儿童肥胖症是当前全球面临的公共健康问题，严重影响儿童的正常生长发育。近年来大量研究指出，肠道微生物组与儿童肥胖症关系密切，针对肠道微生物组的治疗策略对儿童肥胖症具有一定改善作用。该文对儿童微生物组的建立和发展、肥胖症儿童肠道微生物组特征、肠道微生物组参与儿童肥胖症发生发展的机制及潜在的干预策略进行了阐述，旨在为儿童肥胖症的基础及临床研究提供更多思路。
引用本文： 蔡汭, 高睿, 秦朗, 张琼, 陈明丽, 刘秀美, 王慧卿. 肥胖症儿童肠道微生物组特征与治疗策略研究进展. 华西医学, 2023, 38(8): 1121-1127. doi: 10.7507/1002-0179.202307135 复制
儿童肥胖症已被世界卫生组织认为是 21 世纪的公共卫生挑战之一[1]，从 2000 年到 2022 年，全球 5 岁以下超重儿童数量从 3300 万增长至 3700 万[2]。儿童肥胖症往往会持续到成年期，与成年后的多种疾病，如脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征、2 型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎等密切相关[3-4]，对患儿的远期健康产生深远的影响。然而，由于发病机制尚不明确，缺乏特异性的诊疗策略，儿童肥胖症的管理仍然是当下临床医学领域的一大难题。近年来，研究表明肠道微生物在儿童肥胖症的发生发展中发挥重要的作用[5-7]，儿童期肠道微生物稳态失衡会增加罹患肥胖症的风险。肠道微生物可调控机体多系统的正常生理功能，其功能紊乱可以促发炎症、免疫及内分泌紊乱等，进而促进肥胖的发生发展[8-9]。分娩方式、喂养方式等方面的差异会影响早期肠道微生物的定植成熟，造成肠道微生物紊乱，引起脂肪积聚[10-11]。本文对儿童肥胖症患者肠道微生物的特点、生命早期发展情况以及在疾病发生发展中的作用机制进行了阐述，并总结儿童肥胖症的潜在微生物治疗策略，为后续基础和临床研究提供更多思路。
1 儿童肠道微生物组的建立和发展
1.1 儿童肠道微生物组的建立
儿童早期的肠道微生物来源于母体[12]。研究显示，胎盘存在独特的微生物群，可能是子代肠道微生物的早期来源[13]。婴儿出生后，其肠道微生物通过与母亲皮肤和母乳的直接接触建立，并持续受到母体因素的影响。随着新生儿肠腔有氧到无氧环境的改变，定植的肠道微生物也从兼性厌氧菌向专性厌氧菌转变[14]。足月阴道分娩和新生儿纯母乳喂养、无抗生素暴露被认为是新生儿最佳的微生物定植“黄金法则”[15]。
1.2 母婴传递过程对肠道微生物组的影响
1.2.1 分娩方式
阴道分娩婴儿的肠道微生物主要受母体阴道和粪便微生物的影响，拟杆菌、大肠杆菌和双歧杆菌等常见微生物在经阴道分娩时从母亲传递给子代，剖宫产婴儿的肠道微生物由母体皮肤微生物决定，与抗生素的使用情况密切相关[11, 16]。与阴道分娩相比，剖宫产分娩婴儿的肠道拟杆菌和乳酸杆菌的丰度降低，而机会致病菌的相对丰度增加[16-17]。
1.2.2 母乳喂养
母乳是新生儿的最佳营养来源，富含营养素和微生物[18]。链球菌、葡萄球菌、双歧杆菌是母乳中最主要的细菌类群，母乳来源的微生物帮助新生儿构建有益的肠道微生物组[19]。一项针对母乳喂养和配方奶对肠道微生物组影响的研究显示，相较于配方奶，母乳喂养婴儿的肠道微生物多样性最低，这可能是由于母乳低聚糖仅能被有限的微生物利用[20-21]。尽管多样性较高的肠道菌群对成年人健康有益，但目前发现在婴儿早期存在相反的现象，即高多样性的肠道菌群往往与肥胖相关，提示非母乳喂养导致的肠道菌群过早的多样性是后期发生代谢性疾病的危险因素[19]。
1.2.3 出生孕龄
与足月新生儿相比，早产儿肠道微生物组多样性较低，其中肠杆菌、肠球菌、克雷伯菌和葡萄球菌等潜在致病菌的丰度更高，而双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌株丰度更低[22]，但早产对其他肠道微生物的影响缺乏报道。
