引用本文： 朱仕超, 尹维佳, 张慧, 李婧闻, 蔡琳, 邓宇骅, 宗志勇. 耐碳青霉烯病原菌所致血流感染的预测因素研究. 华西医学, 2023, 38(3): 346-351. doi: 10.7507/1002-0179.202302089 复制
在医疗机构中，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）已成为一个严重的全球性公共卫生和临床管理问题，是医院感染（healthcare-associated infection，HAI）的新发病原体，特别是在重症监护病房（intensive care unit, ICU）更为常见[1-6]。下文将用“CR-AEP”作为CRAB、CRE、CRPA三者的合称，“AEP”作为鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌三者的合称。CRAB、CRE或CRPA导致的HAI［包括血流感染（bloodstream infection, BSI）］往往带来更高的死亡率、更长的住院时间和更高的医疗费用[7-14]。在实际的临床情况中，当ICU患者出现可能的BSI时，在48～72 h的治疗关键时间内，在病原菌鉴定尚未出结果的情况下，也宜尽快给予经验性抗菌药物治疗。因此 BSI 病原体的预测对于指导有效的经验抗菌治疗和尽可能避免不必要的最后手段（如多黏菌素）的使用至关重要。准确预测BSI病原菌的关键是对照组的选择。然而，目前还没有研究评估CR-AEP整体作为ICU患者BSI病原菌的预测因子。一些研究从整体上评估了耐碳青霉烯革兰阴性菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, CR-GNB）或CRAB、CRE或CRPA单独导致BSI的危险因素[1，15-20]。但这些研究对照组的选择不够合理带来了结果的局限性。常见的BSI病原体包括革兰阴性菌（Gram-negative bacteria，GNB）和革兰阳性菌（Gram-positive bacteria，GPB）以及真菌。然而，在以往的这些研究中，病例组总是与相应的碳青霉烯类敏感的GNB所致BSI患者进行比较，而忽略了GPB和真菌，这不符合真实的临床情况。为了克服这一局限性，本研究改进了对照组的选择，纳入碳青霉烯类敏感型AEP（carbapenem-susceptible AEP, CS-AEP）、AEP以外的GNB、GPB和真菌，以明确ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因素。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择在四川大学华西医院的ICU-HAI研究数据库中2015年－2019年入住过中心ICU的患者。纳入标准：ICU住院时间>2 d（日历日）、年龄≥18岁、在1次ICU住院期间只发生了1次ICU获得性BSI。排除标准：因医疗纠纷导致住院时间过长（超过1年）的患者。本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审查［2018年审（410）号］，并豁免知情同意书。患者数据在分析前进行匿名化处理。
1.2 研究方法
1.2.1 研究设计
基于ICU-HAI研究数据库的病例对照研究。本研究的ICU-HAI研究数据库基于ICU-HAI目标性监测系统和ICU监护系统以及电子病历系统（electronic medical record，EMR）建立。其中ICU-HAI目标性监测系统对所有入住ICU的患者开展HAI前瞻性监测，收集ICU患者的HAI相关数据，主要涉及患者的基本信息（人口学特征）、出入ICU信息、临床结局信息、导管相关信息、ICU-HAI信息等；ICU监护系统和 EMR 系统则收集了患者的监护数据、住院诊疗护理等详细信息。对3个系统产生的原始数据进行数据治理，通过唯一识别编码建立ICU-HAI研究数据库。
1.2.2 研究变量
包括BSI的病原体构成、病例组和对照组设置，以及可能影响CR-AEP所致BSI发生的临床因素，包括人口学特征、合并疾病和可能的诊疗护理因素等。
