近年来，随着宏基因组二代测序的广泛应用，临床工作中越来越多地检测出少见病原体，包括非结核分枝杆菌、棒状杆菌、镰刀菌、肺隐球菌、人类疱疹病毒、细环病毒、细小病毒、惠普尔养障体、巴尔通体、鹦鹉热衣原体等。这些被检测出的少见病原体是否具有临床意义、是否需要给予治疗，却很难有确切结论。该文就部分少见病原体的肺部感染诊疗思路提出了一些建议和探讨。
引用本文： 范红, 施毅. 少见病原体肺部感染的诊疗思路. 华西医学, 2023, 38(1): 1-5. doi: 10.7507/1002-0179.202212151 复制
近年来，自从宏基因组二代测序（metagenomics next-generation sequencing, mNGS）方法得到广泛应用后，我们在临床工作中越来越多地检测出少见病原体。这些被检测出的少见病原体是否具有临床意义、是否需要给予治疗，却很难有确切结论。解读和分析 mNGS 报告中少见病原体的临床意义成为了现今临床工作中的一大难题。少见病原体主要是指发病率低、既往不认识的，或既往因检测手段受限而存在检测困难的病原体。临床上常见的病原体有 100 多种，而理论上讲，mNGS 可以对临床标本中的全部微生物进行核酸检测（包括环境、局部微生态菌群与机体的定植、污染菌），有不少的病原体是我们缺乏临床经验和认知的。本文就部分少见病原体是否致病提出一些建议和探讨。
1 细菌
1.1 非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria, NTM）病的诊断与治疗
NTM 指除结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和 mungi 分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称[1]。NTM 病最常见的临床类型为 NTM 肺病，少部分为肺外 NTM 病。NTM 临床上与 MTB 较难区分。近年来，随着检测手段的提高，NTM 和 MTB 的检出率都有所增加，但是否都是感染的致病菌？特别是 NTM，很多临床医生过去很少见到，一旦 mNGS 报告检出 NTM 就不加思索地认为是致病菌，立即开始治疗，这真的需要临床医师的认真思考。
NTM 大部分为寄生菌，仅有少部分对人体致病，属于条件致病菌。NTM 共包括 190 余种菌，14 个亚种，可根据菌落色素与生长速度分为 4 个组，第Ⅰ组为光产色菌，第Ⅱ组为暗产色菌，第Ⅲ组为不产色菌（前 3 组为缓慢生长型），第Ⅳ组为迅速生长菌（快速生长型）。NTM 中，可能致病的菌种有鸟胞内分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌复合群、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌，可能为污染或短暂定植的菌种包括戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌。由于环境当中存在较多分枝杆菌，在得到 NTM 的报告结果时需要首先排除是否为污染。
NTM 菌种鉴定及药敏试验检查对 NTM 的诊治十分重要，因为 NTM 是不建议经验性治疗的。大多数 NTM 对常用的抗分枝杆菌药物耐药，目前一些相对新的药物如利奈唑胺、替加环素等都已应用于 NTM 的治疗。需注意不同 NTM 菌种的治疗方案不完全一致，因此必须在明确诊断了确切的 NTM 感染后，才能给予对应的治疗。
1.2 棒状杆菌感染的诊断与治疗
近年来 mNGS 也越来越多地检出棒状杆菌（又称为棒杆菌）。需氧生长、非孢子生殖、形状不规则、无抗酸性的革兰阳性杆菌，统称为棒状杆菌[2]。其中，纹带棒杆菌种是人类皮肤微生物的一部分，既往被认为是正常菌群。近年来，随着免疫低下人群的增加，纹带棒杆菌已成为一类重要的条件致病菌。
