结节病是一种非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿炎症性疾病，以侵犯肺实质为主，并可累及全身多处脏器。其发病机制尚未完全阐明，近年来研究提示多种病原体感染，包括结核分枝杆菌、痤疮丙酸杆菌、真菌、病毒等，可能与结节病的发生和进展恶化有关。该文详细综述了结节病与病原体感染的相关研究，旨在探究病原菌感染在结节病发病机制中的可能作用，也为结节病的治疗提供另一个探索方向。
引用本文： 王茜, 童翔, 范红. 病原菌感染在结节病中的潜在机制. 华西医学, 2023, 38(1): 6-11. doi: 10.7507/1002-0179.202204117 复制
结节病是一种原因不明、以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病[1]，可累及全身多个脏器及组织，其中肺部受累最常见[2]。不同地区和种族发病率有较大差异，北欧发病率最高，平均每百万人 5～40 例，其次是黑人/非裔美国人[3]。近年来，全球结节病的整体发病率呈现上升趋势[4]，因此备受关注。我国尚缺乏结节病的流行病学资料，结节病整体预后较好，部分可以自愈，但约 25%的患者会发生进行性恶化，最终导致肺纤维化、肺动脉高压、致死性心律失常等严重病变，影响患者的生活质量和寿命，导致预后不良[2, 5]。目前结节病的发病机制尚不明确，可能是由遗传易感性和暴露于特定环境、职业或传染源后引起的慢性免疫反应[6]。各种改变免疫反应的因素都可能与结节病的发生有关，如干扰素[7]、肿瘤坏死因子拮抗剂[8-9]及免疫检查点抑制剂[10-11]等，其中病原体感染一直以来被认为可能与结节病的发生、恶化密切相关。因此，本文较为系统地综述了结节病与病原体感染的相关研究，以期为结节病的早期预防和治疗提供新思路。
1 分枝杆菌感染
1.1 结核分枝杆菌
由于临床、组织病理学及影像上的相似性，结核感染和结节病之间可能存在相关性。越来越多的证据表明结核分枝杆菌或其产物可能在某些结节病病例中起作用[12-14]。研究发现结核病患者患结节病的风险明显升高，是非结核病患者的 8.08 倍[15]，甚至有部分研究者认为结节病可能是结核感染后的一种表现形式[16]。当临床上出现结节病与结核共存时，有时被称为结核性结节病，其有 3 种主要模式：① 结核患者随后发展为结节病；② 并发结节病和肺结核；③ 慢性结节病患者由于治疗相关的免疫抑制而继发肺结核[17]。既往常通过组织病理学来鉴别二者，但研究发现结核和结节病之间肉芽肿性炎症类型有明显重叠，虽然伴有干酪样坏死的肉芽肿是结核性病变的特征，但也有部分结核患者表现为非坏死性肉芽肿[18]。类似地，约 20%的结节病患者中也发现了坏死性肉芽肿形成[19]。我们团队的研究发现结节病患者病理结果中坏死性肉芽肿占比约 15.8%，因此组织病理学在结节病鉴别诊断中的作用越来越受到挑战，特别是在结核流行地区，当患者活检标本中不存在干酪样坏死且抗酸染色呈阴性时，很难区分结节病和结核[20]。