① 定义。对BSI的病原体构成进行描述性分析，根据ICU获得性BSI患者的病原体是否为CR-AEP分为病例组和对照组。其中，CR-AEP所致BSI患者为病例组，非CR-AEP所致BSI为对照组。对照组中的BSI包括CS-AEP、AEP以外的GNB、GPB和真菌所致的BSI。BSI病例为ICU-HAI研究数据库前瞻性收集，其判定依据美国疾病预防控制中心的BSI判断标准。BSI的例次感染率为感染例次数/ICU住院例数×100%、千患者日感染率为感染例次数/ICU患者住院总日数×1 000。
② 可能的预测因素。通过回顾已发表的相关文献以及咨询HAI管理专家、ICU临床专家，结合ICU-HAI研究数据库情况确定纳入可能影响CR-AEP所致BSI的因素作为可能的预测因素，包括：人口学特征（年龄、性别）、代表入ICU时的病情危重程度的急性生理学及慢性健康状况（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分[21]、入ICU时合并症（包括糖尿病、高血压、呼吸系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、恶性肿瘤、器官衰竭、感染性休克、肺炎、胰腺炎等，从入ICU诊断中检索提取）、BSI以外的HAI、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）、CR-AEP检测阳性、侵入性手术、ICU期间使用过免疫抑制剂和抗菌药物等。从ICU-HAI研究数据库检索包括VAP和BSI在内的HAI，从检验数据中评估从入院至发生BSI之前的CR-AEP检测阳性病史。侵入性手术包括外科手术、中心静脉导管、机械通气和导尿管。免疫抑制剂暴露定义为本次住ICU期间使用过泼尼龙≥15 mg/d或与每日其他等效类固醇，或西罗莫司/他克莫司。抗菌药物暴露包括本次住ICU期间使用过碳青霉烯类、替加环素、抗假单胞菌青霉素、抗假单胞菌头孢菌素、万古霉素、喹诺酮类和利奈唑胺。外科手术评估时间为入院前1年至BSI发生日期之前。
1.3 统计学方法
应用SPSS 25.0和Stata 15.0软件进行数据统计分析。连续性变量根据数据是否符合正态分布采用均数±标准差或中位数（下四分位数，上四分位数）表示；分类变量使用频数和百分比表示。临床特征的单因素比较采用单因素logistic回归模型，预测因素的多因素分析采用多因素logistic回归模型（非条件logistic回归）。由于本研究是基于ICU-HAI研究数据库进行数据清理，以CR-AEP所致BSI患者为病例组、以非CR-AEP所致BSI为对照组，从患者临床特征指标中分析探索CR-AEP所致BSI的预测因素。因此为了确保最终模型的简约性，结合样本量，预测因素纳入最终多因素logistic回归模型的自变量筛选方法为：单因素logistic回归模型中P<0.1，或根据临床专家建议和既往研究提示存在临床相关的变量。计算其比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）。将纳入多因素logistic回归模型的因变量和自变量拟合线性回归模型，进行多重共线性诊断，分析自变量之间是否存在交互作用。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 基本资料
共纳入患者6 627例，共85 652患者住院日，其中符合标准的BSI患者共197例（3.0%），2.3例/千患者住院日（197/85 652）。在197例BSI患者中，男140例，女57例，平均年龄（55.0±16.5）岁，APACHE Ⅱ平均评分为（21.4±8.3）分，入ICU到发生BSI的中位时间为14.0（8.0，25.0）d；CR-AEP所致BSI 83例，发生率为1.3%（83/6 627），1.0例/千患者住院日（83/85 652），非CR-AEP所致BSI 114例。
两组临床特征见表1。病例组83例，患者年龄20～94岁，平均（52.1±15.8）岁，男性居多（66.3%），入ICU时APACHEⅡ平均评分为（22.0±8.4）分，入ICU到发生BSI的中位时间为13.0（8.0，21.0）d。对照组114例，患者年龄20～97岁，平均（57.0±16.7）岁，男性居多（74.6%），入ICU时APACHEⅡ平均评分为（21.0±8.2）分，入ICU到发生BSI的中位时间为15.5（8.0，28.0）d。
表1
两组临床特征比较
2.2 BSI病原体分布
