ALI 的致病机制，糖皮质激素、中药提取物和中药制剂、藻蓝蛋白、氯沙坦等药物和天然化合物对 SWD-ALI 治疗作用，也逐渐被证实。本文对 SWD-ALI 救治策略的阐述，主要包括对常规治疗手段的新认识和新的治疗靶点的研究。
3.1 机械通气
改善通气状态，纠正低氧血症，是 SWD-ALI 治疗的关键。机械通气在 SWD-ALI 治疗中的作用，已经成为共识。然而，常规机械通气在改善肺通气状况的同时，也提高了呼吸机相关损伤的发生率。在此基础上，允许一定程度上存在高碳酸血症的保护性通气策略小潮气量通气（6～8 mL/Kg）概念应运而生。小潮气量通气虽然能够降低发生继发性肺损伤的风险和程度，但气管内压力过低，不利于塌陷肺泡的复张。鉴于上述情况，最新研究进一步提出，在小潮气量通气基础上，联合使用控制性肺膨胀的方法，给予气道足够的压力，促进萎缩的肺泡充分膨胀[37]。实验表明，上述方法可以显著提高机体氧和，促进肺泡复张，改善肺顺应性[38]。除机械通气之外，早期高压氧治疗，也有助于阻断机体内持续缺氧引起的恶性级联反应，改善 SWD-ALI 患者预后[39-40]。
3.2 糖皮质激素
作为经典抗炎药物，糖皮质激素能减轻病变组织充血、水肿、渗出，减轻小血管痉挛，增加心肌收缩力，改善微循环。既往研究表明，地塞米松应用可通过抗炎、调节细胞自噬和凋亡、上调肺组织钠-钾三磷酸腺苷酶表达、抑制炎症因子释放等多种途径，减轻 SWD-ALI 患者肺组织损伤[41]。近期研究发现，院前急救阶段的糖皮质激素应用，有助于防治肺水肿，保护重要器官，降低肺部感染发生率；联合肌肽使用，可提高地塞米松治疗效果，其对 SW-ALI 的保护作用，强于地塞米松单药治疗[4，41-43]。
3.3 中药提取物及中药制剂
已有动物实验发现，丹参酮ⅡA、人参皂苷 Rg1、白藜芦醇、参附注射液等中药提取物和中药制剂，对 SW-ALI 也具有一定的损伤抑制作用，可惜缺乏进一步的临床试验研究。丹参酮ⅡA 是中药丹参的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗感染和改善微循环等作用；丹参酮ⅡA 可以改善 SW-ALI 大鼠肺组织水肿和细胞凋亡程度[44]。中药人参的活性成分人参皂苷 Rg1 能够减轻海水淹溺导致的早期肺损伤，其机制可能与减轻肺组织内炎性反应和氧化应激相关[45]。中药虎杖的提取物白藜芦醇，则能够通过抗氧化、抑制细胞凋亡等途径减轻海水淹溺导致的急性肺损伤[46]。除此之外，源自中医古方的参附注射液，也有助于缓解低温海水浸泡所致的肺损伤[47]。
3.4 天然化合物
藻蓝蛋白、槲皮素等天然化合物，可以通过抗炎、抗凋亡、抗氧化等途径，减轻 SW-ALI 程度。藻蓝蛋白是从蓝藻中提取出来的一种色素蛋白，具有良好的抗氧化、抗炎活性。细胞和动物 2 个方面的实验表明，藻蓝蛋白对海水诱导的肺损伤有较好的保护作用，其抗炎作用的分子机制可能是阻断 HIF-1α/NF-κB/NLRP3 信号轴的激活[48]。槲皮素又名栎精，化学成分为五羟黄酮，大鼠实验证实，槲皮素可以通过抑制肺巨噬细胞的 M1 极化减轻海水吸入诱导的小鼠急性肺损伤[17]。
3.5 氯沙坦
氯沙坦是血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体选择性拮抗剂，临床广泛应用于高血压的治疗。现有研究表明，氯沙坦可以抑制血管紧张素Ⅱ与Ⅰ型受体的结合，减少 p-NF-kB 的表达，调节 JNK 磷酸化，通过减轻肺组织炎性反应和抑制细胞凋亡等途径，减轻肺组织损伤程度，有潜力成为 SWD-ALI 新的治疗药物[49]。
4 展望