1.3 儿童肠道微生物组的后天发展
目前认为肠道微生物组不仅在 3 岁前处于快速发展时期，之后这种发展还会持续相当长的一段时间[23-24]。学龄儿童肠道微生物组整体构成已与成年人相似，但某些特征还尚未完全发育成熟[24-25]。婴幼儿期肠道微生物组发展主要受到母婴接触的影响，而学龄阶段的儿童受到的影响因素更多，比如更丰富的饮食、生活环境等[26]。
2 肥胖症儿童的肠道微生物组特征
2.1 肥胖儿童与非肥胖儿童的微生物多样性差异
早期针对肥胖人群或小鼠肠道微生物的研究显示，与正常体重的对照组相比，肥胖组厚壁菌门相对丰度增加、拟杆菌门相对丰度减少[27-28]。厚壁菌门包含许多产短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）的菌种，SCFA 在增加能量获取和促进代谢方面发挥着重要作用[29]。在成年人中，肠道微生物特征与饮食偏好和代谢紊乱等危险因素相关，对包括肥胖在内的多种代谢相关疾病具有一定的预测价值[30]。与成年人不同，儿童的肠道微生物处于发育阶段，具有较低的多样性和较大的可变性，同时这个阶段的肠道微生物也更易塑造和改善。一项研究显示，儿童期肠道微生物更易受到肥胖等因素的影响，出现微生物α多样性的降低[31]。厚壁菌门与拟杆菌门的比值在肥胖组中有所增加，各研究间结论较为一致[27-28, 32-33]。而多项研究探讨了厚壁菌门与拟杆菌门比值作为儿童肥胖预测生物标志物的价值，但人群特征、地域环境、生活方式等因素对研究结果影响较大，难以得出一致结论[29, 32, 34]。有研究总结了儿童肥胖与肠道厚壁菌门和拟杆菌门的关联，显示肥胖儿童肠道厚壁菌门中柔嫩梭菌、霍氏真杆菌相对丰度增加，而普拉梭菌和艰难梭菌减少；拟杆菌门整体相对丰度下降，但脆弱拟杆菌在肥胖儿童中的相对丰度较高[34-35]。乳酸菌属与较高的体质量指数有关，而葡萄菌属与较低的体质量指数有关[34]。Riva 等[36]的研究显示瘤胃菌科等古菌门的数量在肥胖儿童肠道中也呈现增加趋势。从不同的微生物分类上来看，肥胖儿童肠道微生物组成具有明显的复杂性。性别、人种、生活环境也可影响儿童肥胖症患者肠道微生物的特征，说明多种因素参与了儿童肥胖症的发生发展[31, 37-38]。
2.2 代谢产物与功能变化
研究显示肥胖儿童粪便中的 SCFA 浓度显著升高，表明肥胖儿童的肠道细菌发酵能力增强，或者 SCFA 吸收减少[8, 36]。SCFA 是肠道细菌发酵不易消化的碳水化合物的产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。其中结肠发酵产生的乙酸与脂肪合成有关[39]。一些细菌物种的丰度改变可能造成血清中支链氨基酸水平升高，支链酮酸水平降低。普氏菌和普通拟杆菌丰度增加促使更多的支链酮酸合成，而高水平的支链酮酸与胰岛素抵抗相关[40-41]。此外，细菌代谢产物如甲烷，是宿主能量平衡的调节剂[42]。一项针对墨西哥肥胖儿童的研究显示其肠道细菌的甲烷代谢增强[37]。
肥胖症儿童肠道微生物组与代谢产物的变化可以促使患者获取更多的能量。肠道对 SCFA 的吸收非常有效，仅 5%～10%的 SCFA 残留在粪便中[9]。大量的肠道丁酸盐被结肠上皮细胞直接利用作为能量来源[43]。对肠道微生物通路和基因家族的分析表明，肥胖与细菌间传递遗传物质的接合能力降低与超氧化物还原酶减少有关，可能导致肠道氧化应激[40]。除此之外，属于革兰阴性菌的疣微菌门在肥胖症儿童中增加[44]。疣微菌门的增加可能会引起肥胖症儿童的炎症，如革兰阴性菌的脂多糖可通过血液循环进入肝脏和脂肪组织，导致机体慢性炎症[41, 44]。
3 肠道微生物组参与儿童肥胖症发生发展的机制
