在过去的 20 年里，经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）已经成为外科手术高风险的重度二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）患者的重要治疗选择。初期，具有里程碑意义的几项临床研究奠定了 TEER 治疗原发性和继发性 MR 的基础，但其仅涉及临床情况稳定且二尖瓣解剖结构合适的患者。随着介入治疗经验的增长、设备的迭代和术中影像技术的进步，TEER 的使用范围不断扩大，其适应证不断拓宽至更复杂的二尖瓣病变和临床情况。故在临床实践中，根据患者的个体解剖学特性选择合适的器械，可以最大程度地减轻 MR 和减少并发症，从而优化即刻和远期预后。该文主要对 MR 的发病及相关机制、TEER 主要器械及其临床证据、TEER 的局限性及未来的发展方向进行介绍。
引用本文： 陈涛, 于波. 经导管二尖瓣缘对缘修复术在二尖瓣反流中的应用进展. 华西医学, 2023, 38(9): 1281-1287. doi: 10.7507/1002-0179.202308225 复制
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是一种最常见而复杂的瓣膜疾病，其发病率随着年龄的增加而逐渐增高，在 75 岁及以上人群中为 9.3%，影响约全世界 2%的人口[1]。中重度 MR 若不进行干预，会逐渐导致心房颤动、肺动脉高压、心功能不全等疾病的发生。初期会降低生活质量，至终末期会增加住院率和死亡率，据统计其 5 年内死亡率达 50%[2]。虽然半个世纪以来，外科手术治疗已经快速发展并能够提供非常优良的解决方案，但由于一些相对高龄且合并多种疾病的患者进行手术非常危险，只有少数患者接受外科手术。在过去的 10 年中出现了多种经导管技术用于治疗瓣膜疾病，并在临床中得到广泛应用。经导管介入治疗 MR 目前被认为是继经导管主动脉瓣置换术后心血管领域的又一次革命和进步。其中，经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）是目前积累证据和经验最多的一项技术，而且其获得了临床的广泛应用以及指南的推荐[3]。本文主要从 TEER 的发病、MR 的机制与分类、TEER 主要器械及临床证据、TEER 技术的优势与局限性以及未来发展方向等进行阐述。
1 TEER 治疗 MR 的机制
二尖瓣是一个复杂的结构，由瓣环、前叶、后叶、腱索、前外侧和后内侧乳头肌组成，这些重要的解剖结构之间功能互相协调，故又被称为二尖瓣复合体。MR 可分为原发性 MR（primary MR, PMR），其病因是瓣膜本身结构发生病变；另一种是继发性 MR（secondary MR, SMR），即瓣膜周围支撑结构发生病变。
PMR 的病理学表现为瓣膜的一个或多个组成部分发生病变，其中退行性 MR（degenerative MR, DMR）是最常见的 PMR，主要表现为黏液样变性发生二尖瓣腱索断裂，导致瓣膜脱垂或连枷样病变。最常见的病因包括组织缺乏纤维弹性，一般多局限于初级腱索断裂；另一种为弥漫性黏液瘤病（也称为巴洛氏病），多伴有弥漫性瓣叶的增厚/冗余和多节段的病理改变[4]。退行性二尖瓣疾病也包括二尖瓣瓣环钙化，其常见于老年人的慢性纤维钙化过程，此类患者二尖瓣狭窄和反流都有发生，故通常不适合接受 TEER 治疗。
功能性 MR（functional MR, FMR）属于 SMR，其瓣叶及腱索结构没有病变，而 MR 继发于作用在瓣膜相邻附属结构左心房或左心室的异常受力。例如，左心室功能障碍和扩张或节段性下后运动异常导致后叶栓系（缺血性），引起其几何形状的变化，闭合力进而减小，使收缩期栓系的瓣叶拉向左心室引起 MR[5]。FMR 的其他原因包括左束支传导阻滞导致的左心室运动不同步和心房功能异常等，此类问题经常容易被忽视，常见于心力衰竭射血分数保留的患者。FMR 根据病因进一步分为 3 大类：房性 FMR、室性 FMR 和混合性 FMR[6-7]。DMR 和 FMR 也可以同时存在，称为混合性 MR，比如缺血性心肌病出现二尖瓣腱索断裂以及左心室扩大，引起二尖瓣对合不良。
目前 TEER 治疗主要以外科 Carpentier 分型为重要依据，根据瓣叶的活动度进行区分（表1）。
表1
Carpentier 分型及其对应病变特点、相关机制
2 TEER 主要器械及其临床证据
2.1 TEER 器械的技术起源和基本原理