纹带棒杆菌可以从各种各样的无菌体液、组织和假体装置中被分离出来。需注意临床标本中分离出的棒状杆菌很多是定植菌，尤其是呼吸道标本。对于以下情况，检出纹带棒杆菌可考虑具有临床意义：① 多份标本中同时检出；② 革兰染色直接镜检观察到纹带棒杆菌和强的白细胞反应；③ 从同一标本中分离到的其他微生物为低致病性。对于有临床意义的分离菌株，应进行药敏试验。棒状杆菌是革兰阳性菌，提醒大家治疗有效的药物是万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素。
2 真菌
2.1 镰刀菌病的诊断与治疗
镰刀菌是一种条件致病菌，是除曲霉、毛霉之后导致人类致病的丝状真菌，主要引起免疫低下人群的感染，在免疫力严重受损患者（主要是血液病、器官移植、应用皮质激素的患者）中可引起播散性感染[3]。对于免疫力正常人群，需注意是否有皮肤或角膜的伤口，镰刀菌常感染人的皮肤和眼睛[4]。免疫功能正常者感染镰刀菌的危险因素包括：外伤或异物导致的软组织或黏膜受损，吸入镰刀菌孢子，过敏性疾病和免疫毒性疾病等。
镰刀菌培养困难，主要依靠直接镜检检查，但其形态学难以辨认，尤其基层医院的检验科医生常欠缺经验。近年来多依靠分子生物学对其进行检测，不论是聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR），或是 mNGS，都能为镰刀菌的检测提供很大帮助。侵袭性镰刀菌病的治疗推荐脂质剂型的两性霉素 B 或伏立康唑[5]。对于有局部伤口的，需注意局部感染中感染组织的外科清创术。
2.2 肺隐球菌病的诊断与治疗
临床上常见的隐球菌主要为新生隐球菌、格特隐球菌。需警惕免疫功能正常者同样可以患病，其往往无症状或症状轻微。肺隐球菌病的表现形式多样，可以表现为单发或多发的小结节，也可以引起严重感染，表现为大片实变。目前肺隐球菌病的诊断主要依赖隐球菌荚膜多糖抗原检测，以及分子生物学检测（如 PCR、mNGS），病理组织学改变仍然是主要的确诊依据。隐球菌荚膜多糖抗原检测特异性高，目前国内外指南已经将其作为临床确诊的依据[6]。
隐球菌病治疗的首选是氟康唑。临床医师应用氟康唑时常有剂量不足、给药方式不对的问题。氟康唑为 1 次/d 给药，具体剂量及疗程根据病情严重程度不同、感染部位不同而有差异。肺隐球菌病的轻中症、无播散患者剂量通常为 400 mg/d（首剂加倍），重症患者诱导治疗应首选两性霉素 B 联合氟胞嘧啶的治疗，巩固治疗、维持治疗使用氟康唑。特别提醒医生关注的是，不要把伏立康唑当成首选药物，首选药物是氟康唑，而伏立康唑为备选药物。
3 病毒
3.1 人类疱疹病毒（human herpes virus, HHV）感染的诊断与治疗
疱疹病毒近年来常常被 mNGS 检出。疱疹病毒如果是病原体，一般会有相应部位的感染表现，伴随抗体/抗原的滴度升高，或病毒分子拷贝数升高。
HHV-1 型和 HHV-2 型，即单纯疱疹病毒 1 型和单纯疱疹病毒 2 型，属于疱疹病毒科家族α疱疹病毒亚科，可导致口腔、生殖器疱疹等感染发生。其治疗药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦。
HHV-3 型，即水痘-带状疱疹病毒，属于α疱疹病毒亚科，主要表现为全身性水疱性皮疹（水痘）、带状疱疹，可继发细菌感染，重症导致水痘-带状疱疹病毒脑炎；在免疫抑制患者中可以引起内脏感染如肺炎。其治疗药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦，以及膦甲酸、西多福韦。