3.1 能量代谢稳态紊乱
肠道微生物可影响宿主的能量平衡，通过影响饮食成分的能量代谢，在能量储存和消耗中发挥重要作用[45]。微生物失调导致肠道环境改变，可能促进结肠中的微生物将不易消化的膳食纤维分解为包括乙酸、丙酸和丁酸等在内的 SCFA，增加肠道对营养物质的吸收，而 SCFA 可与 G 蛋白偶联受体 41 和 G 蛋白偶联受体 43 结合，激活下游的级联反应，促进脂肪和能量的储存[46]。肠道微生物还可下调脂蛋白脂酶抑制剂空腹诱导脂肪因子蛋白的表达，增加脂肪合成[47]。除此之外，胆汁酸代谢也参与其中。次级胆汁酸是结肠细菌转化初级胆汁酸的结果，通过影响糖异生、胰岛素分泌和胰岛素敏感性，调节能量消耗和葡萄糖稳态，肠道微生物的改变可影响次级胆汁酸的生成来间接影响能量代谢[48]。微生物还可能通过降低肌肉和肝脏中二磷酸腺苷激活蛋白激酶的活性，引起脂肪酸氧化减少，导致脂肪累积[49]。
3.2 内分泌紊乱
有多项研究表明，肠道微生物的改变可能通过胃肠激素和多肽信号影响摄食和饱腹感[50-52]。肠道激素如胰高血糖素样肽-1、酪氨酸肽、胆囊收缩素和食欲刺激素等参与血糖调节和能量摄入的控制[53]。肠道细菌发酵产生的 SCFA 可以调节肠道 L 细胞胰高血糖素样肽-1 和酪氨酸肽的分泌，以此来影响食欲和肠道蠕动[54-55]，间接参与肥胖症的发生发展。
3.3 炎症与免疫
与正常体重儿童相比，肥胖症儿童的肠道微生物中促炎细菌的相对丰度和促炎细胞因子水平有所增加[56-57]。肠道微生物的改变可能通过影响紧密蛋白的分布使肠壁通透性增加，来自肠道细菌表面的脂多糖类因此进入循环，在肌肉、肝脏、脂肪组织等处引起免疫反应，形成轻度慢性炎症，促进胰岛素抵抗的发展[55-56]，进而参与肥胖症的发生。
4 微生物组治疗策略与儿童肥胖症预防
4.1 益生菌、益生元与合生元
益生菌是指一类有益的微生物，它们属于细菌或酵母菌，可以在人体肠道中生存和繁殖，对维持肠道微生物组的平衡和促进肠道健康方面具有重要作用。常见的益生菌包括双歧杆菌和乳酸杆菌 2 种[58]。多项研究显示益生菌在防治儿童肥胖症方面具有较大的潜力[59-61]。Solito 等[62]的研究在 6～18 岁肥胖受试者中使用短双歧杆菌 BR03 和 B632 治疗 8 周，降低了患者体重，增强了胰岛素敏感性。生命早期使用抗生素会影响肠道微生物的发展定植，增加儿童肥胖的风险，在抗生素处方中添加酵母益生菌可以降低这一风险[63]。不同益生菌可以通过多种不同的机制影响肠道微生物和能量代谢，与单一益生菌相比，多菌株益生菌混合物可能对改善肥胖代谢紊乱具有更明显的作用[60]。一项对超重和肥胖儿童进行的随机双盲对照试验中，受试者接受含有唾液乳杆菌 AP-32、鼠李糖乳杆菌 bv-77 和动物双歧杆菌 CP-9 这 3 种菌株的补充益生菌治疗 12 周，并进行饮食和运动指导，结果显示受试者高密度脂蛋白和血清脂联素水平升高，而体质量指数、血清总胆固醇等有所下降[64]。定期给予多菌种益生菌补充剂可能有助于超重和肥胖儿童的体重控制和健康管理。此外，已有学者开始探索新的潜在益生菌，比如母乳中提取出的植物乳杆菌 73a 和动物双歧杆菌乳亚种 lactis INL1[65]。
益生元是指一类可以被肠道微生物发酵利用的非消化性碳水化合物，有助于维持肠道微生物组的平衡，进而促进肠道健康。常见的益生元包括低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、乳寡糖等[58]。益生元及其发酵产物对肠道内分泌功能的调节被认为是影响脂质和葡萄糖代谢以及控制饱腹感的主要机制，可以上调胰高血糖素样肽-1 的表达来抑制食欲[66]。基于在成人中的良好效益，菊粉类果聚糖被广泛应用于儿童肥胖研究[67]。一项研究显示与安慰剂相比，富含低聚果糖的菊粉选择性地改变了肠道微生物群，肥胖儿童的体质量指数显著降低[68]。