197例BSI病例分离出病原菌共214株，其中17例分离出2种病原菌。CR-AEP在214株BSI病原菌中所占比例较高［86株（40.2%）］，其中以CRAB ［55株（25.7%）］最为常见，其次为CRE ［25株（11.7%）］，CRPA ［6株（2.8%）］比例稍低。
2.3 单因素分析结果
单因素logistic回归分析结果显示，与非CR-AEP所致BSI患者相比，CR-AEP所致BSI患者年龄更小（P=0.041），肝脏疾病比例更高（P=0.040），既往使用替加环素比例较高（P=0.004），但既往使用抗假单胞菌青霉素的比例较低（P=0.004）。病例组碳青霉烯类暴露史的比例稍高于对照组，但差异无统计学意义（80.7% vs. 68.4%，P=0.055）。两组患者在性别、入ICU的APACHEⅡ评分、入ICU到发生BSI的天数及其他临床特征上比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.4 多因素分析结果
将单因素分析中P<0.1或考虑存在临床相关性的临床特征指标纳入CR-AEP的多因素logistic回归模型，包括年龄、入ICU到发生BSI的天数、肝脏疾病、感染性休克、CR-AEP检测阳性史、免疫抑制剂暴露史、碳青霉烯类暴露史、替加环素暴露史、抗假单胞菌青霉素暴露史、抗假单胞菌头孢菌素暴露史，变量赋值见表2。多重共线性诊断结果显示，这些因素之间不存在多重共线性，方差膨胀系数（variance inflation factor, VIF）均接近1，见表2。
表2
变量赋值表和共线性诊断结果
Logistic回归分析结果（表3）显示，替加环素暴露史［OR=2.490，95%CI（1.141，5.436）， P=0.022］增加了ICU的BSI患者的病原菌为CR-AEP的风险，而抗假单胞菌青霉素暴露史［OR=0.497，95%CI（0.256，0.964），P=0.039］降低了ICU的BSI患者的病原菌为CR-AEP的风险。Logistic回归模型Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，模型拟合良好（χ2=8.527，P=0.384）。
表3
ICU患者BSI病原菌为CR-AEP的预测因素logistic回归模型结果
3 讨论
本研究首次通过选择非CR-AEP所致BSI患者作为对照组，确定ICU患者BSI病原菌为CR-AEP的预测因素。已有的少数几项研究评估了ICU患者因1种耐碳青霉烯-GNB或全部CR-GNB所致BSI的危险因素[1，15-20]，但仅有一项研究[1]聚焦于CR-AEP，因为该研究中CR-GNB所致BSI的病原体仅由CR-AEP组成。由于该研究选取CS-GNB所致BSI患者和无CR-GNB所致BSI患者作为对照组，忽略了革兰阳性球菌和真菌导致的BSI，因此对照组的选择存在偏倚[1]。这可能更有助于解释ICU中哪些患者发生CR-GNB所致BSI的风险更高，但对预测可能发生BSI的病原体有局限性。因为在真实的临床情况下，革兰阳性球菌和真菌作为可能引起BSI的病原体是不可忽视的。本研究明确了ICU中BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因子，对照组不仅纳入了CS-AEP所致BSI，而且纳入了AEP以外的GNB、GPB和真菌引起的BSI进行了比较。这有助于克服以往研究的局限性。当ICU患者发生可疑的BSI时，如既往使用过替加环素或未使用过抗假单胞菌青霉素，其病原菌为CR-AEP的可能性更高，因此在等待病原体鉴定结果期间，应及时针对CR-AEP所致BSI对患者进行经验抗菌治疗。
本研究结果显示，有替加环素暴露史的BSI患者，病原菌为CR-AEP的可能性是无暴露史者的2.49倍。虽然不能据此得出结论，有替加环素暴露史的ICU患者发生CR-AEP的BSI风险更高；但在ICU患者中合理使用和管理替加环素，仍然有助于减小患者发生BSI时病原菌为CR-AEP的风险。本研究结果还显示，既往使用抗假单胞菌青霉素是ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的保护性预测因子，这与之前的一项关于CR-GNB所致BSI危险因素的研究[15]结果相反。这可能是由于在本研究中，既往使用过抗假单胞菌青霉素的患者替加环素暴露史的比例较低。因此应进行进一步研究以确定替加环素或抗假单胞菌青霉素暴露与碳青霉烯类耐药之间的关系。