HHV-4 型，即 EB 病毒，属于γ疱疹病毒亚科，可导致鼻咽癌、淋巴瘤等恶性肿瘤，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）患者和移植后患者感染，以及传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征等。
HHV-5 型，即人巨细胞病毒，属于β疱疹病毒亚科，可导致巨细胞病毒肺炎（尤其间质性肺炎）、全身感染、传染性单核细胞增多症、HIV 患者和移植后患者感染、巨细胞包涵体病、肝炎、消化道炎症等。其治疗药物包括更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、莱特莫韦、马立巴韦。
HHV-6A 型、HHV-6B 型和 HHV-7 型属于β疱疹病毒亚科，可导致原发感染（玫瑰疹、婴幼儿急疹、皮疹、中枢感染，主要由 HHV-6B 型引起）、HIV 患者和移植后患者感染、免疫抑制后感染等。其治疗药物包括更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、青蒿琥酯。
HHV-8 型属于γ疱疹病毒亚科，与肿瘤的发生密切相关，可导致卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤等。
按病毒亚科进行分类，α疱疹病毒亚科包括 HHV-1、HHV-2、HHV-3，主要导致皮肤疱疹，在免疫缺陷者中导致系统性感染，治疗主要是针对 DNA 病毒的治疗（阿昔洛韦、伐昔洛韦等）；β疱疹病毒亚科包括 HHV-5、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7，主要导致皮肤玫瑰疹，在免疫缺陷者中导致肺炎、系统性感染，治疗可选用更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等；γ疱疹病毒亚科包括 HHV-4、HHV-8，主要与肿瘤病变相关，部分与感染相关，治疗主要包括抗肿瘤治疗及抗病毒治疗[2]。
3.2 细环病毒（torque teno virus, TTV）感染的诊断与治疗
TTV 既往极少在临床上遇到，但随着 mNGS 等检测方法的普及，近年来有研究发现 70%～90%的人中可检测到 TTV DNA[7-9]。暂时并没有直接证据证明 TTV 可导致临床疾病。但 TTV 病毒载量与免疫系统的缺陷存在关联，有可能作为一般抗病毒免疫能力的功能性生物标志物。只有极少数人 TTV 可能引起肝功能异常、呼吸道感染、肺炎等，通常提示免疫功能低下、机会性感染的可能，或移植物排异。TTV 对目前的抗病毒药物都不敏感。
3.3 细小病毒感染的诊断与治疗
细小病毒（parvovirus）可以感染人类，主要是红细胞细小病毒属中的模式种细小病毒 B19（B19V），易通过呼吸道密切接触传播。大部分健康个体感染细小病毒后无明显症状，主要表现为感染性红斑；少部分患者感染后可出现红细胞生成突然停止，即所谓一过性再生障碍性危象；对移植术后、免疫抑制和免疫功能受损患者，细小病毒可导致单纯红细胞生成障碍。
人类细小病毒 B19 感染没有特效药物治疗，轻者可采取休息、多喝水、清淡饮食，多可自愈，重者可给予大剂量免疫球蛋白治疗及对症治疗，治疗期间应予隔离。
4 非典型病原体（专性细胞内细菌）
4.1 惠普尔病的诊断与治疗
惠普尔养障体（Tropheryma whipplei）是经典惠普尔病的病原体，为革兰阳性放线菌，可以从心瓣膜、血液、十二指肠活检标本、脑脊液等各种临床标本中分离到，也可以从污水处理厂废水等环境中被检测出，可在无症状的健康人中检测出，提示其可能是共生菌，人类携带者可能是其贮菌所[2]。惠普尔养障体可以在人群中通过粪-口或口-口途径传播。
