病例介绍　患者，女，66 岁，10⁺ d 前无明显诱因出现腰背部疼痛，为间断性疼痛，不伴血尿，无尿频尿急尿痛等症状于外院就诊。外院 CT 示：右肾占位，考虑肿瘤性病变，透明细胞癌？双肾囊肿，肝脏囊肿，肝内胆管扩张。患者为求进一步诊治，遂于 2022 年 8 月 31 日至四川大学华西医院泌尿外科就诊。入院体格检查：体温 36.7℃，呼吸 20 次/min，心率 90 次/min，血压 117/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双肾未触及。2022 年 9 月 1 日实验室生化提示血钙 3.79 mmol/L，肌酐 81 μmol/L，尿素氮 3.2 mmol/L，尿酸 347 μmol/L，白细胞介素（interleukin, IL）-6 3.55 pg/mL。CT 示：右肾体积增大，下极见类圆形软组织密度肿块影，增强后不均匀明显强化；胸 2、3、6 椎体见骨质破坏伴软组织密度影。单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）肾显像示：右肾位置下移，下份见放射性稀疏缺损。正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像仪示：① 右肾下极肿块符合肾癌改变；② 骨质疏松，胸椎多处溶骨性病变。血清蛋白电泳结果示：M-蛋白 39.70%。免疫固定电泳结果示：免疫球蛋白 G-LAM 型 M 蛋白（+）。骨髓穿刺结果示：浆细胞比例占 14%，以原、幼浆细胞为主占 13%。骨髓流式细胞术结果示：P1 群（红色）细胞约占有核细胞 8%，表达 CD38、CD138 和 CD56，限制性表达胞浆 lambda 轻链。甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）40.65 pmol/L，25-羟基维生素 D 17.1 nmol/L，β-胶原降解产物 2.210 ng/mL，总Ⅰ型胶原氨基端延长肽 38.50 ng/mL，甲状腺彩色多普勒超声专科检查示：甲状腺实质双侧叶查见数个大小 1～2 mm 的无回声结节，彩色多普勒血流显像示：腺体内未见异常血流信号。SPECT 甲状旁腺融合显像示：甲状腺左叶下极的下方结节摄取甲氧基异丁基异腈局限性增高。

2022 年 9 月 3 日，患者行机器人辅助经腹腹腔镜肾部分切除术，右肾周粘连术，右肾固定术。术后病理免疫组化：细胞角蛋白 CK7（−）、上皮细胞膜抗原 EMA（部分+）、转录因子 Pax-8（+）、琥珀酸脱氢酶乙型 SDHB（+、无缺失）、基因 TFE3（−）、转录因子 TFEB（−）、蛋白 FH（+、无缺失）、黑色素相关抗原 MART-1（−）、碳酸酐酶 CA Ⅸ（+）、肾小管细胞表面蛋白 KSP-Cadherin（−）。诊断：右肾透明细胞肾细胞癌（国际泌尿病理协会/世界卫生组织分级标准 2 级）。2022 年 10 月 19 日，患者发生高钙血症引起的昏迷，意识丧失 12 h。予补液水化，鲑鱼降钙素注射液降钙等治疗。2022 年 10 月 24 日，荧光原位杂交结果示：RB1 和 D13S319 位点信号缺失，阳性率均为 17%；CKS1B（1q21）位点信号扩增，阳性率为 16%；TP53 外显子上检测到一个错义变异：c.215>G；p.Pro72Arg（纯和）。诊断为：多发性骨髓瘤免疫球蛋白 G-LAM 型（骨髓瘤细胞数量分期 ⅢA 期，预后判断分期Ⅱ期，修正预后判断分期Ⅱ期，美国东部肿瘤协作组评分 1 分）。予硼替佐米+地塞米松 2 次/周，持续抗肿瘤治疗。2022 年 11 月 9 日，行颈部探查+左下甲状旁腺（瘤）切除+术中喉返神经探查监测术。术后病理免疫组化结果示：PTH（+）、Pax 基因的编码蛋白、癌胚抗原、甲状腺转录因子-1 均（−），抑癌基因 P53［（+），约 60%］、肿瘤增殖相关抗原 Ki-67［（+），约 2%］；网状纤维 Foot 染色示网织纤维减少。诊断为：左下甲状旁腺腺瘤。