大量研究提示在结节病患者的病变组织中可检测到分枝杆菌核酸，但阳性率在 0%～70%之间[21-22]，这可能因为受到检测方法的影响，也可能反映了种族倾向的差异或环境暴露的差异。分枝杆菌蛋白 ESAT-6、katG 以及热休克蛋白等已被发现为潜在的结节病抗原[23-27]。而这些抗原通常在分枝杆菌生长和增殖期间释放，这表明结核分枝杆菌可能是结节病发展的诱因，或者被诊断为结节病的患者实际上可能合并结核感染，但表现为在同一疾病过程中更良性、传染性更低和更具有侵袭性的表型[28]。部分研究发现结节病患者接受抗结核治疗后结局并没有改善，研究者提出猜想，认为这些分枝杆菌可能是生长缓慢的类型，具有低致病潜力，却能够引发Ⅳ型免疫反应，最终导致肉芽肿形成[29]。但该观点仍存在分歧，有学者认为结节病患者中的分枝杆菌抗原和对分枝杆菌抗原的肉芽肿免疫反应并不意味着结节病是分枝杆菌感染的一种形式，但这些抗原可能参与了结节病的发病[30]。虽然目前缺少结节病患者病变组织分枝杆菌培养的阳性证据，但由于肉芽肿中的外源性病原体或抗原通常会被巨噬细胞等降解或清除，所以即使没有发现病原体，也不能排除感染性病因的可能[22]。
然而，对于结节病是否为结核感染后的一种特殊临床表型，现有研究主要为个案或病例系列报告，尚缺乏充分的科学证据，未来还需要进一步探索。
1.2 非结核分枝杆菌
非结核分枝杆菌感染与结节病的相关病例报道较少。有研究人员采用反向印迹杂交试验的方法从 9 例皮肤结节病患者组织中检测出 6 例分枝杆菌，其中 2 例为非结核分枝杆菌，且不同分枝杆菌之间无交叉作用[31]。这说明其也可能参与了结节病的发生，但由于非结核分枝杆菌与结核分枝杆菌的病理难以鉴别，可能存在混淆、低估的可能。总之，非结核分枝杆菌和结节病之间的免疫学或流行病学联系还需要进一步研究。
2 细菌感染
2.1 痤疮丙酸杆菌
痤疮丙酸杆菌是一种革兰阳性、低毒力细菌，广泛存在于皮肤、肠道、结膜、口腔黏膜，甚至外耳道表面。既往痤疮丙酸杆菌被认为是非致病性的，但研究发现这种细菌可能与多种疾病有关，包括寻常痤疮[32]、假肢关节感染[33]、前列腺癌[34]和结节病[35]等。最早在上世纪 80 年代，研究人员在结节病淋巴结组织中培养出痤疮丙酸杆菌[36]，此后大量研究证明两者有密切关联[37-38]。动物实验显示，将活性痤疮丙酸杆菌菌株注入小鼠体内可以产生类似于在结节病患者中观察到的肺部肉芽肿形成[39]。该细菌可产生一系列致病因子，包括蛋白酶、脂肪酶和趋化因子等，并促进巨噬细胞等固有免疫细胞分泌炎性细胞因子[40]。痤疮丙酸杆菌在潜伏感染的主要部位（通常在肺和纵隔淋巴结）局部增殖后，通过移位，可能在全身器官中引起新的潜伏感染（主要在血管内皮细胞中），随后通过再激活，从而在易感个体中形成肉芽肿[22]。除肺部及纵隔淋巴结外，在神经系统[41-42]、眼部[43]及心脏[44]受累的结节病患者的相应部位也检出对痤疮丙酸杆菌的抗体反应。荷兰一项回顾性研究发现痤疮丙酸杆菌的检出率在结节病不同表型中具有显著差异，相较于可自行缓解、症状轻微、不需要治疗的亚组，其更常见于需要治疗的慢性患者[45]。这说明一部分需要治疗的结节病患者可能会从抗感染治疗中获益。
2.2 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）