慢性腹泻是惠普尔养障体感染的主要症状，可以迅速恶化，感染者可有发热、盗汗、乏力等全身症状及其他系统症状。惠普尔养障体可在健康人的粪便、肠活检标本、胃液、唾液和牙龈标本中检测出，目前公认存在成人无症状定植。核酸扩增试验是检测惠普尔养障体最敏感、最特异的方法。
惠普尔病的诊断流程主要是通过胃肠道系统。当怀疑经典惠普尔病时，通过胃镜取小肠活检标本，完善病理或 PCR 检查后确定是否有惠普尔病。若是单纯性惠普尔病，则病原体不一定是在消化道，可能是在淋巴结、脑脊液、胸腔积液等标本中查到，通常固体组织标本（如淋巴结、心脏瓣膜、皮肤）行病理学检查，液体标本（如脑脊液、关节液、腹水等）行 PCR 检查，若不能排除经典惠普尔病，则需对小肠进行镜下活检。
惠普尔病的治疗，初始治疗持续 2 周，可选择头孢曲松或青霉素 G；维持治疗需持续 1 年及以上，药物可选用磺胺甲噁唑。需注意临床中大部分遇到的惠普尔养障体都是定植或污染，当同时有其他病原体一起检出时需谨慎判断惠普尔养障体是否是致病原。若确定惠普尔养障体确实是感染致病源，则总疗程需持续 1 年以上。
4.2 巴尔通体感染的诊断与治疗
巴尔通体是一种短小、兼性、胞内、多形、革兰阴性的球杆或杆菌，与布鲁菌、立克次体、军团菌等一样同属于变形菌门。目前命名的巴尔通体有 35 个种，如杆状巴尔通体（模式种）、蜜蜂巴尔通体、汉氏巴尔通体等。过去巴尔通体导致的感染多在传染科就诊，现在越来越多的这类感染患者会在呼吸科就诊。
当下养宠物的人越来越多，若有养宠物的患者出现了不明原因的发热，需注意猫抓病的可能。猫抓病是人畜共患巴尔通体病，主要由汉氏巴尔通体引起。此外，当患者临床表现像菌血症但血培养阴性时，需警惕无菌性的心内膜炎，注意有无心脏瓣膜病变。这些此时用分子生物学方法可能发现巴尔通体的感染。
此类病原体都有细胞内寄生的特点，故四环素类等细胞内浓度高的抗菌药物疗效好。巴尔通体敏感的抗菌药物包括多西环素、利福平、大环内酯类等，氨基糖苷类和喹诺酮类有效但不建议单药治疗，可能需要联合治疗和长疗程治疗。
4.3 鹦鹉热衣原体感染的诊断与治疗
鹦鹉热衣原体在既往几十年来临床上极少遇到，主要是由于实验室检测困难，导致漏诊。自二代测序广泛应用以来，临床上检测出鹦鹉热衣原体导致的感染患者逐渐增多，但目前大部分患者遗漏相关鸟类接触史，都是在检测中意外被发现（所谓被动诊断），容易被忽略而延误诊治。临床医师需要建立社区获得性肺炎诊治的临床思维，通过充分询问病史，及前期抗感染用药史，以便主动及时发现可疑的鹦鹉热衣原体感染。
对于考虑肺炎的社区获得性肺炎患者，若症状以干咳为主，症状相对不重，需考虑非典型肺炎的可能。非典型肺炎中若患者病情较轻且没有相对缓脉，则可能是支原体肺炎；反之若患者病情相对较重且有相对缓脉，需考虑非支原体肺炎。非支原体肺炎根据患者患病的环境，若是跟水污染相关（如澡堂洗澡、空调系统污染）则需考虑军团菌肺炎，若是跟鸟类接触相关（如到农贸市场、有养鸟史）则需考虑鹦鹉热衣原体感染。
通过上述层层分析与剥离，可筛选出可能的鹦鹉热衣原体感染患者，再进一步通过分子生物学方法进行检测和验证，可尽快明确诊断。鹦鹉热衣原体的治疗主要可选用四环素类、阿奇霉素、喹诺酮类、利福平等，重症患者可考虑联合治疗。
5 结语
随着时代发展与技术进步，许多既往认为少见或罕见的感染现在已变得不再少见。二代测序检查手段的普及，改变了我们许多以往的认知，需要我们不断地学习和总结经验，要学习一些罕见的、新的病原体感染的诊治方法；更重要的是，需要培训临床医生的临床诊疗思维，临床思维的重要性更胜于熟读指南与共识，临床工作中不能仅仅依赖于新的检测技术来用药。
正确的诊断才能有正确的治疗，抗菌药物的应用既需要智慧，也需要勇气，需要我们根据全面的临床信息、免疫功能状态等综合评估分析病原学结果，进行个体化的精准治疗。相信随着不断地学习与积累，越来越多的疑难少见复杂感染性疾病能够得到及时合理的诊治，抗菌药物滥用及相关耐药风险也会因此而减少，诊治成功率的提高，必将造福患者。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