SWD-ALI 患者救治过程复杂，现场、院前和院内救治重点各异，牵涉气道管理、复温、内环境稳态、并发症防治甚至是心理疏导等方面[50]。炎性反应的过度表达、AQP 的过度表达、PS 的减少和成分变化、氧化应激反应及细胞凋亡自噬等因素，均参与了 SWD-ALI 的病理生理过程。以上述致病机制为治疗靶点，许多治疗药物和干预措施被证实可减轻 SWD-ALI。但海水淹溺患者发病多不集中，大样本的临床研究数据较难收集，目前研究多停留于在动物实验和细胞水平，以实验指标的改善为评价依据，缺乏临床试验的支持。希望随着后续多中心、大样本临床试验的开展，可找到安全有效的特异性治疗药物，提高海水 SWD-ALI 的救治能力。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
据世界卫生组织统计，每分钟约有 40 人死于淹溺，严重威胁人类健康与生命安全[1]。近年我国海洋事业蓬勃发展，海水淹溺正成为海上意外的主要死因。海水具有低温、高渗、细菌含量丰富等特点，这些特点使得海水淹溺的后果较淡水淹溺更为严重[2-3]。海水急性吸入可直接损伤肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell, AEC），破坏肺泡上皮屏障和间隙连接，导致毛细血管通透性增高，在海水高渗透压力的驱动下，血管内液体外渗增加，引发肺组织水肿[4]。随着相关研究的深入，炎症、氧化应激、肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）的减少和有效成分的变化、细胞凋亡及自噬等机制在海水淹溺性急性肺损伤（seawater induced acute lung injury, SW-ALI）病理生理过程中的作用，也被逐渐揭示。以这些发现为入手点，新的干预治疗措施被提出并展开研究[5]。本文现就 SW-ALI 的致病机制和救治策略新进展作一综述，以期提高人们对 SW-ALI 的认识。
1 SW-ALI 的病理生理改变
1.1 肺组织病理改变
海水淹溺发生后，具有高渗透性、低温、高含菌量等特点的海水进入气道，直接导致肺泡上皮的损伤。动物实验大体标本显示，海水淹溺组大鼠肺组织饱满，表面可见片状暗红色区及出血区，以两下肺为著，切面挤压时渗出较多粉红色泡沫样物质[6]。光学显微镜下见，支气管和肺泡上皮脱落；肺间质充血水肿，扭曲变形；肺泡壁增厚，弥漫性肺泡塌陷，伴局部不张；肺泡腔内炎性细胞渗出和肺泡间质内炎性细胞浸润，以中性粒细胞、淋巴细胞为主[4]。电子显微镜下见，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮受损严重，胞体肿胀，板层小体破坏或有排空现象；肺毛细血管内皮细胞肿胀，胞膜明显受损，管腔内有血小板聚集、附壁现象；线粒体膜受损[5]。
1.2 呼吸系统改变
实验动物吸入海水后，气管反射性痉挛，气道物理阻塞，呼吸频率明显增快，30 min 开始出现动脉血氧分压和血氧饱和度的下降，此后始终处于较低水平；动脉血 pH 值、实际碳酸氢盐、碱剩余等指标，则在海水吸入后 10 min 即开始下降，此后进行性降低；结合二氧化碳分压的一过性增高，提示肺的通气和换气功能均发生障碍[4]。在高渗海水的作用下，肺毛细血管内的水分移至肺间质或肺泡腔，肺毛细血管内血液浓缩，血液淤滞、微循环障碍，发生循环性缺氧，加重了海水吸入诱发的原发性缺氧[7]。严重的低氧血症和同时存在的代谢性酸中毒及呼吸性酸中毒，可能进一步加重肺泡上皮和肺毛细血管内皮的损伤[4-5，8]。
1.3 循环系统和生化指标的改变
海水中富含钠离子、钙离子和镁离子等离子，因此进入肺内的高渗海水提高了组织间液的渗透压，加之肺毛细血管内皮细胞破坏，血管通透性增高，血管内液体大量渗入组织间液，使肺组织间液显著增多，引起严重的肺水肿、高度血液浓缩及血容量减少，钠、钙、镁、氯离子增加，血钾变化不大。血管内液体丢失，在引起血液浓缩的同时，也导致血容量减少，血压下降，心率代偿性增快；血压下降的另一原因，是随着血氧分压的下降，肺毛细血管受压、痉挛，回心血量减少，心排出量下降[9]；同时，几乎所有的实验动物都出现了心律失常的表现，心律失常的类型包括：窦性心动过缓，一、二、三度房室传导阻滞，房性早搏二联律，室性早搏二联律，阵发性室性心动过速，阵发性心房颤动[9-10]。
2 SW-ALI 的致病机制