患者治疗期间，血钙、PTH 动态水平变化见图1。可见，肾肿瘤切除术后，血钙水平在 2.8～3.5 mmol/L，PTH 水平变化不大，术后发生 1 次高钙血症引起的昏迷，血钙 3.2 mmol/L；多发性骨髓瘤规范化疗后，血钙水平在 2.6～3.2 mmol/L，PTH 水平略降；甲状旁腺腺瘤切除术后，血钙维持在 2.3 mmol/L，PTH 迅速下降。

图1 血钙、PTH 动态水平变化情况

PTH ：甲状旁腺激素

图选项

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讨论　该例患者入院血钙为 3.79 mmol/L，肾肿瘤切除术后，血钙水平虽下降缓慢，波动幅度稍大，但较入院血钙明显下降。患者因高钙血症引起昏迷时，血钙受多发性骨髓瘤和甲状旁腺腺瘤两者作用，说明多发性骨髓瘤和甲状旁腺腺瘤对血钙影响作用大于肾癌骨转移。当患者行多发性骨髓瘤规范化疗后，血钙水平仍高但波动幅度有所下降，此时血钙仅受甲状旁腺腺瘤作用；行甲状旁腺腺瘤切除术后，患者血钙水平趋于正常且稳定。由此可见，血钙来源于 3 种肿瘤的共同作用，故出现较高程度的高钙血症。血钙升高最重要的原因是甲状旁腺腺瘤，其次是多发性骨髓瘤，最后是肾癌骨转移。随着对病因的确定性治疗，血钙、PTH 水平的持续下降，患者疾病转归较好。

高血钙是常见的危及生命的代谢紊乱，当血清总钙>2.75 mmol/L 为高钙血症；当血清总钙水平≥ 3.75 mmol/L 时为高钙危象，可危及生命，需紧急处理。高钙血症的发生率随着引起高钙血症疾病的进展而增加，预示原发疾病的预后不良。在高钙血症的病因中，恶性肿瘤相关性高钙血症及原发性甲状旁腺功能亢进最常见（80%～90%）^[1]；其次为维生素 D 毒性、继发性甲状旁腺功能亢进、肉芽肿性疾病及其他罕见病因^[2]。在恶性肿瘤相关性高钙血症中最常见病因为恶性实体瘤，其次为血液系统恶性肿瘤^[3]。原发性甲状旁腺功能亢进 85%～90%源自孤立性甲状旁腺腺瘤^[4]。

人体内钙稳态受 PTH、维生素 D、降钙素的共同调节，它们通过骨骼、肾脏、肠道发挥作用。其中 PTH 是最重要的调节因子，其分泌受血钙的负反馈调节，同时 PTH 也正反馈调节血钙水平。高钙血症根据甲状旁腺细胞是否过度分泌 PTH 分为非 PTH 和 PTH 依赖性高钙血症。

在非 PTH 依赖性高钙血症中，恶性肿瘤相关性高钙血症最为多见，其引起血钙升高的常见机制有以下 4 种：① 转移引起的骨质溶解；② 甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein, PTHrP）；③ 过量的 1, 25-双羟维生素 D 产生；④ 罕见分泌异位 PTH^[5]。转移引起的骨质溶解高钙血症是由于骨质溶解源自癌细胞刺激破骨细胞活化导致局部溶骨性破坏，破骨细胞分泌不同的骨源性生长因子和细胞因子，包括转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子和骨形态发生蛋白等导致骨破坏^[6]。多发性骨髓瘤则是浆细胞产生各种细胞因子，如 IL-1、IL-3、IL-6、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β，刺激成骨细胞产生核因子 κB 受体活化因子配体并激活破骨细胞将钙释放到循环中。PTHrP 高钙血症是肿瘤细胞可能分泌 PTHrp，PTHrp 在结构上类似于 PTH，它与 PTH 骨受体结合进而发挥升血钙的作用^[7]。过量的 1, 25-双羟维生素 D 引起的高钙血症是肿瘤表达 1 α 羟化酶，1, 25-双羟维生素 D 过量产生引起的高钙血症，多见于淋巴瘤^[8]；PTH 的异位产生引起血钙升高则非常罕见。