既往研究发现碳青霉烯类暴露史是耐碳青霉烯所致GNB导致的HAI（包括但不限于BSI）的危险因素[22-24]。住院患者抗菌药物的频繁使用导致的高选择压力往往与GNB耐药性的增加有关[25-26]。在GNB导致的BSI患者中，碳青霉烯类暴露史是CR-GNB所致BSI的独立危险因素[15]；而这一结果在另一研究中只在未发生VAP的GNB所致BSI患者中成立[1]。而在本研究中，碳青霉烯类暴露史似乎不是ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因子（P=0.081）。可能的原因是，为反映真实的临床情况，本研究对照组中纳入了一些天然耐碳青霉烯类细菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、真菌等）。因此，加强ICU患者碳青霉烯类抗菌药物的合理使用和管理，有助于预防BSI病原菌中耐碳青霉烯细菌（包括CR-AEP）的出现。
局限和进一步研究方向：首先，从临床和已有研究考虑[1]，多黏菌素暴露史也可能是CR-GNB所致BSI的影响因素，但由于在本研究期间国内还未引进多黏菌素进行临床使用，故本研究没有评价该因素；其次，由于本研究单位未进行CR-AEP主动筛查，因此本研究也未评估ICU入院前CR-AEP的定植情况；最后，本研究为单中心设计，研究结果的外推性可能受到该ICU类型（中心ICU总是接收危重患者）和该病房多重耐药菌比例高的限制。因此关于我国ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因素进一步研究方向可以考虑：开展多中心前瞻性研究、纳入多黏菌素和入院前CR-AEP的定植情况等可能的影响因素。
综上，替加环素暴露史或无抗假单胞菌青霉素暴露史是ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因子。这有助于在等待BSI病原菌鉴定结果的同时，预测ICU疑似BSI患者的病原菌是否为CR-AEP，以及时指导临床针对性地进行经验性抗菌治疗。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
在医疗机构中，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）已成为一个严重的全球性公共卫生和临床管理问题，是医院感染（healthcare-associated infection，HAI）的新发病原体，特别是在重症监护病房（intensive care unit, ICU）更为常见[1-6]。下文将用“CR-AEP”作为CRAB、CRE、CRPA三者的合称，“AEP”作为鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌三者的合称。CRAB、CRE或CRPA导致的HAI［包括血流感染（bloodstream infection, BSI）］往往带来更高的死亡率、更长的住院时间和更高的医疗费用[7-14]。在实际的临床情况中，当ICU患者出现可能的BSI时，在48～72 h的治疗关键时间内，在病原菌鉴定尚未出结果的情况下，也宜尽快给予经验性抗菌药物治疗。因此 BSI 病原体的预测对于指导有效的经验抗菌治疗和尽可能避免不必要的最后手段（如多黏菌素）的使用至关重要。准确预测BSI病原菌的关键是对照组的选择。然而，目前还没有研究评估CR-AEP整体作为ICU患者BSI病原菌的预测因子。一些研究从整体上评估了耐碳青霉烯革兰阴性菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, CR-GNB）或CRAB、CRE或CRPA单独导致BSI的危险因素[1，15-20]。但这些研究对照组的选择不够合理带来了结果的局限性。常见的BSI病原体包括革兰阴性菌（Gram-negative bacteria，GNB）和革兰阳性菌（Gram-positive bacteria，GPB）以及真菌。然而，在以往的这些研究中，病例组总是与相应的碳青霉烯类敏感的GNB所致BSI患者进行比较，而忽略了GPB和真菌，这不符合真实的临床情况。