TEER 技术起源于 1991 年由意大利医生 Alfieri 教授提出的缘对缘修复术，即将二尖瓣 2 个瓣叶进行缘对缘缝合，在收缩期使 2 个瓣叶相互对合，从而使反流减轻，而在舒张期二尖瓣由单孔状态变成了双孔，不影响开放功能[8]。1998 年 Alfieri 团队报道了应用“Alfieri 缝合”技术外科治疗MR的 5 年随访结果，基于此，研究者们萌生出是否可以通过经导管微创的方式实现 MR 介入治疗的想法[9]。他们招募工程师开始着手开发经导管治疗MR的器械。早期基于导管进行“Alfieri 缝合”的尝试主要集中在创造出能稳定住瓣叶的 2 个臂，进而可以进行经导管的瓣叶缘对缘缝合。经过无数次迭代研发，稳定臂装置本身实现了有效地“抓捕”瓣叶并将它们对合到一起，达到与外科缘对缘缝合近似的效果。最终在 2001 年，MitraClip 系统设计完成并研发生产，其通过一套新型的经房间隔输送系统可以精准调控夹子的转向、定位和植入，研究者们于 2003 年报道了 MitraClip 系统于动物实验中成功应用[10]，而且同年全球第 1 例在人体应用治疗重度 MR 患者取得成功[11]。
2.2 国际 TEER 器械
2.2.1 MitraClip 经导管瓣膜修复系统（美国 Abbott Vascular 公司）
自 2003 年 MitraClip 系统首次植入人体以来，其是目前使用最广泛的 TEER 系统，迄今为止在全球范围内进行了超过 15 万次手术，MitraClip 于 2008 年首次获得欧盟 CE（Conformité Européenne）批准，2013 年首次获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗外科手术风险高的PMR 患者，并于 2019 年 3 月获得批准作为指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）用于中至重度SMR[12]。MitraClip 系统由可操作的 24F 导引导管和夹子输送系统组成，其通过微创的方式从股静脉入路，进入右心房后通过穿刺房间隔进入左心房，夹子通过输送系统穿过导向鞘，在左心房内打开夹子并根据二尖瓣病变的位置调整方向，然后送入左心室。在经食管超声心动图和透视的辅助下，导管回撤过程中捕获瓣叶即前后瓣叶的自由边缘落在夹子的双臂上，再关闭夹子，从而使 MR 减少。此系统在最终释放夹子之前，可以重新打开和重新定位，直到达到最佳的临床效果。MitraClip 需要在患者全身麻醉的情况下，使用透视和经食管超声心动图实时监测导引下进行。介入医师和超声心动图技师之间的良好协作和沟通是整个手术过程安全顺利完成的有力保证。2020 年，国家药品监督管理局批准了第 3 代 MitraClip 在中国上市，这是我国第 1 款获批的 MR 介入治疗器械[13]。
MitraClip G4 是第 4 代产品，与第 3 代器械相比又新增了几项功能：NT、XT、NTW 和 XTW 这 4 种不同型号可供选择（表2）；独立抓去瓣叶；实时监测左心房压力以及简化的系统优化手术程序等。近年来，随着实时三维经食管超声心动图的使用、MitraClip 系统的更新换代以及介入医师临床经验的不断积累，其在临床中的应用取得了重大进展。很多以前因二尖瓣病变解剖结构不理想（如 A1/P1、A3/P3、交界区以及巴洛病等）而无法接受 TEER 的患者，逐渐也可以实现微创 TEER 的治疗，并且取得了良好的即刻与长期疗效。
表2
MitraClip G4 系统的不同夹子
2.2.2 MitraClip 应用的临床证据
EVEREST Ⅰ是 MitraClip 治疗 MR 的一项Ⅰ期临床试验，该研究证实了 MitraClip 系统的有效性和安全性，纳入患者包括 PMR、SMR 或混合病因的 MR 患者[14]，而且在短期的随访中也表现出良好的安全性和有效性[15]。在随后的前瞻性、多中心、随机对照研究 EVEREST Ⅱ中，279 例中至重度 MR 患者按照 2∶1 的比例被随机分为 2 组，即 MitraClip 组与二尖瓣外科手术治疗组，旨在对比 MitraClip 与二尖瓣外科手术在治疗 MR 方面的安全性和疗效。结果表明 MitraClip 组在改善 MR 效果方面劣于外科手术，但其 30 d 内主要不良事件的发生率显著降低，而且在改善临床终点方面二者类似[16]。5 年的随访结果表明，两组 MR 患者的生存率无明显差异，但是 6 个月内 MitraClip 组 MR 复发至 3 级以上或需要再次外科手术的比例高于外科组，而 6 个月后两组无显著差异[17]。在 2012 年和 2013 年，2 项大型随机对照研究 COAPT 与 MITRA-FR 开始纳入 SMR 患者，旨在对照 MitraClip+GDMT 与单独 GDMT 对 SMR 的有效性[18-19]。