人类母乳是一种天然的益生元来源，含有健康肠道微生物发育所必需的营养物质和生长因子，其中包含的人乳寡糖能够不被消化并到达结肠，成为有益菌生长的必需底物[69]。有研究显示延长母乳喂养时间对于剖宫产婴儿出生后微生物组成有显著影响[70]，提示母乳喂养对于恢复剖宫产婴儿肠道微生物组正常发展有重要意义，或许可以预防未来出现肥胖。除此之外，在婴儿配方奶粉中，添加低聚半乳糖/低聚果糖混合物的益生元可以帮助模仿母乳的组成，并促进婴儿肠道中双歧杆菌的发育[69]。目前针对益生元在儿童肥胖方面的防治研究还需要进一步聚焦到益生元的种类、使用时间以及合理的配比等具体的问题上。
合生元是益生菌和益生元的组合，合生元可能比单独摄入益生菌或益生元对肠道微生物产生更多有益的影响。一项试验根据干预手段将肥胖儿童分配至接受干酪乳杆菌、干酪乳杆菌+菊粉、干酪乳杆菌+果聚糖 3 个组，最终结果显示细菌与菊粉或果聚糖的合生元组合调节了肠道微生物，改善了脂质谱和乙酸、丙酸等分子的表达[71]。另一项动物研究探究了嗜黏蛋白阿克曼菌和槲皮素的组合在调节肠道微生物，改善胆汁酸代谢方面的作用[72]。这些研究提供了儿童肥胖症新的治疗可能，但目前合生元的研究还相对较少。
4.2 粪菌移植
粪菌移植是一种可以通过灌肠、胃管或口服等方式将含有健康捐献者粪便的载体转移到患者肠道中的治疗方式，既往主要用于治疗顽固性艰难梭菌感染[73]。近年来，已有研究探讨了粪菌移植在治疗肥胖症方面的价值，例如一项研究将正常小鼠肠道菌群移植给肥胖小鼠，接受粪菌移植的小鼠肠道菌群中双歧杆菌、梭状芽孢杆菌等有益菌丰度增加，体脂含量和体重下降[74-75]。一项加拿大的双盲随机对照试验将肥胖受试者分成接受高发酵纤维补充剂+粪菌移植组、低发酵纤维补充剂+粪菌移植组、仅接受高发酵纤维补充剂或低发酵纤维补充剂组，结果显示粪菌移植+低发酵纤维补充剂组的胰岛素敏感性得到了明显改善，肠道有益微生物明显增加[76]，提示肠道微生物具有一定改善肥胖症的潜力，同时低发酵纤维也是维持有益微生物长期存在的关键。一项评估粪菌移植治疗青少年肥胖症的临床研究显示，肥胖症青少年接受粪菌移植治疗 6 周后体质量指数变化不显著，但粪菌移植治疗 6、12、26 周后腹部脂肪比例明显减少，肠道微生物多样性显著增加，糖代谢和胰岛素抵抗显著改善[77]。Wilson 等[78]的研究在使用多供体粪菌移植治疗青少年肥胖的过程中，发现了菌群植入竞争的现象，占据主导地位的供体微生物组具有丰富的多样性，如普雷沃菌/拟杆菌比值较高，在患者肠道中具有更高效的植入能力。尽管该项研究未发现粪菌移植具有降低体质量指数的作用，但证实针对这些特性预先筛选供体微生物组可能有助于提高供体菌株的定植能力，引起微生物组功能更显著的改变。
目前粪菌移植治疗肥胖症的研究尚处于起步阶段，但相对明确的是，粪菌移植后患者肠道菌群组成和功能发生显著改变，但是否能改善代谢紊乱甚至肥胖，学界未达成一致[79-80]，可能与供体的选择、研究本身的样本量、纳入患者的代谢紊乱程度、研究时间、是否有其他干预手段等有关[81]。目前尚缺乏粪菌移植治疗儿童肥胖症的大规模临床研究，粪菌移植治疗儿童肥胖的效果还需进一步评估[82]。
5 结语
生命早期肠道微生物组的建立和发展对儿童短期和远期健康具有深远的影响。肥胖症儿童肠道微生物组在多样性、丰度、代谢产物等方面发生了较为明显的变化，可能参与了肥胖症的发生发展，但目前各研究间存在异质性，学界对于肥胖症儿童肠道微生物组特征尚未达成共识，因此缺乏临床转化和应用。肠道微生物组的紊乱可能通过能量代谢稳态紊乱、内分泌紊乱、炎症与免疫等机制促进了儿童肥胖症的发生发展，但具体的机制尚需进一步研究。益生菌、益生元、合生元等微生物制剂以及粪菌移植在防治儿童肥胖症上具有一定潜力，但目前尚存在争议。儿童肥胖症的管理需要综合生活方式管理、营养控制、药物治疗等多种策略，肠道微生物治疗作为新型的技术缺乏统一的临床实践方案，在儿童肥胖症管理中的应用还需要进一步优化，尚不能作为共识性的方案推广。未来还需要更多大样本、高质量的前瞻性研究来进一步探究肠道微生物组与儿童肥胖症的关联，以及不同微生物治疗方案对于儿童肥胖症的改善效果。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