为了克服这一局限性，本研究改进了对照组的选择，纳入碳青霉烯类敏感型AEP（carbapenem-susceptible AEP, CS-AEP）、AEP以外的GNB、GPB和真菌，以明确ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因素。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择在四川大学华西医院的ICU-HAI研究数据库中2015年－2019年入住过中心ICU的患者。纳入标准：ICU住院时间>2 d（日历日）、年龄≥18岁、在1次ICU住院期间只发生了1次ICU获得性BSI。排除标准：因医疗纠纷导致住院时间过长（超过1年）的患者。本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审查［2018年审（410）号］，并豁免知情同意书。患者数据在分析前进行匿名化处理。
1.2 研究方法
1.2.1 研究设计
基于ICU-HAI研究数据库的病例对照研究。本研究的ICU-HAI研究数据库基于ICU-HAI目标性监测系统和ICU监护系统以及电子病历系统（electronic medical record，EMR）建立。其中ICU-HAI目标性监测系统对所有入住ICU的患者开展HAI前瞻性监测，收集ICU患者的HAI相关数据，主要涉及患者的基本信息（人口学特征）、出入ICU信息、临床结局信息、导管相关信息、ICU-HAI信息等；ICU监护系统和 EMR 系统则收集了患者的监护数据、住院诊疗护理等详细信息。对3个系统产生的原始数据进行数据治理，通过唯一识别编码建立ICU-HAI研究数据库。
1.2.2 研究变量
包括BSI的病原体构成、病例组和对照组设置，以及可能影响CR-AEP所致BSI发生的临床因素，包括人口学特征、合并疾病和可能的诊疗护理因素等。
① 定义。对BSI的病原体构成进行描述性分析，根据ICU获得性BSI患者的病原体是否为CR-AEP分为病例组和对照组。其中，CR-AEP所致BSI患者为病例组，非CR-AEP所致BSI为对照组。对照组中的BSI包括CS-AEP、AEP以外的GNB、GPB和真菌所致的BSI。BSI病例为ICU-HAI研究数据库前瞻性收集，其判定依据美国疾病预防控制中心的BSI判断标准。BSI的例次感染率为感染例次数/ICU住院例数×100%、千患者日感染率为感染例次数/ICU患者住院总日数×1 000。
② 可能的预测因素。通过回顾已发表的相关文献以及咨询HAI管理专家、ICU临床专家，结合ICU-HAI研究数据库情况确定纳入可能影响CR-AEP所致BSI的因素作为可能的预测因素，包括：人口学特征（年龄、性别）、代表入ICU时的病情危重程度的急性生理学及慢性健康状况（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分[21]、入ICU时合并症（包括糖尿病、高血压、呼吸系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、恶性肿瘤、器官衰竭、感染性休克、肺炎、胰腺炎等，从入ICU诊断中检索提取）、BSI以外的HAI、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）、CR-AEP检测阳性、侵入性手术、ICU期间使用过免疫抑制剂和抗菌药物等。从ICU-HAI研究数据库检索包括VAP和BSI在内的HAI，从检验数据中评估从入院至发生BSI之前的CR-AEP检测阳性病史。侵入性手术包括外科手术、中心静脉导管、机械通气和导尿管。免疫抑制剂暴露定义为本次住ICU期间使用过泼尼龙≥15 mg/d或与每日其他等效类固醇，或西罗莫司/他克莫司。抗菌药物暴露包括本次住ICU期间使用过碳青霉烯类、替加环素、抗假单胞菌青霉素、抗假单胞菌头孢菌素、万古霉素、喹诺酮类和利奈唑胺。外科手术评估时间为入院前1年至BSI发生日期之前。
1.3 统计学方法