这 2 项研究都在 2018 年公布结果，然而却得出不一致的结论。COAPT 研究证实与单独 GDMT 相比，MitraClip 联合 GDMT 可明显降低 SMR 患者的死亡率和因心衰的再入院率，但在 MITRA-FR 研究中，MitraClip 治疗组未显示出明显获益[18-19]。COAPT 研究纳入 614 例患者，以 1∶1 的比例将患者随机分至 MitraClip+GDMT 组和单纯 GDMT 治疗组，24 个月的随访结果显示，两组的死亡率分别为 29.1%和 46.1%（风险比为 0.62，P<0.001），因心力衰竭再次住院率分别为 35.8%和 67.9%（风险比为 0.53，P<0.001）[18]。MITRA-FR 研究纳入的 304 例患者按 1∶1 的比例随机分至 MitraClip 联合药物治疗组与药物治疗组，随访结果表明两组在有效终点事件（全因死亡率或因心力衰竭再入院率）发生率方面差异无统计学意义[18]。针对这 2 项研究得出不同结果，其原因可能包括：首先，与 COAPT 研究相比，MITRA-FR 研究纳入患者的左心室更大，MR 更轻；其次，在随访前和随访期间，MITRA-FR 研究中只有较少的受试者严格执行 GDMT 方案，且心脏再同步化治疗相对较少；最后，COAPT 研究中患者接受更积极的干预，更多患者植入 1 个以上夹子。
EXPAND 是一项前瞻性、多中心、单臂研究，评估了第 3 代 MitraClip 系统在真实世界中治疗 MR 的临床效果，纳入 57 个中心的 PMR 和 SMR 患者，随访 12 个月。结果表明，器械植入的成功率为 98.9%，患者的 MR 较基线水平显著降低，美国纽约心脏病学会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级明显改善，1 年的全因死亡率和心力衰竭再住院率分别为 14.9%和 18.9%，均显著低于之前的研究[20]。EXPAND G4 是一项前瞻性、多中心、上市后的临床研究，在 60 个中心入组了 1141 例 PMR 和 SMR 患者。结果表明，植入器械和急性手术成功率分别为 98.0%和 96.2%，平均每个受试者植入（1.4±0.6）个夹子；与基线相比，30 d 后随访显示，MR 显著降低（98%达到 MR 2+水平以下，91%达到 MR 1+以下；P<0.0001）；患者的心功能状态和生活质量显著提高，30 d 内复合终点事件发生率为 2.7%，全因死亡率为 1.3%[21]。
2.2.3 PASCAL 经导管瓣膜修复系统（美国 EdwardsLifesciences 公司）
PASCAL 经导管瓣膜修复系统的技术原理与 MitraClip 类似，通过 22Fr 导引鞘管经股静脉进行房间隔穿刺后输送至左心房，再通过调整方向进入左心室对瓣叶进行夹合。此系统由导引鞘管、可操纵鞘管和植入导管组成。PASCAL 的夹合器由 2 个夹持器基座、2 个独立的瓣叶捕获固定装置和 1 个中央隔离球垫片组成。可操纵鞘管用于控制植入物定位和轨迹，植入导管用于控制夹合装置的驱动、定向和释放。这些导管具有独立移动能力，可以在 3 个不同的平面上进行操纵。但它的夹合臂设计锁定方式为弹性自锁定，更宽更长的夹合臂支持独立的瓣叶抓取，在特殊情况下可使器械延长，这有助于从瓣膜下装置安全回缩，从而降低损坏腱索或植入物本身的风险。另外，其中间有一个垫片的设计结构，旨在降低瓣膜的张力并填充反流口区域，以最大限度地减少 MR[22]。目前可用的 PASCAL 经导管瓣膜修复系统包括 2 种型号即 PASCAL Implant 和 PASCAL Ace Implant。
2.2.4 PASCAL 应用的临床证据
PASCAL 系统于 2019 年获得欧洲 CE 认证用于治疗 MR[23]。PASCAL 系统在针对功能性、退行性和混合病因患者群体的 CLASP 研究中显示出良好的安全性和可行性[24]。该研究中手术成功率为 91.8%，临床成功率为 86.9%，30 d 主要不良事件发生率为 6.5%，全因死亡率为 1.6%，无卒中事件发生。98%的患者基线时 MR 3+或 4+级降至 MR < 2 级，30 d 后 86%的患者降至 MR < 1 级。相应地，这项研究还显示 85%的 NYHA 心功能分级为 Ⅰ/Ⅱ级患者的功能状态在临床上得到了显著改善，运动能力和生活质量也得到了改善[24]。