近年来，关于 Hp 感染与呼吸道疾病之间关系的研究已引起关注。目前提出的可能的致病机制包括：① 诱导促炎细胞因子（包括白细胞介素-1、白细胞介素-8 和肿瘤坏死因子-α）释放[46-47]，导致全身炎症反应；② 基于抗原模拟来诱导自身抗体或自身反应性 T 淋巴细胞产生[48]；③ 反流误吸进入呼吸道，造成直接损伤和慢性气道炎症[49]。动物实验也支持 Hp 或其产物在诱导肺组织损伤、肉芽肿形成和内皮细胞功能障碍中的潜在致病作用，但目前大鼠模型还不能完美模拟人类结节病的病理过程，且在结节病患者中缺乏 Hp 感染和胃食管反流的诊断来作为肺内尿素酶来源的验证[50-51]。另外，有报道称根除 Hp 可能与结节病缓解有关[52]。Herndon 等[53]也发现与对照组相比，结节病患者血清中特异性 Hp 和尿素酶免疫球蛋白 G 抗体阳性率增加，但由于 Hp 免疫球蛋白 G 血清学检测是暴露的标志物，所以不能说明存在 Hp 持续感染[54]。以上研究提示 Hp 及其产物可能与结节病肉芽肿形成有一定的关联，但现有文献大多是基于血清学的病例对照研究，样本量小，混杂因素较多，因此，有必要进行更大规模的研究以探讨 Hp 感染与结节病之间的潜在因果关系。
3 真菌感染
真菌感染多数被认为是结节病免疫抑制治疗的并发症。全球 3%～12%的结节病患者合并有慢性肺曲霉感染[55]，而这部分患者往往预后不良，因为该感染可能会导致肺纤维化、呼吸衰竭以及致命性大咯血[56]。环境真菌暴露与结节病的发展之间存在联系[57]，故结节病患者应采取预防措施防止接触霉菌，包括避免园艺、铺覆盖物或接近建筑或翻修等[58]。另外，研究发现结节病患者的血清和肺泡灌洗液中抗真菌抗体水平升高[59]，但不排除真菌定植或由于免疫系统减弱而伴随的继发性机会性感染可能。Clarke 等[60]利用宏基因组测序技术，对比非结节病组织，发现枝孢菌科真菌在结节病组织中富集，但不同样本类型之间的一致性较为有限。最新证据表明，在巢状曲霉的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰基酶 hst4 刺激下，结节病患者血清中免疫球蛋白 G 抗体反应增强，同时肺泡灌洗液中观察到更多的 CD4+ T 细胞聚集，说明巢状曲霉可能是结节病的致病抗原之一[61]。少数文献报道支持抗真菌治疗对结节病可以起到一定的缓解作用[62-63]，但不能排除是结节病自愈倾向所致。有关真菌与结节病关联的证据大多局限于血清学研究，未来还需要更多的病原学依据，如传统培养或二代测序结果的支持。
4 病毒感染
4.1 新型冠状病毒
越来越多的证据表明，新型冠状病毒感染可能与自身免疫现象的发生有关[64]。一项纳入 1484 例新型冠状病毒感染患者的研究显示，患者血清中白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α以及白细胞介素-1β升高[65]，而细胞因子分泌异常是结节病发病过程中的重要环节[66]。另外，已知血管紧张素转化酶在结节病肉芽肿内的巨噬细胞中上调，并在肉芽肿形成过程中发挥关键作用[67]。因此新型冠状病毒可能通过肾素-血管紧张素系统和固有免疫系统触发肉芽肿的形成，2 例疑似新型冠状病毒感染后的结节病病例报道已引起关注[68-69]。病毒感染所致的细胞因子风暴、免疫异常和随后的肺微环境改变可能是新型冠状病毒感染下发生结节病的直接原因，但也有观点认为在新型冠状病毒感染患者中，需要对结节病样反应及原发性结节病进行鉴别，其中结节病样反应可能是病情恢复的标志[70]。随着新型冠状病毒相关疫苗的广泛接种，有报道称接种疫苗后出现结节病复发[71]以及结节病相关性葡萄膜炎[72]，但新型冠状病毒以及相关疫苗与结节病的发病关联是巧合还是因果关系尚待确定。
4.2 其他病毒及特殊病原体