PTH 依赖性高钙血症中原发性甲状旁腺功能亢进最为常见，其引起血钙升高的机制是甲状旁腺功能亢进分泌过多 PTH，PTH 与骨和肾脏的 PTH 受体结合，使骨吸收增加，致钙释放入血，肾小管钙重吸收增加，并增加肾脏 1, 25-双羟基维生素 D₃ 到活性维生素 D 的合成，后者促进肠道钙吸收，导致血钙升高^[9]。该例患者同时存在透明细胞肾细胞癌伴骨转移、多发性骨髓瘤、甲状旁腺腺瘤，均是引起高钙血症常见病因，但其升高血钙的机制均不同。

回顾以往病例，Law 等^[10]于 1977 年首次报道了多发性骨髓瘤和肾细胞癌共存的病例。此后，多发性骨髓瘤合并肾细胞癌的病例报道越来越多。Chisholm 等^[11]于 1982 年描述了 1 例同时患有甲状旁腺腺瘤和κ轻链骨髓瘤的老年患者，该患者最终死于难治性高钙血症。多发性骨髓瘤与甲状旁腺腺瘤共同作用引起的高钙血症也被更多临床医生熟知。Wong 等^[12]于 2005 年报道了 1 例甲状旁腺腺瘤表现为继发于肾细胞癌的副肿瘤综合征。相对而言，甲状旁腺腺瘤与肾细胞癌合并的病例报道较少。近年，肾细胞癌、多发性骨髓瘤、甲状旁腺腺瘤两两合并的病例逐渐增多，并引起了大家重视，但三者合并的病例暂无报道。

综上，该例患者同时合并 3 种肿瘤的情况少见，实体瘤和血液系统性肿瘤共存更为少见，3 种肿瘤均可致血钙水平升高，出现血钙难以控制的情况。总之，高血钙病因复杂多样且可在同一例患者中多种病因共存，临床中如遇高血钙，应结合患者症状体征、影像学及 PTH 等指标综合分析诊断，如在治疗后依然存在持续高血钙，则提示可能存在其他病因，应积极查找病因，不可盲目使用降钙药物。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

病例介绍　患者，女，66 岁，10⁺ d 前无明显诱因出现腰背部疼痛，为间断性疼痛，不伴血尿，无尿频尿急尿痛等症状于外院就诊。外院 CT 示：右肾占位，考虑肿瘤性病变，透明细胞癌？双肾囊肿，肝脏囊肿，肝内胆管扩张。患者为求进一步诊治，遂于 2022 年 8 月 31 日至四川大学华西医院泌尿外科就诊。入院体格检查：体温 36.7℃，呼吸 20 次/min，心率 90 次/min，血压 117/87 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双肾未触及。2022 年 9 月 1 日实验室生化提示血钙 3.79 mmol/L，肌酐 81 μmol/L，尿素氮 3.2 mmol/L，尿酸 347 μmol/L，白细胞介素（interleukin, IL）-6 3.55 pg/mL。CT 示：右肾体积增大，下极见类圆形软组织密度肿块影，增强后不均匀明显强化；胸 2、3、6 椎体见骨质破坏伴软组织密度影。单光子发射计算机断层扫描（single photon emission computed tomography, SPECT）肾显像示：右肾位置下移，下份见放射性稀疏缺损。正电子发射断层显像/X 线计算机体层成像仪示：① 右肾下极肿块符合肾癌改变；② 骨质疏松，胸椎多处溶骨性病变。血清蛋白电泳结果示：M-蛋白 39.70%。免疫固定电泳结果示：免疫球蛋白 G-LAM 型 M 蛋白（+）。骨髓穿刺结果示：浆细胞比例占 14%，以原、幼浆细胞为主占 13%。骨髓流式细胞术结果示：P1 群（红色）细胞约占有核细胞 8%，表达 CD38、CD138 和 CD56，限制性表达胞浆 lambda 轻链。甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）40.65 pmol/L，25-羟基维生素 D 17.1 nmol/L，β-胶原降解产物 2.210 ng/mL，总Ⅰ型胶原氨基端延长肽 38.50 ng/mL，甲状腺彩色多普勒超声专科检查示：甲状腺实质双侧叶查见数个大小 1～2 mm 的无回声结节，彩色多普勒血流显像示：腺体内未见异常血流信号。SPECT 甲状旁腺融合显像示：甲状腺左叶下极的下方结节摄取甲氧基异丁基异腈局限性增高。