应用SPSS 25.0和Stata 15.0软件进行数据统计分析。连续性变量根据数据是否符合正态分布采用均数±标准差或中位数（下四分位数，上四分位数）表示；分类变量使用频数和百分比表示。临床特征的单因素比较采用单因素logistic回归模型，预测因素的多因素分析采用多因素logistic回归模型（非条件logistic回归）。由于本研究是基于ICU-HAI研究数据库进行数据清理，以CR-AEP所致BSI患者为病例组、以非CR-AEP所致BSI为对照组，从患者临床特征指标中分析探索CR-AEP所致BSI的预测因素。因此为了确保最终模型的简约性，结合样本量，预测因素纳入最终多因素logistic回归模型的自变量筛选方法为：单因素logistic回归模型中P<0.1，或根据临床专家建议和既往研究提示存在临床相关的变量。计算其比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）。将纳入多因素logistic回归模型的因变量和自变量拟合线性回归模型，进行多重共线性诊断，分析自变量之间是否存在交互作用。双侧检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 基本资料
共纳入患者6 627例，共85 652患者住院日，其中符合标准的BSI患者共197例（3.0%），2.3例/千患者住院日（197/85 652）。在197例BSI患者中，男140例，女57例，平均年龄（55.0±16.5）岁，APACHE Ⅱ平均评分为（21.4±8.3）分，入ICU到发生BSI的中位时间为14.0（8.0，25.0）d；CR-AEP所致BSI 83例，发生率为1.3%（83/6 627），1.0例/千患者住院日（83/85 652），非CR-AEP所致BSI 114例。
两组临床特征见表1。病例组83例，患者年龄20～94岁，平均（52.1±15.8）岁，男性居多（66.3%），入ICU时APACHEⅡ平均评分为（22.0±8.4）分，入ICU到发生BSI的中位时间为13.0（8.0，21.0）d。对照组114例，患者年龄20～97岁，平均（57.0±16.7）岁，男性居多（74.6%），入ICU时APACHEⅡ平均评分为（21.0±8.2）分，入ICU到发生BSI的中位时间为15.5（8.0，28.0）d。
表1
两组临床特征比较
2.2 BSI病原体分布
197例BSI病例分离出病原菌共214株，其中17例分离出2种病原菌。CR-AEP在214株BSI病原菌中所占比例较高［86株（40.2%）］，其中以CRAB ［55株（25.7%）］最为常见，其次为CRE ［25株（11.7%）］，CRPA ［6株（2.8%）］比例稍低。
2.3 单因素分析结果
单因素logistic回归分析结果显示，与非CR-AEP所致BSI患者相比，CR-AEP所致BSI患者年龄更小（P=0.041），肝脏疾病比例更高（P=0.040），既往使用替加环素比例较高（P=0.004），但既往使用抗假单胞菌青霉素的比例较低（P=0.004）。病例组碳青霉烯类暴露史的比例稍高于对照组，但差异无统计学意义（80.7% vs. 68.4%，P=0.055）。两组患者在性别、入ICU的APACHEⅡ评分、入ICU到发生BSI的天数及其他临床特征上比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.4 多因素分析结果
将单因素分析中P<0.1或考虑存在临床相关性的临床特征指标纳入CR-AEP的多因素logistic回归模型，包括年龄、入ICU到发生BSI的天数、肝脏疾病、感染性休克、CR-AEP检测阳性史、免疫抑制剂暴露史、碳青霉烯类暴露史、替加环素暴露史、抗假单胞菌青霉素暴露史、抗假单胞菌头孢菌素暴露史，变量赋值见表2。多重共线性诊断结果显示，这些因素之间不存在多重共线性，方差膨胀系数（variance inflation factor, VIF）均接近1，见表2。
表2
变量赋值表和共线性诊断结果
Logistic回归分析结果（表3）显示，替加环素暴露史［OR=2.490，95%CI（1.141，5.436）， P=0.022］增加了ICU的BSI患者的病原菌为CR-AEP的风险，而抗假单胞菌青霉素暴露史［OR=0.497，95%CI（0.256，0.964），P=0.039］降低了ICU的BSI患者的病原菌为CR-AEP的风险。Logistic回归模型Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，模型拟合良好（χ2=8.527，P=0.384）。
表3