近年来，自从宏基因组二代测序（metagenomics next-generation sequencing, mNGS）方法得到广泛应用后，我们在临床工作中越来越多地检测出少见病原体。这些被检测出的少见病原体是否具有临床意义、是否需要给予治疗，却很难有确切结论。解读和分析 mNGS 报告中少见病原体的临床意义成为了现今临床工作中的一大难题。少见病原体主要是指发病率低、既往不认识的，或既往因检测手段受限而存在检测困难的病原体。临床上常见的病原体有 100 多种，而理论上讲，mNGS 可以对临床标本中的全部微生物进行核酸检测（包括环境、局部微生态菌群与机体的定植、污染菌），有不少的病原体是我们缺乏临床经验和认知的。本文就部分少见病原体是否致病提出一些建议和探讨。
1 细菌
1.1 非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacteria, NTM）病的诊断与治疗
NTM 指除结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）复合群（包括结核、牛、非洲、田鼠、山羊、pinnipedii、suricattae 和 mungi 分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌的总称[1]。NTM 病最常见的临床类型为 NTM 肺病，少部分为肺外 NTM 病。NTM 临床上与 MTB 较难区分。近年来，随着检测手段的提高，NTM 和 MTB 的检出率都有所增加，但是否都是感染的致病菌？特别是 NTM，很多临床医生过去很少见到，一旦 mNGS 报告检出 NTM 就不加思索地认为是致病菌，立即开始治疗，这真的需要临床医师的认真思考。
NTM 大部分为寄生菌，仅有少部分对人体致病，属于条件致病菌。NTM 共包括 190 余种菌，14 个亚种，可根据菌落色素与生长速度分为 4 个组，第Ⅰ组为光产色菌，第Ⅱ组为暗产色菌，第Ⅲ组为不产色菌（前 3 组为缓慢生长型），第Ⅳ组为迅速生长菌（快速生长型）。NTM 中，可能致病的菌种有鸟胞内分枝杆菌复合群、脓肿分枝杆菌复合群、堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、蟾分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌，可能为污染或短暂定植的菌种包括戈登分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、不产色分枝杆菌、土分枝杆菌。由于环境当中存在较多分枝杆菌，在得到 NTM 的报告结果时需要首先排除是否为污染。
NTM 菌种鉴定及药敏试验检查对 NTM 的诊治十分重要，因为 NTM 是不建议经验性治疗的。大多数 NTM 对常用的抗分枝杆菌药物耐药，目前一些相对新的药物如利奈唑胺、替加环素等都已应用于 NTM 的治疗。需注意不同 NTM 菌种的治疗方案不完全一致，因此必须在明确诊断了确切的 NTM 感染后，才能给予对应的治疗。
1.2 棒状杆菌感染的诊断与治疗
近年来 mNGS 也越来越多地检出棒状杆菌（又称为棒杆菌）。需氧生长、非孢子生殖、形状不规则、无抗酸性的革兰阳性杆菌，统称为棒状杆菌[2]。其中，纹带棒杆菌种是人类皮肤微生物的一部分，既往被认为是正常菌群。近年来，随着免疫低下人群的增加，纹带棒杆菌已成为一类重要的条件致病菌。