2.1 炎性反应
早期研究者就注意到了炎性反应在 SW-ALI 病理发展过程中的作用。海水吸入后，肺泡腔内和肺间质内大量炎性细胞浸润；同时，海水吸入所诱发的急性肺损伤，可引起肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8 等促炎因子释放，损伤肺组织屏障功能、增加肺组织血管通透性、驱动炎症细胞聚集[11]。进一步研究表明，Toll 样受体 4（toll-like receptors, TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）信号通路的激活，在炎症因子的调控中发挥重要的作用[12]。
近年，研究者试图探究 TLR4/NF-κB 信号通路的激活途径，并通过抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，减轻海水淹溺所致的肺损伤程度。胃饥饿素、骨化三醇等物质被证实可以通过抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，降低负责中性粒细胞激活和募集的炎症因子和趋化因子的表达，从而抑制免疫反应。进一步的体内实验也表明，胃饥饿素处理恢复了海水模拟物的促凋亡和炎症激活功能，并进一步减轻了肺组织损伤[13]。骨化三通过抑制 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途径的激活来改善海水吸入诱导的炎症和肺水肿[14]。A549 细胞和大鼠肺微血管内皮细胞分别用骨化三醇和不加骨化三醇培养 48 h，A549 细胞中 NF-κB 的核易位和 RhoA 的膜易位明显减少，证实骨化三醇预处理抑制了 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途径的激活，减少了炎性因子的释放[14-15]。
除 TLR4/NF-κB 信号通路外，海水中过高的钙离子浓度，可以通过激活钙震荡依赖的辣椒素受体，增加肺组织髓过氧化物酶活性而分泌炎症介质，如肿瘤坏死因子-α、IL-1β和 IL–6 等[16]。此外，巨噬细胞迁移抑制因子的过度表达，也是介导海水淹溺后炎性反应的重要通路之一[17]。通过抑制巨噬细胞 M1 极化和促炎因子的表达，则能改善 SW-ALI 小鼠的气体交换功能，减轻肺损伤程度[17-19]。
2.2 肺水肿
肺水肿是 SW-ALI 主要病理改变之一。早期研究表明，水通道蛋白（aquaporin, AQP）作为一种调节细胞膜水分子出入的通道蛋白，参与细胞内外液体转运，在海水淹溺性肺水肿（pulmonary edema of sea water drowning, PE-SWD）的病理过程中扮演重要角色。表达于肺泡毛细血管内皮细胞的 AQP1 和 AQP5 与 PE-SWD 密切相关。海水浸泡可直接引起 AEC 细胞膜皱缩，细胞内水外渗，同时引起 AQP1 和 AQP5 mRNA 的表达上调，参与细胞内外水平衡的调节[20-21]。
研究表明，分布于Ⅱ型 AEC 的钠-钾三磷酸腺苷酶的表达减少和活性下降，也是导致 PE-SWD 的因素之一，其机制可能与细胞外信号调节激酶 1/2 信号通路相关[22]。此外，缝隙连接蛋白 43（connexin 43, Cx43）在基因与蛋白层面的表达增加，也与 PE-SWD 发生密切相关。Cx43 广泛表达于肺泡上皮和毛细血管内皮，发挥维持细胞连续性和细胞间信息交换的作用。海水淹溺抑制细胞外信号调节激酶 1/2 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信号通路引起 Cx43 表达量增加，而 Cx43 表达量的增加与肺毛血管通透性增高呈正相关。肺泡毛细血管通透性的增高导致肺泡内液体渗出到细胞外，加重肺水肿[23]。
2.3 PS