儿童肥胖症已被世界卫生组织认为是 21 世纪的公共卫生挑战之一[1]，从 2000 年到 2022 年，全球 5 岁以下超重儿童数量从 3300 万增长至 3700 万[2]。儿童肥胖症往往会持续到成年期，与成年后的多种疾病，如脂肪肝、睡眠呼吸暂停综合征、2 型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎等密切相关[3-4]，对患儿的远期健康产生深远的影响。然而，由于发病机制尚不明确，缺乏特异性的诊疗策略，儿童肥胖症的管理仍然是当下临床医学领域的一大难题。近年来，研究表明肠道微生物在儿童肥胖症的发生发展中发挥重要的作用[5-7]，儿童期肠道微生物稳态失衡会增加罹患肥胖症的风险。肠道微生物可调控机体多系统的正常生理功能，其功能紊乱可以促发炎症、免疫及内分泌紊乱等，进而促进肥胖的发生发展[8-9]。分娩方式、喂养方式等方面的差异会影响早期肠道微生物的定植成熟，造成肠道微生物紊乱，引起脂肪积聚[10-11]。本文对儿童肥胖症患者肠道微生物的特点、生命早期发展情况以及在疾病发生发展中的作用机制进行了阐述，并总结儿童肥胖症的潜在微生物治疗策略，为后续基础和临床研究提供更多思路。
1 儿童肠道微生物组的建立和发展
1.1 儿童肠道微生物组的建立
儿童早期的肠道微生物来源于母体[12]。研究显示，胎盘存在独特的微生物群，可能是子代肠道微生物的早期来源[13]。婴儿出生后，其肠道微生物通过与母亲皮肤和母乳的直接接触建立，并持续受到母体因素的影响。随着新生儿肠腔有氧到无氧环境的改变，定植的肠道微生物也从兼性厌氧菌向专性厌氧菌转变[14]。足月阴道分娩和新生儿纯母乳喂养、无抗生素暴露被认为是新生儿最佳的微生物定植“黄金法则”[15]。
1.2 母婴传递过程对肠道微生物组的影响
1.2.1 分娩方式
阴道分娩婴儿的肠道微生物主要受母体阴道和粪便微生物的影响，拟杆菌、大肠杆菌和双歧杆菌等常见微生物在经阴道分娩时从母亲传递给子代，剖宫产婴儿的肠道微生物由母体皮肤微生物决定，与抗生素的使用情况密切相关[11, 16]。与阴道分娩相比，剖宫产分娩婴儿的肠道拟杆菌和乳酸杆菌的丰度降低，而机会致病菌的相对丰度增加[16-17]。
1.2.2 母乳喂养
母乳是新生儿的最佳营养来源，富含营养素和微生物[18]。链球菌、葡萄球菌、双歧杆菌是母乳中最主要的细菌类群，母乳来源的微生物帮助新生儿构建有益的肠道微生物组[19]。一项针对母乳喂养和配方奶对肠道微生物组影响的研究显示，相较于配方奶，母乳喂养婴儿的肠道微生物多样性最低，这可能是由于母乳低聚糖仅能被有限的微生物利用[20-21]。尽管多样性较高的肠道菌群对成年人健康有益，但目前发现在婴儿早期存在相反的现象，即高多样性的肠道菌群往往与肥胖相关，提示非母乳喂养导致的肠道菌群过早的多样性是后期发生代谢性疾病的危险因素[19]。
1.2.3 出生孕龄
与足月新生儿相比，早产儿肠道微生物组多样性较低，其中肠杆菌、肠球菌、克雷伯菌和葡萄球菌等潜在致病菌的丰度更高，而双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌株丰度更低[22]，但早产对其他肠道微生物的影响缺乏报道。
1.3 儿童肠道微生物组的后天发展
目前认为肠道微生物组不仅在 3 岁前处于快速发展时期，之后这种发展还会持续相当长的一段时间[23-24]。学龄儿童肠道微生物组整体构成已与成年人相似，但某些特征还尚未完全发育成熟[24-25]。婴幼儿期肠道微生物组发展主要受到母婴接触的影响，而学龄阶段的儿童受到的影响因素更多，比如更丰富的饮食、生活环境等[26]。