纹带棒杆菌可以从各种各样的无菌体液、组织和假体装置中被分离出来。需注意临床标本中分离出的棒状杆菌很多是定植菌，尤其是呼吸道标本。对于以下情况，检出纹带棒杆菌可考虑具有临床意义：① 多份标本中同时检出；② 革兰染色直接镜检观察到纹带棒杆菌和强的白细胞反应；③ 从同一标本中分离到的其他微生物为低致病性。对于有临床意义的分离菌株，应进行药敏试验。棒状杆菌是革兰阳性菌，提醒大家治疗有效的药物是万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素。
2 真菌
2.1 镰刀菌病的诊断与治疗
镰刀菌是一种条件致病菌，是除曲霉、毛霉之后导致人类致病的丝状真菌，主要引起免疫低下人群的感染，在免疫力严重受损患者（主要是血液病、器官移植、应用皮质激素的患者）中可引起播散性感染[3]。对于免疫力正常人群，需注意是否有皮肤或角膜的伤口，镰刀菌常感染人的皮肤和眼睛[4]。免疫功能正常者感染镰刀菌的危险因素包括：外伤或异物导致的软组织或黏膜受损，吸入镰刀菌孢子，过敏性疾病和免疫毒性疾病等。
镰刀菌培养困难，主要依靠直接镜检检查，但其形态学难以辨认，尤其基层医院的检验科医生常欠缺经验。近年来多依靠分子生物学对其进行检测，不论是聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR），或是 mNGS，都能为镰刀菌的检测提供很大帮助。侵袭性镰刀菌病的治疗推荐脂质剂型的两性霉素 B 或伏立康唑[5]。对于有局部伤口的，需注意局部感染中感染组织的外科清创术。
2.2 肺隐球菌病的诊断与治疗
临床上常见的隐球菌主要为新生隐球菌、格特隐球菌。需警惕免疫功能正常者同样可以患病，其往往无症状或症状轻微。肺隐球菌病的表现形式多样，可以表现为单发或多发的小结节，也可以引起严重感染，表现为大片实变。目前肺隐球菌病的诊断主要依赖隐球菌荚膜多糖抗原检测，以及分子生物学检测（如 PCR、mNGS），病理组织学改变仍然是主要的确诊依据。隐球菌荚膜多糖抗原检测特异性高，目前国内外指南已经将其作为临床确诊的依据[6]。
隐球菌病治疗的首选是氟康唑。临床医师应用氟康唑时常有剂量不足、给药方式不对的问题。氟康唑为 1 次/d 给药，具体剂量及疗程根据病情严重程度不同、感染部位不同而有差异。肺隐球菌病的轻中症、无播散患者剂量通常为 400 mg/d（首剂加倍），重症患者诱导治疗应首选两性霉素 B 联合氟胞嘧啶的治疗，巩固治疗、维持治疗使用氟康唑。特别提醒医生关注的是，不要把伏立康唑当成首选药物，首选药物是氟康唑，而伏立康唑为备选药物。
3 病毒
3.1 人类疱疹病毒（human herpes virus, HHV）感染的诊断与治疗
疱疹病毒近年来常常被 mNGS 检出。疱疹病毒如果是病原体，一般会有相应部位的感染表现，伴随抗体/抗原的滴度升高，或病毒分子拷贝数升高。
HHV-1 型和 HHV-2 型，即单纯疱疹病毒 1 型和单纯疱疹病毒 2 型，属于疱疹病毒科家族α疱疹病毒亚科，可导致口腔、生殖器疱疹等感染发生。其治疗药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦。
HHV-3 型，即水痘-带状疱疹病毒，属于α疱疹病毒亚科，主要表现为全身性水疱性皮疹（水痘）、带状疱疹，可继发细菌感染，重症导致水痘-带状疱疹病毒脑炎；在免疫抑制患者中可以引起内脏感染如肺炎。其治疗药物包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦，以及膦甲酸、西多福韦。
HHV-4 型，即 EB 病毒，属于γ疱疹病毒亚科，可导致鼻咽癌、淋巴瘤等恶性肿瘤，人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）患者和移植后患者感染，以及传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征等。