PS 在Ⅱ型 AEC 中生成和贮存。海水淹溺对Ⅱ型 AEC 的损伤，使得细胞内生成和贮存的 PS 明显减少，肺泡表面张力增高，加重肺组织损伤，形成恶性循环[24]。PS 总量减少的同时，其有效成分含量的变化，也一定程度上影响了其降低肺泡表面张力的能力[25]。PS 有效成分被肺泡渗出液的稀释，进一步降低了 PS 的功能，增加了肺泡表面张力[26]。
最新研究表明，表面活性蛋白 B（surfactant protein B, SPB）表达的减少和活性下降，与 SW-ALI 的发生密切相关[27]。SPB 是 PS 的主要组成部分，具有稳定肺泡膜表面磷脂单分子层的作用，能有效降低表面张力维持肺泡结构稳定[28]。已有实验表明，在兔 SW-ALI 模型中，SPB 的表达量较对照组明显减少[29]。
2.4 氧化应激
受到海水淹溺刺激后，肺组织内活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生过多，谷胱甘肽还原酶活性下降，ROS 的产生超出超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶、维生素 E 等抗氧化物的清除能力，导致严重的线粒体损伤。同时，肺组织内髓过氧化物酶和丙二醛含量也明显增高，总超氧化酶歧化酶含量降低，氧化还原能力下降，进一步加重了机体内 ROS 蓄积[30-32]。近期研究发现，经典的氧化应激途径还诱导了细胞的铁死亡。铁死亡是一种新型的非细胞凋亡性的细胞死亡形式，与 ROS 的积累密切相关。海水浸泡后，铁死亡相关蛋白的表达水平明显提高，而下调铁死亡相关蛋白的表达，能够改善 SW-ALI 小鼠的血气指标，减轻肺水肿程度[30]。
2.5 细胞凋亡和自噬
细胞凋亡是机体内细胞死亡的重要途径，在海水淹溺之后，AEC 的凋亡和自噬，是诱发急性肺损伤的重要机制之一。最新研究表明，转化生长因子 β1/Smad2 信号通路、内质网应激、功能性线粒体紊乱均参与了海水淹溺后 AEC 凋亡。海水淹溺可能通过激活转化生长因子 β1/Smad2 信号通路，调节凋亡执行蛋白天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶 3 的活性。半胱氨酸蛋白水解酶 3 是死亡受体介导的外部凋亡途径中的效应凋亡蛋白酶，海水灌注后，肺组织半胱氨酸蛋白水解酶 3 表达水平提高，诱导 AEC 发生凋亡，加重肺组织损伤[33]。JNK 分子介导的内质网应激反应和功能性线粒体紊乱，也在海水淹溺后 AEC 的凋亡过程中发挥重要作用。JNK 分子一方面通过内质网应激途径参与海水淹溺后 AEC 凋亡。内质网应激反应诱发未折叠蛋白反应。持续过度的未折叠蛋白反应引起细胞凋亡。另一面，磷酸化的（p） JNK 定位到线粒体可导致线粒体功能紊乱，导致能量供应和膜电位下降，以及细胞凋亡增加[34-35]。除细胞凋亡外，细胞自噬的上调，也是 SW-ALI 的重要诱因。发生在低基础水平的细胞自噬，有助于维持机体的自我平衡功能。但在缺血缺氧、氧化应激、内质网应激的情况下，自噬水平会迅速上调，进而诱发损伤。研究表明，一部分自噬阻断剂可以挽救细胞死亡，并改善急性肺功能损伤[36]。
3 救治策略
海水淹溺后，缺氧、高渗、机械损伤等多种因素同时损害 AEC，影响肺的通气和换气功能，引起低氧血症、混合性酸中毒、血流动力学紊乱等临床表现，严重者甚至出现海水型呼吸窘迫综合征，表现为进行性呼吸困难和顽固性低氧血症。因此，改善低氧血症、维持机体酸碱平衡、纠正电解质代谢紊乱、维持血流动力学稳定等常规治疗，是 SWD-ALI 患者救治的关键，也是早期 SWD-ALI 研究的重点。在此基础上，针对 SWD-ALI 的致病机制，糖皮质激素、中药提取物和中药制剂、藻蓝蛋白、氯沙坦等药物和天然化合物对 SWD-ALI 治疗作用，也逐渐被证实。本文对 SWD-ALI 救治策略的阐述，主要包括对常规治疗手段的新认识和新的治疗靶点的研究。
3.1 机械通气