2 肥胖症儿童的肠道微生物组特征
2.1 肥胖儿童与非肥胖儿童的微生物多样性差异
早期针对肥胖人群或小鼠肠道微生物的研究显示，与正常体重的对照组相比，肥胖组厚壁菌门相对丰度增加、拟杆菌门相对丰度减少[27-28]。厚壁菌门包含许多产短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）的菌种，SCFA 在增加能量获取和促进代谢方面发挥着重要作用[29]。在成年人中，肠道微生物特征与饮食偏好和代谢紊乱等危险因素相关，对包括肥胖在内的多种代谢相关疾病具有一定的预测价值[30]。与成年人不同，儿童的肠道微生物处于发育阶段，具有较低的多样性和较大的可变性，同时这个阶段的肠道微生物也更易塑造和改善。一项研究显示，儿童期肠道微生物更易受到肥胖等因素的影响，出现微生物α多样性的降低[31]。厚壁菌门与拟杆菌门的比值在肥胖组中有所增加，各研究间结论较为一致[27-28, 32-33]。而多项研究探讨了厚壁菌门与拟杆菌门比值作为儿童肥胖预测生物标志物的价值，但人群特征、地域环境、生活方式等因素对研究结果影响较大，难以得出一致结论[29, 32, 34]。有研究总结了儿童肥胖与肠道厚壁菌门和拟杆菌门的关联，显示肥胖儿童肠道厚壁菌门中柔嫩梭菌、霍氏真杆菌相对丰度增加，而普拉梭菌和艰难梭菌减少；拟杆菌门整体相对丰度下降，但脆弱拟杆菌在肥胖儿童中的相对丰度较高[34-35]。乳酸菌属与较高的体质量指数有关，而葡萄菌属与较低的体质量指数有关[34]。Riva 等[36]的研究显示瘤胃菌科等古菌门的数量在肥胖儿童肠道中也呈现增加趋势。从不同的微生物分类上来看，肥胖儿童肠道微生物组成具有明显的复杂性。性别、人种、生活环境也可影响儿童肥胖症患者肠道微生物的特征，说明多种因素参与了儿童肥胖症的发生发展[31, 37-38]。
2.2 代谢产物与功能变化
研究显示肥胖儿童粪便中的 SCFA 浓度显著升高，表明肥胖儿童的肠道细菌发酵能力增强，或者 SCFA 吸收减少[8, 36]。SCFA 是肠道细菌发酵不易消化的碳水化合物的产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。其中结肠发酵产生的乙酸与脂肪合成有关[39]。一些细菌物种的丰度改变可能造成血清中支链氨基酸水平升高，支链酮酸水平降低。普氏菌和普通拟杆菌丰度增加促使更多的支链酮酸合成，而高水平的支链酮酸与胰岛素抵抗相关[40-41]。此外，细菌代谢产物如甲烷，是宿主能量平衡的调节剂[42]。一项针对墨西哥肥胖儿童的研究显示其肠道细菌的甲烷代谢增强[37]。
肥胖症儿童肠道微生物组与代谢产物的变化可以促使患者获取更多的能量。肠道对 SCFA 的吸收非常有效，仅 5%～10%的 SCFA 残留在粪便中[9]。大量的肠道丁酸盐被结肠上皮细胞直接利用作为能量来源[43]。对肠道微生物通路和基因家族的分析表明，肥胖与细菌间传递遗传物质的接合能力降低与超氧化物还原酶减少有关，可能导致肠道氧化应激[40]。除此之外，属于革兰阴性菌的疣微菌门在肥胖症儿童中增加[44]。疣微菌门的增加可能会引起肥胖症儿童的炎症，如革兰阴性菌的脂多糖可通过血液循环进入肝脏和脂肪组织，导致机体慢性炎症[41, 44]。
3 肠道微生物组参与儿童肥胖症发生发展的机制
3.1 能量代谢稳态紊乱