CLASP 研究的 1 年结果表明，总体人群的生存率达 92%，FMR和DMR 人群的生存率分别为 89%和 96%；总体人群中免于因心衰住院的比例为 88%，FMR和DMR的比例分别为 80%和 100%[25]。此外，有证据表明，在后期的随访过程中 MR 持续降低，82%的患者 MR < 1 级，100%的患者 MR < 2 级。在FMR 人群中，79%的患者达到 MR< 1 级，100%的患者达到 MR < 2 级；而在DMR 人群中，86%的患者 MR < 1 级，100% MR< 2 级。而且 1 年随访显示，患者心功能持续改善，其中 88% 的患者处于 NYHA 心功能 Ⅰ/Ⅱ 级，患者的运动能力和生活质量也得到显著改善[25]。CLASP 研究的 2 年随访显示，PASCAL 系统在 FMR 和 DMR 患者中显示出持续良好的结果，患者的生存率明显提高，因心衰再住院率显著降低，通过左心室逆转重构和心功能状态显著改善，实现了持续的 MR 减少[26]。
2.2.5 MitraClip 与 PASCAL 的对比
已有一些观察性研究比较了 PASCAL 与 MitraClip 的 TEER 治疗效果，例如一项小样本、单中心、回顾性队列研究纳入 PASCAL 治疗组 41 例患者和 MitraClip 治疗组 82 例患者，结果表明两组的手术成功率以及 MR 降低至≤2+、NYHA 心功能状态改善、死亡、心力衰竭再住院和二尖瓣再次干预的复合终点事件发生率相似[27]。另一项纳入 184 例接受 MitraClip 或 PASCAL 治疗的 MR 患者的多中心、回顾性队列研究结果表明，2 种疗法在安全性和有效性方面取得了类似的良好结果，手术成功率无显著差异，30 d 死亡率及 1 年随访时的 MR 降低和全因死亡率无显著差异[28]。近期，CLASP ⅡD 研究对纳入的前 180 例受试者进行的中期分析显示，PASCAL 系统在主要安全性和有效性终点方面不劣于 MitraClip，两组患者的心功能和生活质量结果均改善，但 PASCAL 组中有更多患者从出院到 6 个月随访期间 MR 持续降低（≤1+），MitraClip 组未见到此结果[29]。
2.3 国内 TEER 器械
国内自主研发的TEER器械仍处于早期阶段，其在整合国外夹合器技术的基础上进行了较多结构设计上的自主创新，目前临床应用均为上市前临床研究，还没有进入商业化阶段。主要的临床研究器械包括：ValveClamp（上海捍宇医疗科技股份有限公司）、DargonFly-M（杭州德晋医疗科技有限公司）、NovoClasp［应脉医疗科技（上海）有限公司］、SQ-Krine（上海申淇医疗科技有限公司）、Clip2edge（上海御瓣医疗科技有限公司）、Jensclip（宁波健世科技股份有限公司）、GeminiOne［沛嘉医疗科技（苏州）有限公司］等，采用弹性自锁原理的器械有 ValveClip（上海纽脉医疗科技股份有限公司）、Neonova（江苏臻亿医疗科技有限公司）、Kokaclip（江苏科凯医疗器械有限公司）等。期待越来越多先进的国产器械上市，为广大 MR 患者带来福音。
3 TEER 技术的优势与局限性
TEER 已经被 2020 年美国心脏病学会/美国心脏协会的心脏瓣膜病处理指南以及 2021 年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会心脏瓣膜病管理指南推荐作为外科手术高危的PMR或SMR 患者的重要治疗方式[30-31]。越来越多的临床研究以及经验证实 TEER 的适应证越来越广泛，其主要优势包括：① 根据外科缘对缘修复技术的原理而研发，故其临床效果确切，而且对瓣膜周围结构和功能影响较小；② 实现微创方式经导管途径完成，创伤小、恢复快；③ 保留原来的瓣膜，植入器械相对较小而少，非心房颤动患者不需要服用额外的抗凝药物；④ 大部分步骤在超声指导下完成，X 线辐射剂量少，而且不需要使用造影剂。
但目前 TEER 技术还存在一些缺陷：① TEER 目前主要由经股静脉穿房间隔进行操作，步骤繁琐复杂，而且全程需要经食管超声心动图实时指导，此过程学习曲线较长，往往需要知识较为全面的介入心脏病学家完成；② 对于PMR 来说，TEER 只是单一的对瓣叶进行缘对缘修复，而外科手术则包括瓣叶修复、瓣环成形以及腱索植入等多技术联合使用，故其临床效果往往不如外科手术；③ 其需要适当的解剖条件，故适应证范围相对较窄，如合并短瓣叶、瓣口面积小、瓣膜钙化、穿孔、裂隙等则无法进行 TEER 治疗。
4 总结与展望