HHV-5 型，即人巨细胞病毒，属于β疱疹病毒亚科，可导致巨细胞病毒肺炎（尤其间质性肺炎）、全身感染、传染性单核细胞增多症、HIV 患者和移植后患者感染、巨细胞包涵体病、肝炎、消化道炎症等。其治疗药物包括更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、莱特莫韦、马立巴韦。
HHV-6A 型、HHV-6B 型和 HHV-7 型属于β疱疹病毒亚科，可导致原发感染（玫瑰疹、婴幼儿急疹、皮疹、中枢感染，主要由 HHV-6B 型引起）、HIV 患者和移植后患者感染、免疫抑制后感染等。其治疗药物包括更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸、青蒿琥酯。
HHV-8 型属于γ疱疹病毒亚科，与肿瘤的发生密切相关，可导致卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤等。
按病毒亚科进行分类，α疱疹病毒亚科包括 HHV-1、HHV-2、HHV-3，主要导致皮肤疱疹，在免疫缺陷者中导致系统性感染，治疗主要是针对 DNA 病毒的治疗（阿昔洛韦、伐昔洛韦等）；β疱疹病毒亚科包括 HHV-5、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7，主要导致皮肤玫瑰疹，在免疫缺陷者中导致肺炎、系统性感染，治疗可选用更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等；γ疱疹病毒亚科包括 HHV-4、HHV-8，主要与肿瘤病变相关，部分与感染相关，治疗主要包括抗肿瘤治疗及抗病毒治疗[2]。
3.2 细环病毒（torque teno virus, TTV）感染的诊断与治疗
TTV 既往极少在临床上遇到，但随着 mNGS 等检测方法的普及，近年来有研究发现 70%～90%的人中可检测到 TTV DNA[7-9]。暂时并没有直接证据证明 TTV 可导致临床疾病。但 TTV 病毒载量与免疫系统的缺陷存在关联，有可能作为一般抗病毒免疫能力的功能性生物标志物。只有极少数人 TTV 可能引起肝功能异常、呼吸道感染、肺炎等，通常提示免疫功能低下、机会性感染的可能，或移植物排异。TTV 对目前的抗病毒药物都不敏感。
3.3 细小病毒感染的诊断与治疗
细小病毒（parvovirus）可以感染人类，主要是红细胞细小病毒属中的模式种细小病毒 B19（B19V），易通过呼吸道密切接触传播。大部分健康个体感染细小病毒后无明显症状，主要表现为感染性红斑；少部分患者感染后可出现红细胞生成突然停止，即所谓一过性再生障碍性危象；对移植术后、免疫抑制和免疫功能受损患者，细小病毒可导致单纯红细胞生成障碍。
人类细小病毒 B19 感染没有特效药物治疗，轻者可采取休息、多喝水、清淡饮食，多可自愈，重者可给予大剂量免疫球蛋白治疗及对症治疗，治疗期间应予隔离。
4 非典型病原体（专性细胞内细菌）
4.1 惠普尔病的诊断与治疗
惠普尔养障体（Tropheryma whipplei）是经典惠普尔病的病原体，为革兰阳性放线菌，可以从心瓣膜、血液、十二指肠活检标本、脑脊液等各种临床标本中分离到，也可以从污水处理厂废水等环境中被检测出，可在无症状的健康人中检测出，提示其可能是共生菌，人类携带者可能是其贮菌所[2]。惠普尔养障体可以在人群中通过粪-口或口-口途径传播。
慢性腹泻是惠普尔养障体感染的主要症状，可以迅速恶化，感染者可有发热、盗汗、乏力等全身症状及其他系统症状。惠普尔养障体可在健康人的粪便、肠活检标本、胃液、唾液和牙龈标本中检测出，目前公认存在成人无症状定植。核酸扩增试验是检测惠普尔养障体最敏感、最特异的方法。