肠道微生物可影响宿主的能量平衡，通过影响饮食成分的能量代谢，在能量储存和消耗中发挥重要作用[45]。微生物失调导致肠道环境改变，可能促进结肠中的微生物将不易消化的膳食纤维分解为包括乙酸、丙酸和丁酸等在内的 SCFA，增加肠道对营养物质的吸收，而 SCFA 可与 G 蛋白偶联受体 41 和 G 蛋白偶联受体 43 结合，激活下游的级联反应，促进脂肪和能量的储存[46]。肠道微生物还可下调脂蛋白脂酶抑制剂空腹诱导脂肪因子蛋白的表达，增加脂肪合成[47]。除此之外，胆汁酸代谢也参与其中。次级胆汁酸是结肠细菌转化初级胆汁酸的结果，通过影响糖异生、胰岛素分泌和胰岛素敏感性，调节能量消耗和葡萄糖稳态，肠道微生物的改变可影响次级胆汁酸的生成来间接影响能量代谢[48]。微生物还可能通过降低肌肉和肝脏中二磷酸腺苷激活蛋白激酶的活性，引起脂肪酸氧化减少，导致脂肪累积[49]。
3.2 内分泌紊乱
有多项研究表明，肠道微生物的改变可能通过胃肠激素和多肽信号影响摄食和饱腹感[50-52]。肠道激素如胰高血糖素样肽-1、酪氨酸肽、胆囊收缩素和食欲刺激素等参与血糖调节和能量摄入的控制[53]。肠道细菌发酵产生的 SCFA 可以调节肠道 L 细胞胰高血糖素样肽-1 和酪氨酸肽的分泌，以此来影响食欲和肠道蠕动[54-55]，间接参与肥胖症的发生发展。
3.3 炎症与免疫
与正常体重儿童相比，肥胖症儿童的肠道微生物中促炎细菌的相对丰度和促炎细胞因子水平有所增加[56-57]。肠道微生物的改变可能通过影响紧密蛋白的分布使肠壁通透性增加，来自肠道细菌表面的脂多糖类因此进入循环，在肌肉、肝脏、脂肪组织等处引起免疫反应，形成轻度慢性炎症，促进胰岛素抵抗的发展[55-56]，进而参与肥胖症的发生。
4 微生物组治疗策略与儿童肥胖症预防
4.1 益生菌、益生元与合生元
益生菌是指一类有益的微生物，它们属于细菌或酵母菌，可以在人体肠道中生存和繁殖，对维持肠道微生物组的平衡和促进肠道健康方面具有重要作用。常见的益生菌包括双歧杆菌和乳酸杆菌 2 种[58]。多项研究显示益生菌在防治儿童肥胖症方面具有较大的潜力[59-61]。Solito 等[62]的研究在 6～18 岁肥胖受试者中使用短双歧杆菌 BR03 和 B632 治疗 8 周，降低了患者体重，增强了胰岛素敏感性。生命早期使用抗生素会影响肠道微生物的发展定植，增加儿童肥胖的风险，在抗生素处方中添加酵母益生菌可以降低这一风险[63]。不同益生菌可以通过多种不同的机制影响肠道微生物和能量代谢，与单一益生菌相比，多菌株益生菌混合物可能对改善肥胖代谢紊乱具有更明显的作用[60]。一项对超重和肥胖儿童进行的随机双盲对照试验中，受试者接受含有唾液乳杆菌 AP-32、鼠李糖乳杆菌 bv-77 和动物双歧杆菌 CP-9 这 3 种菌株的补充益生菌治疗 12 周，并进行饮食和运动指导，结果显示受试者高密度脂蛋白和血清脂联素水平升高，而体质量指数、血清总胆固醇等有所下降[64]。定期给予多菌种益生菌补充剂可能有助于超重和肥胖儿童的体重控制和健康管理。此外，已有学者开始探索新的潜在益生菌，比如母乳中提取出的植物乳杆菌 73a 和动物双歧杆菌乳亚种 lactis INL1[65]。
益生元是指一类可以被肠道微生物发酵利用的非消化性碳水化合物，有助于维持肠道微生物组的平衡，进而促进肠道健康。常见的益生元包括低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、乳寡糖等[58]。益生元及其发酵产物对肠道内分泌功能的调节被认为是影响脂质和葡萄糖代谢以及控制饱腹感的主要机制，可以上调胰高血糖素样肽-1 的表达来抑制食欲[66]。基于在成人中的良好效益，菊粉类果聚糖被广泛应用于儿童肥胖研究[67]。一项研究显示与安慰剂相比，富含低聚果糖的菊粉选择性地改变了肠道微生物群，肥胖儿童的体质量指数显著降低[68]。人类母乳是一种天然的益生元来源，含有健康肠道微生物发育所必需的营养物质和生长因子，其中包含的人乳寡糖能够不被消化并到达结肠，成为有益菌生长的必需底物[69]。有研究显示延长母乳喂养时间对于剖宫产婴儿出生后微生物组成有显著影响[70]，提示母乳喂养对于恢复剖宫产婴儿肠道微生物组正常发展有重要意义，或许可以预防未来出现肥胖。除此之外，在婴儿配方奶粉中，添加低聚半乳糖/低聚果糖混合物的益生元可以帮助模仿母乳的组成，并促进婴儿肠道中双歧杆菌的发育[69]。目前针对益生元在儿童肥胖方面的防治研究还需要进一步聚焦到益生元的种类、使用时间以及合理的配比等具体的问题上。