在未来几年中，随着心力衰竭患者数量的增加和人口老龄化，TEER 手术的潜在候选并获益的患者将大幅增加。技术设备的改进和不断增加的手术经验使 TEER 成为具有合适解剖结构患者的有效选择。因此，TEER 目前在最新的美国和欧洲指南中被认为是一种有效的替代方案。鉴于 TEER 手术过程较高的安全性和有效性，其在近几年定会占据 MR 治疗的主流地位。随着新开发的修复系统的出现以及当前使用的器械的改进迭代，其未来的发展有如下趋势：联合经导管瓣环成形或腱索植入、用于非 A2/P2 区如交界区病变的患者、TEER 术后复发再次进行 TEER 治疗以及通过器械的迭代更新围绕患者进行器械的定制等。随着进口 TEER 器械的不断升级以及国产竞品的研发和应用，相信在不久的将来，我国定会积累大量的临床证据和经验，最终服务于患者以使其获得最佳的短期和长期疗效。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是一种最常见而复杂的瓣膜疾病，其发病率随着年龄的增加而逐渐增高，在 75 岁及以上人群中为 9.3%，影响约全世界 2%的人口[1]。中重度 MR 若不进行干预，会逐渐导致心房颤动、肺动脉高压、心功能不全等疾病的发生。初期会降低生活质量，至终末期会增加住院率和死亡率，据统计其 5 年内死亡率达 50%[2]。虽然半个世纪以来，外科手术治疗已经快速发展并能够提供非常优良的解决方案，但由于一些相对高龄且合并多种疾病的患者进行手术非常危险，只有少数患者接受外科手术。在过去的 10 年中出现了多种经导管技术用于治疗瓣膜疾病，并在临床中得到广泛应用。经导管介入治疗 MR 目前被认为是继经导管主动脉瓣置换术后心血管领域的又一次革命和进步。其中，经导管二尖瓣缘对缘修复术（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）是目前积累证据和经验最多的一项技术，而且其获得了临床的广泛应用以及指南的推荐[3]。本文主要从 TEER 的发病、MR 的机制与分类、TEER 主要器械及临床证据、TEER 技术的优势与局限性以及未来发展方向等进行阐述。
1 TEER 治疗 MR 的机制
二尖瓣是一个复杂的结构，由瓣环、前叶、后叶、腱索、前外侧和后内侧乳头肌组成，这些重要的解剖结构之间功能互相协调，故又被称为二尖瓣复合体。MR 可分为原发性 MR（primary MR, PMR），其病因是瓣膜本身结构发生病变；另一种是继发性 MR（secondary MR, SMR），即瓣膜周围支撑结构发生病变。
PMR 的病理学表现为瓣膜的一个或多个组成部分发生病变，其中退行性 MR（degenerative MR, DMR）是最常见的 PMR，主要表现为黏液样变性发生二尖瓣腱索断裂，导致瓣膜脱垂或连枷样病变。最常见的病因包括组织缺乏纤维弹性，一般多局限于初级腱索断裂；另一种为弥漫性黏液瘤病（也称为巴洛氏病），多伴有弥漫性瓣叶的增厚/冗余和多节段的病理改变[4]。退行性二尖瓣疾病也包括二尖瓣瓣环钙化，其常见于老年人的慢性纤维钙化过程，此类患者二尖瓣狭窄和反流都有发生，故通常不适合接受 TEER 治疗。
功能性 MR（functional MR, FMR）属于 SMR，其瓣叶及腱索结构没有病变，而 MR 继发于作用在瓣膜相邻附属结构左心房或左心室的异常受力。例如，左心室功能障碍和扩张或节段性下后运动异常导致后叶栓系（缺血性），引起其几何形状的变化，闭合力进而减小，使收缩期栓系的瓣叶拉向左心室引起 MR[5]。FMR 的其他原因包括左束支传导阻滞导致的左心室运动不同步和心房功能异常等，此类问题经常容易被忽视，常见于心力衰竭射血分数保留的患者。FMR 根据病因进一步分为 3 大类：房性 FMR、室性 FMR 和混合性 FMR[6-7]。DMR 和 FMR 也可以同时存在，称为混合性 MR，比如缺血性心肌病出现二尖瓣腱索断裂以及左心室扩大，引起二尖瓣对合不良。
目前 TEER 治疗主要以外科 Carpentier 分型为重要依据，根据瓣叶的活动度进行区分（表1）。
表1
Carpentier 分型及其对应病变特点、相关机制
2 TEER 主要器械及其临床证据
2.1 TEER 器械的技术起源和基本原理
TEER 技术起源于 1991 年由意大利医生 Alfieri 教授提出的缘对缘修复术，即将二尖瓣 2 个瓣叶进行缘对缘缝合，在收缩期使 2 个瓣叶相互对合，从而使反流减轻，而在舒张期二尖瓣由单孔状态变成了双孔，不影响开放功能[8]。1998 年 Alfieri 团队报道了应用“Alfieri 缝合”技术外科治疗MR的 5 年随访结果，基于此，研究者们萌生出是否可以通过经导管微创的方式实现 MR 介入治疗的想法[9]。他们招募工程师开始着手开发经导管治疗MR的器械。早期基于导管进行“Alfieri 缝合”的尝试主要集中在创造出能稳定住瓣叶的 2 个臂，进而可以进行经导管的瓣叶缘对缘缝合。经过无数次迭代研发，稳定臂装置本身实现了有效地“抓捕”瓣叶并将它们对合到一起，达到与外科缘对缘缝合近似的效果。最终在 2001 年，MitraClip 系统设计完成并研发生产，其通过一套新型的经房间隔输送系统可以精准调控夹子的转向、定位和植入，研究者们于 2003 年报道了 MitraClip 系统于动物实验中成功应用[10]，而且同年全球第 1 例在人体应用治疗重度 MR 患者取得成功[11]。