惠普尔病的诊断流程主要是通过胃肠道系统。当怀疑经典惠普尔病时，通过胃镜取小肠活检标本，完善病理或 PCR 检查后确定是否有惠普尔病。若是单纯性惠普尔病，则病原体不一定是在消化道，可能是在淋巴结、脑脊液、胸腔积液等标本中查到，通常固体组织标本（如淋巴结、心脏瓣膜、皮肤）行病理学检查，液体标本（如脑脊液、关节液、腹水等）行 PCR 检查，若不能排除经典惠普尔病，则需对小肠进行镜下活检。
惠普尔病的治疗，初始治疗持续 2 周，可选择头孢曲松或青霉素 G；维持治疗需持续 1 年及以上，药物可选用磺胺甲噁唑。需注意临床中大部分遇到的惠普尔养障体都是定植或污染，当同时有其他病原体一起检出时需谨慎判断惠普尔养障体是否是致病原。若确定惠普尔养障体确实是感染致病源，则总疗程需持续 1 年以上。
4.2 巴尔通体感染的诊断与治疗
巴尔通体是一种短小、兼性、胞内、多形、革兰阴性的球杆或杆菌，与布鲁菌、立克次体、军团菌等一样同属于变形菌门。目前命名的巴尔通体有 35 个种，如杆状巴尔通体（模式种）、蜜蜂巴尔通体、汉氏巴尔通体等。过去巴尔通体导致的感染多在传染科就诊，现在越来越多的这类感染患者会在呼吸科就诊。
当下养宠物的人越来越多，若有养宠物的患者出现了不明原因的发热，需注意猫抓病的可能。猫抓病是人畜共患巴尔通体病，主要由汉氏巴尔通体引起。此外，当患者临床表现像菌血症但血培养阴性时，需警惕无菌性的心内膜炎，注意有无心脏瓣膜病变。这些此时用分子生物学方法可能发现巴尔通体的感染。
此类病原体都有细胞内寄生的特点，故四环素类等细胞内浓度高的抗菌药物疗效好。巴尔通体敏感的抗菌药物包括多西环素、利福平、大环内酯类等，氨基糖苷类和喹诺酮类有效但不建议单药治疗，可能需要联合治疗和长疗程治疗。
4.3 鹦鹉热衣原体感染的诊断与治疗
鹦鹉热衣原体在既往几十年来临床上极少遇到，主要是由于实验室检测困难，导致漏诊。自二代测序广泛应用以来，临床上检测出鹦鹉热衣原体导致的感染患者逐渐增多，但目前大部分患者遗漏相关鸟类接触史，都是在检测中意外被发现（所谓被动诊断），容易被忽略而延误诊治。临床医师需要建立社区获得性肺炎诊治的临床思维，通过充分询问病史，及前期抗感染用药史，以便主动及时发现可疑的鹦鹉热衣原体感染。
对于考虑肺炎的社区获得性肺炎患者，若症状以干咳为主，症状相对不重，需考虑非典型肺炎的可能。非典型肺炎中若患者病情较轻且没有相对缓脉，则可能是支原体肺炎；反之若患者病情相对较重且有相对缓脉，需考虑非支原体肺炎。非支原体肺炎根据患者患病的环境，若是跟水污染相关（如澡堂洗澡、空调系统污染）则需考虑军团菌肺炎，若是跟鸟类接触相关（如到农贸市场、有养鸟史）则需考虑鹦鹉热衣原体感染。
通过上述层层分析与剥离，可筛选出可能的鹦鹉热衣原体感染患者，再进一步通过分子生物学方法进行检测和验证，可尽快明确诊断。鹦鹉热衣原体的治疗主要可选用四环素类、阿奇霉素、喹诺酮类、利福平等，重症患者可考虑联合治疗。
5 结语
随着时代发展与技术进步，许多既往认为少见或罕见的感染现在已变得不再少见。二代测序检查手段的普及，改变了我们许多以往的认知，需要我们不断地学习和总结经验，要学习一些罕见的、新的病原体感染的诊治方法；更重要的是，需要培训临床医生的临床诊疗思维，临床思维的重要性更胜于熟读指南与共识，临床工作中不能仅仅依赖于新的检测技术来用药。
正确的诊断才能有正确的治疗，抗菌药物的应用既需要智慧，也需要勇气，需要我们根据全面的临床信息、免疫功能状态等综合评估分析病原学结果，进行个体化的精准治疗。相信随着不断地学习与积累，越来越多的疑难少见复杂感染性疾病能够得到及时合理的诊治，抗菌药物滥用及相关耐药风险也会因此而减少，诊治成功率的提高，必将造福患者。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。