合生元是益生菌和益生元的组合，合生元可能比单独摄入益生菌或益生元对肠道微生物产生更多有益的影响。一项试验根据干预手段将肥胖儿童分配至接受干酪乳杆菌、干酪乳杆菌+菊粉、干酪乳杆菌+果聚糖 3 个组，最终结果显示细菌与菊粉或果聚糖的合生元组合调节了肠道微生物，改善了脂质谱和乙酸、丙酸等分子的表达[71]。另一项动物研究探究了嗜黏蛋白阿克曼菌和槲皮素的组合在调节肠道微生物，改善胆汁酸代谢方面的作用[72]。这些研究提供了儿童肥胖症新的治疗可能，但目前合生元的研究还相对较少。
4.2 粪菌移植
粪菌移植是一种可以通过灌肠、胃管或口服等方式将含有健康捐献者粪便的载体转移到患者肠道中的治疗方式，既往主要用于治疗顽固性艰难梭菌感染[73]。近年来，已有研究探讨了粪菌移植在治疗肥胖症方面的价值，例如一项研究将正常小鼠肠道菌群移植给肥胖小鼠，接受粪菌移植的小鼠肠道菌群中双歧杆菌、梭状芽孢杆菌等有益菌丰度增加，体脂含量和体重下降[74-75]。一项加拿大的双盲随机对照试验将肥胖受试者分成接受高发酵纤维补充剂+粪菌移植组、低发酵纤维补充剂+粪菌移植组、仅接受高发酵纤维补充剂或低发酵纤维补充剂组，结果显示粪菌移植+低发酵纤维补充剂组的胰岛素敏感性得到了明显改善，肠道有益微生物明显增加[76]，提示肠道微生物具有一定改善肥胖症的潜力，同时低发酵纤维也是维持有益微生物长期存在的关键。一项评估粪菌移植治疗青少年肥胖症的临床研究显示，肥胖症青少年接受粪菌移植治疗 6 周后体质量指数变化不显著，但粪菌移植治疗 6、12、26 周后腹部脂肪比例明显减少，肠道微生物多样性显著增加，糖代谢和胰岛素抵抗显著改善[77]。Wilson 等[78]的研究在使用多供体粪菌移植治疗青少年肥胖的过程中，发现了菌群植入竞争的现象，占据主导地位的供体微生物组具有丰富的多样性，如普雷沃菌/拟杆菌比值较高，在患者肠道中具有更高效的植入能力。尽管该项研究未发现粪菌移植具有降低体质量指数的作用，但证实针对这些特性预先筛选供体微生物组可能有助于提高供体菌株的定植能力，引起微生物组功能更显著的改变。
目前粪菌移植治疗肥胖症的研究尚处于起步阶段，但相对明确的是，粪菌移植后患者肠道菌群组成和功能发生显著改变，但是否能改善代谢紊乱甚至肥胖，学界未达成一致[79-80]，可能与供体的选择、研究本身的样本量、纳入患者的代谢紊乱程度、研究时间、是否有其他干预手段等有关[81]。目前尚缺乏粪菌移植治疗儿童肥胖症的大规模临床研究，粪菌移植治疗儿童肥胖的效果还需进一步评估[82]。
5 结语
生命早期肠道微生物组的建立和发展对儿童短期和远期健康具有深远的影响。肥胖症儿童肠道微生物组在多样性、丰度、代谢产物等方面发生了较为明显的变化，可能参与了肥胖症的发生发展，但目前各研究间存在异质性，学界对于肥胖症儿童肠道微生物组特征尚未达成共识，因此缺乏临床转化和应用。肠道微生物组的紊乱可能通过能量代谢稳态紊乱、内分泌紊乱、炎症与免疫等机制促进了儿童肥胖症的发生发展，但具体的机制尚需进一步研究。益生菌、益生元、合生元等微生物制剂以及粪菌移植在防治儿童肥胖症上具有一定潜力，但目前尚存在争议。儿童肥胖症的管理需要综合生活方式管理、营养控制、药物治疗等多种策略，肠道微生物治疗作为新型的技术缺乏统一的临床实践方案，在儿童肥胖症管理中的应用还需要进一步优化，尚不能作为共识性的方案推广。未来还需要更多大样本、高质量的前瞻性研究来进一步探究肠道微生物组与儿童肥胖症的关联，以及不同微生物治疗方案对于儿童肥胖症的改善效果。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。