2.2 国际 TEER 器械
2.2.1 MitraClip 经导管瓣膜修复系统（美国 Abbott Vascular 公司）
自 2003 年 MitraClip 系统首次植入人体以来，其是目前使用最广泛的 TEER 系统，迄今为止在全球范围内进行了超过 15 万次手术，MitraClip 于 2008 年首次获得欧盟 CE（Conformité Européenne）批准，2013 年首次获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗外科手术风险高的PMR 患者，并于 2019 年 3 月获得批准作为指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapy, GDMT）用于中至重度SMR[12]。MitraClip 系统由可操作的 24F 导引导管和夹子输送系统组成，其通过微创的方式从股静脉入路，进入右心房后通过穿刺房间隔进入左心房，夹子通过输送系统穿过导向鞘，在左心房内打开夹子并根据二尖瓣病变的位置调整方向，然后送入左心室。在经食管超声心动图和透视的辅助下，导管回撤过程中捕获瓣叶即前后瓣叶的自由边缘落在夹子的双臂上，再关闭夹子，从而使 MR 减少。此系统在最终释放夹子之前，可以重新打开和重新定位，直到达到最佳的临床效果。MitraClip 需要在患者全身麻醉的情况下，使用透视和经食管超声心动图实时监测导引下进行。介入医师和超声心动图技师之间的良好协作和沟通是整个手术过程安全顺利完成的有力保证。2020 年，国家药品监督管理局批准了第 3 代 MitraClip 在中国上市，这是我国第 1 款获批的 MR 介入治疗器械[13]。
MitraClip G4 是第 4 代产品，与第 3 代器械相比又新增了几项功能：NT、XT、NTW 和 XTW 这 4 种不同型号可供选择（表2）；独立抓去瓣叶；实时监测左心房压力以及简化的系统优化手术程序等。近年来，随着实时三维经食管超声心动图的使用、MitraClip 系统的更新换代以及介入医师临床经验的不断积累，其在临床中的应用取得了重大进展。很多以前因二尖瓣病变解剖结构不理想（如 A1/P1、A3/P3、交界区以及巴洛病等）而无法接受 TEER 的患者，逐渐也可以实现微创 TEER 的治疗，并且取得了良好的即刻与长期疗效。
表2
MitraClip G4 系统的不同夹子
2.2.2 MitraClip 应用的临床证据
EVEREST Ⅰ是 MitraClip 治疗 MR 的一项Ⅰ期临床试验，该研究证实了 MitraClip 系统的有效性和安全性，纳入患者包括 PMR、SMR 或混合病因的 MR 患者[14]，而且在短期的随访中也表现出良好的安全性和有效性[15]。在随后的前瞻性、多中心、随机对照研究 EVEREST Ⅱ中，279 例中至重度 MR 患者按照 2∶1 的比例被随机分为 2 组，即 MitraClip 组与二尖瓣外科手术治疗组，旨在对比 MitraClip 与二尖瓣外科手术在治疗 MR 方面的安全性和疗效。结果表明 MitraClip 组在改善 MR 效果方面劣于外科手术，但其 30 d 内主要不良事件的发生率显著降低，而且在改善临床终点方面二者类似[16]。5 年的随访结果表明，两组 MR 患者的生存率无明显差异，但是 6 个月内 MitraClip 组 MR 复发至 3 级以上或需要再次外科手术的比例高于外科组，而 6 个月后两组无显著差异[17]。在 2012 年和 2013 年，2 项大型随机对照研究 COAPT 与 MITRA-FR 开始纳入 SMR 患者，旨在对照 MitraClip+GDMT 与单独 GDMT 对 SMR 的有效性[18-19]。这 2 项研究都在 2018 年公布结果，然而却得出不一致的结论。COAPT 研究证实与单独 GDMT 相比，MitraClip 联合 GDMT 可明显降低 SMR 患者的死亡率和因心衰的再入院率，但在 MITRA-FR 研究中，MitraClip 治疗组未显示出明显获益[18-19]。COAPT 研究纳入 614 例患者，以 1∶1 的比例将患者随机分至 MitraClip+GDMT 组和单纯 GDMT 治疗组，24 个月的随访结果显示，两组的死亡率分别为 29.1%和 46.1%（风险比为 0.62，P<0.001），因心力衰竭再次住院率分别为 35.8%和 67.9%（风险比为 0.53，P<0.001）[18]。