2022 年 9 月 3 日，患者行机器人辅助经腹腹腔镜肾部分切除术，右肾周粘连术，右肾固定术。术后病理免疫组化：细胞角蛋白 CK7（−）、上皮细胞膜抗原 EMA（部分+）、转录因子 Pax-8（+）、琥珀酸脱氢酶乙型 SDHB（+、无缺失）、基因 TFE3（−）、转录因子 TFEB（−）、蛋白 FH（+、无缺失）、黑色素相关抗原 MART-1（−）、碳酸酐酶 CA Ⅸ（+）、肾小管细胞表面蛋白 KSP-Cadherin（−）。诊断：右肾透明细胞肾细胞癌（国际泌尿病理协会/世界卫生组织分级标准 2 级）。2022 年 10 月 19 日，患者发生高钙血症引起的昏迷，意识丧失 12 h。予补液水化，鲑鱼降钙素注射液降钙等治疗。2022 年 10 月 24 日，荧光原位杂交结果示：RB1 和 D13S319 位点信号缺失，阳性率均为 17%；CKS1B（1q21）位点信号扩增，阳性率为 16%；TP53 外显子上检测到一个错义变异：c.215>G；p.Pro72Arg（纯和）。诊断为：多发性骨髓瘤免疫球蛋白 G-LAM 型（骨髓瘤细胞数量分期 ⅢA 期，预后判断分期Ⅱ期，修正预后判断分期Ⅱ期，美国东部肿瘤协作组评分 1 分）。予硼替佐米+地塞米松 2 次/周，持续抗肿瘤治疗。2022 年 11 月 9 日，行颈部探查+左下甲状旁腺（瘤）切除+术中喉返神经探查监测术。术后病理免疫组化结果示：PTH（+）、Pax 基因的编码蛋白、癌胚抗原、甲状腺转录因子-1 均（−），抑癌基因 P53［（+），约 60%］、肿瘤增殖相关抗原 Ki-67［（+），约 2%］；网状纤维 Foot 染色示网织纤维减少。诊断为：左下甲状旁腺腺瘤。

患者治疗期间，血钙、PTH 动态水平变化见图1。可见，肾肿瘤切除术后，血钙水平在 2.8～3.5 mmol/L，PTH 水平变化不大，术后发生 1 次高钙血症引起的昏迷，血钙 3.2 mmol/L；多发性骨髓瘤规范化疗后，血钙水平在 2.6～3.2 mmol/L，PTH 水平略降；甲状旁腺腺瘤切除术后，血钙维持在 2.3 mmol/L，PTH 迅速下降。

图1 血钙、PTH 动态水平变化情况

PTH ：甲状旁腺激素

图选项

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讨论　该例患者入院血钙为 3.79 mmol/L，肾肿瘤切除术后，血钙水平虽下降缓慢，波动幅度稍大，但较入院血钙明显下降。患者因高钙血症引起昏迷时，血钙受多发性骨髓瘤和甲状旁腺腺瘤两者作用，说明多发性骨髓瘤和甲状旁腺腺瘤对血钙影响作用大于肾癌骨转移。当患者行多发性骨髓瘤规范化疗后，血钙水平仍高但波动幅度有所下降，此时血钙仅受甲状旁腺腺瘤作用；行甲状旁腺腺瘤切除术后，患者血钙水平趋于正常且稳定。由此可见，血钙来源于 3 种肿瘤的共同作用，故出现较高程度的高钙血症。血钙升高最重要的原因是甲状旁腺腺瘤，其次是多发性骨髓瘤，最后是肾癌骨转移。随着对病因的确定性治疗，血钙、PTH 水平的持续下降，患者疾病转归较好。

高血钙是常见的危及生命的代谢紊乱，当血清总钙>2.75 mmol/L 为高钙血症；当血清总钙水平≥ 3.75 mmol/L 时为高钙危象，可危及生命，需紧急处理。高钙血症的发生率随着引起高钙血症疾病的进展而增加，预示原发疾病的预后不良。在高钙血症的病因中，恶性肿瘤相关性高钙血症及原发性甲状旁腺功能亢进最常见（80%～90%）^[1]；其次为维生素 D 毒性、继发性甲状旁腺功能亢进、肉芽肿性疾病及其他罕见病因^[2]。在恶性肿瘤相关性高钙血症中最常见病因为恶性实体瘤，其次为血液系统恶性肿瘤^[3]。原发性甲状旁腺功能亢进 85%～90%源自孤立性甲状旁腺腺瘤^[4]。