ICU患者BSI病原菌为CR-AEP的预测因素logistic回归模型结果
3 讨论
本研究首次通过选择非CR-AEP所致BSI患者作为对照组，确定ICU患者BSI病原菌为CR-AEP的预测因素。已有的少数几项研究评估了ICU患者因1种耐碳青霉烯-GNB或全部CR-GNB所致BSI的危险因素[1，15-20]，但仅有一项研究[1]聚焦于CR-AEP，因为该研究中CR-GNB所致BSI的病原体仅由CR-AEP组成。由于该研究选取CS-GNB所致BSI患者和无CR-GNB所致BSI患者作为对照组，忽略了革兰阳性球菌和真菌导致的BSI，因此对照组的选择存在偏倚[1]。这可能更有助于解释ICU中哪些患者发生CR-GNB所致BSI的风险更高，但对预测可能发生BSI的病原体有局限性。因为在真实的临床情况下，革兰阳性球菌和真菌作为可能引起BSI的病原体是不可忽视的。本研究明确了ICU中BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因子，对照组不仅纳入了CS-AEP所致BSI，而且纳入了AEP以外的GNB、GPB和真菌引起的BSI进行了比较。这有助于克服以往研究的局限性。当ICU患者发生可疑的BSI时，如既往使用过替加环素或未使用过抗假单胞菌青霉素，其病原菌为CR-AEP的可能性更高，因此在等待病原体鉴定结果期间，应及时针对CR-AEP所致BSI对患者进行经验抗菌治疗。
本研究结果显示，有替加环素暴露史的BSI患者，病原菌为CR-AEP的可能性是无暴露史者的2.49倍。虽然不能据此得出结论，有替加环素暴露史的ICU患者发生CR-AEP的BSI风险更高；但在ICU患者中合理使用和管理替加环素，仍然有助于减小患者发生BSI时病原菌为CR-AEP的风险。本研究结果还显示，既往使用抗假单胞菌青霉素是ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的保护性预测因子，这与之前的一项关于CR-GNB所致BSI危险因素的研究[15]结果相反。这可能是由于在本研究中，既往使用过抗假单胞菌青霉素的患者替加环素暴露史的比例较低。因此应进行进一步研究以确定替加环素或抗假单胞菌青霉素暴露与碳青霉烯类耐药之间的关系。
既往研究发现碳青霉烯类暴露史是耐碳青霉烯所致GNB导致的HAI（包括但不限于BSI）的危险因素[22-24]。住院患者抗菌药物的频繁使用导致的高选择压力往往与GNB耐药性的增加有关[25-26]。在GNB导致的BSI患者中，碳青霉烯类暴露史是CR-GNB所致BSI的独立危险因素[15]；而这一结果在另一研究中只在未发生VAP的GNB所致BSI患者中成立[1]。而在本研究中，碳青霉烯类暴露史似乎不是ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因子（P=0.081）。可能的原因是，为反映真实的临床情况，本研究对照组中纳入了一些天然耐碳青霉烯类细菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、真菌等）。因此，加强ICU患者碳青霉烯类抗菌药物的合理使用和管理，有助于预防BSI病原菌中耐碳青霉烯细菌（包括CR-AEP）的出现。
局限和进一步研究方向：首先，从临床和已有研究考虑[1]，多黏菌素暴露史也可能是CR-GNB所致BSI的影响因素，但由于在本研究期间国内还未引进多黏菌素进行临床使用，故本研究没有评价该因素；其次，由于本研究单位未进行CR-AEP主动筛查，因此本研究也未评估ICU入院前CR-AEP的定植情况；最后，本研究为单中心设计，研究结果的外推性可能受到该ICU类型（中心ICU总是接收危重患者）和该病房多重耐药菌比例高的限制。因此关于我国ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因素进一步研究方向可以考虑：开展多中心前瞻性研究、纳入多黏菌素和入院前CR-AEP的定植情况等可能的影响因素。
综上，替加环素暴露史或无抗假单胞菌青霉素暴露史是ICU的BSI患者病原菌为CR-AEP的预测因子。这有助于在等待BSI病原菌鉴定结果的同时，预测ICU疑似BSI患者的病原菌是否为CR-AEP，以及时指导临床针对性地进行经验性抗菌治疗。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