MITRA-FR 研究纳入的 304 例患者按 1∶1 的比例随机分至 MitraClip 联合药物治疗组与药物治疗组，随访结果表明两组在有效终点事件（全因死亡率或因心力衰竭再入院率）发生率方面差异无统计学意义[18]。针对这 2 项研究得出不同结果，其原因可能包括：首先，与 COAPT 研究相比，MITRA-FR 研究纳入患者的左心室更大，MR 更轻；其次，在随访前和随访期间，MITRA-FR 研究中只有较少的受试者严格执行 GDMT 方案，且心脏再同步化治疗相对较少；最后，COAPT 研究中患者接受更积极的干预，更多患者植入 1 个以上夹子。
EXPAND 是一项前瞻性、多中心、单臂研究，评估了第 3 代 MitraClip 系统在真实世界中治疗 MR 的临床效果，纳入 57 个中心的 PMR 和 SMR 患者，随访 12 个月。结果表明，器械植入的成功率为 98.9%，患者的 MR 较基线水平显著降低，美国纽约心脏病学会（New York Heart Association, NYHA）心功能分级明显改善，1 年的全因死亡率和心力衰竭再住院率分别为 14.9%和 18.9%，均显著低于之前的研究[20]。EXPAND G4 是一项前瞻性、多中心、上市后的临床研究，在 60 个中心入组了 1141 例 PMR 和 SMR 患者。结果表明，植入器械和急性手术成功率分别为 98.0%和 96.2%，平均每个受试者植入（1.4±0.6）个夹子；与基线相比，30 d 后随访显示，MR 显著降低（98%达到 MR 2+水平以下，91%达到 MR 1+以下；P<0.0001）；患者的心功能状态和生活质量显著提高，30 d 内复合终点事件发生率为 2.7%，全因死亡率为 1.3%[21]。
2.2.3 PASCAL 经导管瓣膜修复系统（美国 EdwardsLifesciences 公司）
PASCAL 经导管瓣膜修复系统的技术原理与 MitraClip 类似，通过 22Fr 导引鞘管经股静脉进行房间隔穿刺后输送至左心房，再通过调整方向进入左心室对瓣叶进行夹合。此系统由导引鞘管、可操纵鞘管和植入导管组成。PASCAL 的夹合器由 2 个夹持器基座、2 个独立的瓣叶捕获固定装置和 1 个中央隔离球垫片组成。可操纵鞘管用于控制植入物定位和轨迹，植入导管用于控制夹合装置的驱动、定向和释放。这些导管具有独立移动能力，可以在 3 个不同的平面上进行操纵。但它的夹合臂设计锁定方式为弹性自锁定，更宽更长的夹合臂支持独立的瓣叶抓取，在特殊情况下可使器械延长，这有助于从瓣膜下装置安全回缩，从而降低损坏腱索或植入物本身的风险。另外，其中间有一个垫片的设计结构，旨在降低瓣膜的张力并填充反流口区域，以最大限度地减少 MR[22]。目前可用的 PASCAL 经导管瓣膜修复系统包括 2 种型号即 PASCAL Implant 和 PASCAL Ace Implant。
2.2.4 PASCAL 应用的临床证据
PASCAL 系统于 2019 年获得欧洲 CE 认证用于治疗 MR[23]。PASCAL 系统在针对功能性、退行性和混合病因患者群体的 CLASP 研究中显示出良好的安全性和可行性[24]。该研究中手术成功率为 91.8%，临床成功率为 86.9%，30 d 主要不良事件发生率为 6.5%，全因死亡率为 1.6%，无卒中事件发生。98%的患者基线时 MR 3+或 4+级降至 MR < 2 级，30 d 后 86%的患者降至 MR < 1 级。相应地，这项研究还显示 85%的 NYHA 心功能分级为 Ⅰ/Ⅱ级患者的功能状态在临床上得到了显著改善，运动能力和生活质量也得到了改善[24]。
CLASP 研究的 1 年结果表明，总体人群的生存率达 92%，FMR和DMR 人群的生存率分别为 89%和 96%；总体人群中免于因心衰住院的比例为 88%，FMR和DMR的比例分别为 80%和 100%[25]。此外，有证据表明，在后期的随访过程中 MR 持续降低，82%的患者 MR < 1 级，100%的患者 MR < 2 级。在FMR 人群中，79%的患者达到 MR< 1 级，100%的患者达到 MR < 2 级；而在DMR 人群中，86%的患者 MR < 1 级，100% MR< 2 级。而且 1 年随访显示，患者心功能持续改善，其中 88% 的患者处于 NYHA 心功能 Ⅰ/Ⅱ 级，患者的运动能力和生活质量也得到显著改善[25]。CLASP 研究的 2 年随访显示，PASCAL 系统在 FMR 和 DMR 患者中显示出持续良好的结果，患者的生存率明显提高，因心衰再住院率显著降低，通过左心室逆转重构和心功能状态显著改善，实现了持续的 MR 减少[26]。