改善通气状态，纠正低氧血症，是 SWD-ALI 治疗的关键。机械通气在 SWD-ALI 治疗中的作用，已经成为共识。然而，常规机械通气在改善肺通气状况的同时，也提高了呼吸机相关损伤的发生率。在此基础上，允许一定程度上存在高碳酸血症的保护性通气策略小潮气量通气（6～8 mL/Kg）概念应运而生。小潮气量通气虽然能够降低发生继发性肺损伤的风险和程度，但气管内压力过低，不利于塌陷肺泡的复张。鉴于上述情况，最新研究进一步提出，在小潮气量通气基础上，联合使用控制性肺膨胀的方法，给予气道足够的压力，促进萎缩的肺泡充分膨胀[37]。实验表明，上述方法可以显著提高机体氧和，促进肺泡复张，改善肺顺应性[38]。除机械通气之外，早期高压氧治疗，也有助于阻断机体内持续缺氧引起的恶性级联反应，改善 SWD-ALI 患者预后[39-40]。
3.2 糖皮质激素
作为经典抗炎药物，糖皮质激素能减轻病变组织充血、水肿、渗出，减轻小血管痉挛，增加心肌收缩力，改善微循环。既往研究表明，地塞米松应用可通过抗炎、调节细胞自噬和凋亡、上调肺组织钠-钾三磷酸腺苷酶表达、抑制炎症因子释放等多种途径，减轻 SWD-ALI 患者肺组织损伤[41]。近期研究发现，院前急救阶段的糖皮质激素应用，有助于防治肺水肿，保护重要器官，降低肺部感染发生率；联合肌肽使用，可提高地塞米松治疗效果，其对 SW-ALI 的保护作用，强于地塞米松单药治疗[4，41-43]。
3.3 中药提取物及中药制剂
已有动物实验发现，丹参酮ⅡA、人参皂苷 Rg1、白藜芦醇、参附注射液等中药提取物和中药制剂，对 SW-ALI 也具有一定的损伤抑制作用，可惜缺乏进一步的临床试验研究。丹参酮ⅡA 是中药丹参的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗感染和改善微循环等作用；丹参酮ⅡA 可以改善 SW-ALI 大鼠肺组织水肿和细胞凋亡程度[44]。中药人参的活性成分人参皂苷 Rg1 能够减轻海水淹溺导致的早期肺损伤，其机制可能与减轻肺组织内炎性反应和氧化应激相关[45]。中药虎杖的提取物白藜芦醇，则能够通过抗氧化、抑制细胞凋亡等途径减轻海水淹溺导致的急性肺损伤[46]。除此之外，源自中医古方的参附注射液，也有助于缓解低温海水浸泡所致的肺损伤[47]。
3.4 天然化合物
藻蓝蛋白、槲皮素等天然化合物，可以通过抗炎、抗凋亡、抗氧化等途径，减轻 SW-ALI 程度。藻蓝蛋白是从蓝藻中提取出来的一种色素蛋白，具有良好的抗氧化、抗炎活性。细胞和动物 2 个方面的实验表明，藻蓝蛋白对海水诱导的肺损伤有较好的保护作用，其抗炎作用的分子机制可能是阻断 HIF-1α/NF-κB/NLRP3 信号轴的激活[48]。槲皮素又名栎精，化学成分为五羟黄酮，大鼠实验证实，槲皮素可以通过抑制肺巨噬细胞的 M1 极化减轻海水吸入诱导的小鼠急性肺损伤[17]。
3.5 氯沙坦
氯沙坦是血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体选择性拮抗剂，临床广泛应用于高血压的治疗。现有研究表明，氯沙坦可以抑制血管紧张素Ⅱ与Ⅰ型受体的结合，减少 p-NF-kB 的表达，调节 JNK 磷酸化，通过减轻肺组织炎性反应和抑制细胞凋亡等途径，减轻肺组织损伤程度，有潜力成为 SWD-ALI 新的治疗药物[49]。
4 展望
SWD-ALI 患者救治过程复杂，现场、院前和院内救治重点各异，牵涉气道管理、复温、内环境稳态、并发症防治甚至是心理疏导等方面[50]。炎性反应的过度表达、AQP 的过度表达、PS 的减少和成分变化、氧化应激反应及细胞凋亡自噬等因素，均参与了 SWD-ALI 的病理生理过程。以上述致病机制为治疗靶点，许多治疗药物和干预措施被证实可减轻 SWD-ALI。但海水淹溺患者发病多不集中，大样本的临床研究数据较难收集，目前研究多停留于在动物实验和细胞水平，以实验指标的改善为评价依据，缺乏临床试验的支持。希望随着后续多中心、大样本临床试验的开展，可找到安全有效的特异性治疗药物，提高海水 SWD-ALI 的救治能力。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。