人体内钙稳态受 PTH、维生素 D、降钙素的共同调节，它们通过骨骼、肾脏、肠道发挥作用。其中 PTH 是最重要的调节因子，其分泌受血钙的负反馈调节，同时 PTH 也正反馈调节血钙水平。高钙血症根据甲状旁腺细胞是否过度分泌 PTH 分为非 PTH 和 PTH 依赖性高钙血症。

在非 PTH 依赖性高钙血症中，恶性肿瘤相关性高钙血症最为多见，其引起血钙升高的常见机制有以下 4 种：① 转移引起的骨质溶解；② 甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein, PTHrP）；③ 过量的 1, 25-双羟维生素 D 产生；④ 罕见分泌异位 PTH^[5]。转移引起的骨质溶解高钙血症是由于骨质溶解源自癌细胞刺激破骨细胞活化导致局部溶骨性破坏，破骨细胞分泌不同的骨源性生长因子和细胞因子，包括转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子和骨形态发生蛋白等导致骨破坏^[6]。多发性骨髓瘤则是浆细胞产生各种细胞因子，如 IL-1、IL-3、IL-6、肿瘤坏死因子α和转化生长因子β，刺激成骨细胞产生核因子 κB 受体活化因子配体并激活破骨细胞将钙释放到循环中。PTHrP 高钙血症是肿瘤细胞可能分泌 PTHrp，PTHrp 在结构上类似于 PTH，它与 PTH 骨受体结合进而发挥升血钙的作用^[7]。过量的 1, 25-双羟维生素 D 引起的高钙血症是肿瘤表达 1 α 羟化酶，1, 25-双羟维生素 D 过量产生引起的高钙血症，多见于淋巴瘤^[8]；PTH 的异位产生引起血钙升高则非常罕见。

PTH 依赖性高钙血症中原发性甲状旁腺功能亢进最为常见，其引起血钙升高的机制是甲状旁腺功能亢进分泌过多 PTH，PTH 与骨和肾脏的 PTH 受体结合，使骨吸收增加，致钙释放入血，肾小管钙重吸收增加，并增加肾脏 1, 25-双羟基维生素 D₃ 到活性维生素 D 的合成，后者促进肠道钙吸收，导致血钙升高^[9]。该例患者同时存在透明细胞肾细胞癌伴骨转移、多发性骨髓瘤、甲状旁腺腺瘤，均是引起高钙血症常见病因，但其升高血钙的机制均不同。

回顾以往病例，Law 等^[10]于 1977 年首次报道了多发性骨髓瘤和肾细胞癌共存的病例。此后，多发性骨髓瘤合并肾细胞癌的病例报道越来越多。Chisholm 等^[11]于 1982 年描述了 1 例同时患有甲状旁腺腺瘤和κ轻链骨髓瘤的老年患者，该患者最终死于难治性高钙血症。多发性骨髓瘤与甲状旁腺腺瘤共同作用引起的高钙血症也被更多临床医生熟知。Wong 等^[12]于 2005 年报道了 1 例甲状旁腺腺瘤表现为继发于肾细胞癌的副肿瘤综合征。相对而言，甲状旁腺腺瘤与肾细胞癌合并的病例报道较少。近年，肾细胞癌、多发性骨髓瘤、甲状旁腺腺瘤两两合并的病例逐渐增多，并引起了大家重视，但三者合并的病例暂无报道。

综上，该例患者同时合并 3 种肿瘤的情况少见，实体瘤和血液系统性肿瘤共存更为少见，3 种肿瘤均可致血钙水平升高，出现血钙难以控制的情况。总之，高血钙病因复杂多样且可在同一例患者中多种病因共存，临床中如遇高血钙，应结合患者症状体征、影像学及 PTH 等指标综合分析诊断，如在治疗后依然存在持续高血钙，则提示可能存在其他病因，应积极查找病因，不可盲目使用降钙药物。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。