2.2.5 MitraClip 与 PASCAL 的对比
已有一些观察性研究比较了 PASCAL 与 MitraClip 的 TEER 治疗效果，例如一项小样本、单中心、回顾性队列研究纳入 PASCAL 治疗组 41 例患者和 MitraClip 治疗组 82 例患者，结果表明两组的手术成功率以及 MR 降低至≤2+、NYHA 心功能状态改善、死亡、心力衰竭再住院和二尖瓣再次干预的复合终点事件发生率相似[27]。另一项纳入 184 例接受 MitraClip 或 PASCAL 治疗的 MR 患者的多中心、回顾性队列研究结果表明，2 种疗法在安全性和有效性方面取得了类似的良好结果，手术成功率无显著差异，30 d 死亡率及 1 年随访时的 MR 降低和全因死亡率无显著差异[28]。近期，CLASP ⅡD 研究对纳入的前 180 例受试者进行的中期分析显示，PASCAL 系统在主要安全性和有效性终点方面不劣于 MitraClip，两组患者的心功能和生活质量结果均改善，但 PASCAL 组中有更多患者从出院到 6 个月随访期间 MR 持续降低（≤1+），MitraClip 组未见到此结果[29]。
2.3 国内 TEER 器械
国内自主研发的TEER器械仍处于早期阶段，其在整合国外夹合器技术的基础上进行了较多结构设计上的自主创新，目前临床应用均为上市前临床研究，还没有进入商业化阶段。主要的临床研究器械包括：ValveClamp（上海捍宇医疗科技股份有限公司）、DargonFly-M（杭州德晋医疗科技有限公司）、NovoClasp［应脉医疗科技（上海）有限公司］、SQ-Krine（上海申淇医疗科技有限公司）、Clip2edge（上海御瓣医疗科技有限公司）、Jensclip（宁波健世科技股份有限公司）、GeminiOne［沛嘉医疗科技（苏州）有限公司］等，采用弹性自锁原理的器械有 ValveClip（上海纽脉医疗科技股份有限公司）、Neonova（江苏臻亿医疗科技有限公司）、Kokaclip（江苏科凯医疗器械有限公司）等。期待越来越多先进的国产器械上市，为广大 MR 患者带来福音。
3 TEER 技术的优势与局限性
TEER 已经被 2020 年美国心脏病学会/美国心脏协会的心脏瓣膜病处理指南以及 2021 年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会心脏瓣膜病管理指南推荐作为外科手术高危的PMR或SMR 患者的重要治疗方式[30-31]。越来越多的临床研究以及经验证实 TEER 的适应证越来越广泛，其主要优势包括：① 根据外科缘对缘修复技术的原理而研发，故其临床效果确切，而且对瓣膜周围结构和功能影响较小；② 实现微创方式经导管途径完成，创伤小、恢复快；③ 保留原来的瓣膜，植入器械相对较小而少，非心房颤动患者不需要服用额外的抗凝药物；④ 大部分步骤在超声指导下完成，X 线辐射剂量少，而且不需要使用造影剂。
但目前 TEER 技术还存在一些缺陷：① TEER 目前主要由经股静脉穿房间隔进行操作，步骤繁琐复杂，而且全程需要经食管超声心动图实时指导，此过程学习曲线较长，往往需要知识较为全面的介入心脏病学家完成；② 对于PMR 来说，TEER 只是单一的对瓣叶进行缘对缘修复，而外科手术则包括瓣叶修复、瓣环成形以及腱索植入等多技术联合使用，故其临床效果往往不如外科手术；③ 其需要适当的解剖条件，故适应证范围相对较窄，如合并短瓣叶、瓣口面积小、瓣膜钙化、穿孔、裂隙等则无法进行 TEER 治疗。
4 总结与展望
在未来几年中，随着心力衰竭患者数量的增加和人口老龄化，TEER 手术的潜在候选并获益的患者将大幅增加。技术设备的改进和不断增加的手术经验使 TEER 成为具有合适解剖结构患者的有效选择。因此，TEER 目前在最新的美国和欧洲指南中被认为是一种有效的替代方案。鉴于 TEER 手术过程较高的安全性和有效性，其在近几年定会占据 MR 治疗的主流地位。随着新开发的修复系统的出现以及当前使用的器械的改进迭代，其未来的发展有如下趋势：联合经导管瓣环成形或腱索植入、用于非 A2/P2 区如交界区病变的患者、TEER 术后复发再次进行 TEER 治疗以及通过器械的迭代更新围绕患者进行器械的定制等。随着进口 TEER 器械的不断升级以及国产竞品的研发和应用，相信在不久的将来，我国定会积累大量的临床证据和经验，最终服务于患者以使其获得最佳的短期和长期疗效。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