丙型肝炎病毒感染患者常伴有自身免疫疾病（包括结节病），大多数病例是接受干扰素-α治疗后发病的，但部分病例与干扰素治疗无关[73-75]，其具体机制尚不明确。少数文献表明乙型肝炎病毒也可能是结节病的潜在致病因素[76]。另外，部分研究提示人类免疫缺陷病毒感染者发生结节病和自身免疫性疾病的风险增高，可能与启动高效抗逆转录病毒治疗后免疫系统重新激活有关，这被认为是人类免疫缺陷病毒感染者免疫重建炎症综合征的一种表现[77]，而人类免疫缺陷病毒蛋白和自身抗原之间的分子模拟导致的抗体交叉反应也可能参与其中[78]。除上述病原体外，还有研究提示螺旋体、立克次体、肺炎衣原体和 EB 病毒也与结节病有一定关联[79]。但在所有这些病例中，缺乏临床或微生物学证据表明这些病原体在结节病病因中起直接作用。
5 小结与展望
目前结节病的病因及发病机制仍未完全明确，特殊病原体感染可能在其中发挥作用，但大部分是基于病例报道得出的结论，在结核与结节病的认识上，可能存在误诊或认识不足。传统的微生物诊断工具可能无法全面地识别感染的病原体，宏基因二代测序技术作为一种新的微生物诊断方法，具有快速鉴定、高通量、广覆盖、高灵敏度等特点，尤其在免疫功能低下人群中检测苛养菌和罕见菌具有优势，还可发现未知病种[80]，在快速鉴别结核与结节病上具有潜在应用价值[81]。未来还需要开展结节病的多中心前瞻性队列研究，以进一步认识中国结节病患者可能的病因、临床表型、流行病学和转归。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
结节病是一种原因不明、以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病[1]，可累及全身多个脏器及组织，其中肺部受累最常见[2]。不同地区和种族发病率有较大差异，北欧发病率最高，平均每百万人 5～40 例，其次是黑人/非裔美国人[3]。近年来，全球结节病的整体发病率呈现上升趋势[4]，因此备受关注。我国尚缺乏结节病的流行病学资料，结节病整体预后较好，部分可以自愈，但约 25%的患者会发生进行性恶化，最终导致肺纤维化、肺动脉高压、致死性心律失常等严重病变，影响患者的生活质量和寿命，导致预后不良[2, 5]。目前结节病的发病机制尚不明确，可能是由遗传易感性和暴露于特定环境、职业或传染源后引起的慢性免疫反应[6]。各种改变免疫反应的因素都可能与结节病的发生有关，如干扰素[7]、肿瘤坏死因子拮抗剂[8-9]及免疫检查点抑制剂[10-11]等，其中病原体感染一直以来被认为可能与结节病的发生、恶化密切相关。因此，本文较为系统地综述了结节病与病原体感染的相关研究，以期为结节病的早期预防和治疗提供新思路。
1 分枝杆菌感染
1.1 结核分枝杆菌
由于临床、组织病理学及影像上的相似性，结核感染和结节病之间可能存在相关性。越来越多的证据表明结核分枝杆菌或其产物可能在某些结节病病例中起作用[12-14]。研究发现结核病患者患结节病的风险明显升高，是非结核病患者的 8.08 倍[15]，甚至有部分研究者认为结节病可能是结核感染后的一种表现形式[16]。当临床上出现结节病与结核共存时，有时被称为结核性结节病，其有 3 种主要模式：① 结核患者随后发展为结节病；② 并发结节病和肺结核；③ 慢性结节病患者由于治疗相关的免疫抑制而继发肺结核[17]。既往常通过组织病理学来鉴别二者，但研究发现结核和结节病之间肉芽肿性炎症类型有明显重叠，虽然伴有干酪样坏死的肉芽肿是结核性病变的特征，但也有部分结核患者表现为非坏死性肉芽肿[18]。类似地，约 20%的结节病患者中也发现了坏死性肉芽肿形成[19]。我们团队的研究发现结节病患者病理结果中坏死性肉芽肿占比约 15.8%，因此组织病理学在结节病鉴别诊断中的作用越来越受到挑战，特别是在结核流行地区，当患者活检标本中不存在干酪样坏死且抗酸染色呈阴性时，很难区分结节病和结核[20]。
大量研究提示在结节病患者的病变组织中可检测到分枝杆菌核酸，但阳性率在 0%～70%之间[21-22]，这可能因为受到检测方法的影响，也可能反映了种族倾向的差异或环境暴露的差异。分枝杆菌蛋白 ESAT-6、katG 以及热休克蛋白等已被发现为潜在的结节病抗原[23-27]。而这些抗原通常在分枝杆菌生长和增殖期间释放，这表明结核分枝杆菌可能是结节病发展的诱因，或者被诊断为结节病的患者实际上可能合并结核感染，但表现为在同一疾病过程中更良性、传染性更低和更具有侵袭性的表型[28]。部分研究发现结节病患者接受抗结核治疗后结局并没有改善，研究者提出猜想，认为这些分枝杆菌可能是生长缓慢的类型，具有低致病潜力，却能够引发Ⅳ型免疫反应，最终导致肉芽肿形成[29]。但该观点仍存在分歧，有学者认为结节病患者中的分枝杆菌抗原和对分枝杆菌抗原的肉芽肿免疫反应并不意味着结节病是分枝杆菌感染的一种形式，但这些抗原可能参与了结节病的发病[30]。虽然目前缺少结节病患者病变组织分枝杆菌培养的阳性证据，但由于肉芽肿中的外源性病原体或抗原通常会被巨噬细胞等降解或清除，所以即使没有发现病原体，也不能排除感染性病因的可能[22]。
然而，对于结节病是否为结核感染后的一种特殊临床表型，现有研究主要为个案或病例系列报告，尚缺乏充分的科学证据，未来还需要进一步探索。
1.2 非结核分枝杆菌
非结核分枝杆菌感染与结节病的相关病例报道较少。有研究人员采用反向印迹杂交试验的方法从 9 例皮肤结节病患者组织中检测出 6 例分枝杆菌，其中 2 例为非结核分枝杆菌，且不同分枝杆菌之间无交叉作用[31]。这说明其也可能参与了结节病的发生，但由于非结核分枝杆菌与结核分枝杆菌的病理难以鉴别，可能存在混淆、低估的可能。总之，非结核分枝杆菌和结节病之间的免疫学或流行病学联系还需要进一步研究。
2 细菌感染
2.1 痤疮丙酸杆菌
痤疮丙酸杆菌是一种革兰阳性、低毒力细菌，广泛存在于皮肤、肠道、结膜、口腔黏膜，甚至外耳道表面。既往痤疮丙酸杆菌被认为是非致病性的，但研究发现这种细菌可能与多种疾病有关，包括寻常痤疮[32]、假肢关节感染[33]、前列腺癌[34]和结节病[35]等。最早在上世纪 80 年代，研究人员在结节病淋巴结组织中培养出痤疮丙酸杆菌[36]，此后大量研究证明两者有密切关联[37-38]。动物实验显示，将活性痤疮丙酸杆菌菌株注入小鼠体内可以产生类似于在结节病患者中观察到的肺部肉芽肿形成[39]。该细菌可产生一系列致病因子，包括蛋白酶、脂肪酶和趋化因子等，并促进巨噬细胞等固有免疫细胞分泌炎性细胞因子[40]。痤疮丙酸杆菌在潜伏感染的主要部位（通常在肺和纵隔淋巴结）局部增殖后，通过移位，可能在全身器官中引起新的潜伏感染（主要在血管内皮细胞中），随后通过再激活，从而在易感个体中形成肉芽肿[22]。除肺部及纵隔淋巴结外，在神经系统[41-42]、眼部[43]及心脏[44]受累的结节病患者的相应部位也检出对痤疮丙酸杆菌的抗体反应。荷兰一项回顾性研究发现痤疮丙酸杆菌的检出率在结节病不同表型中具有显著差异，相较于可自行缓解、症状轻微、不需要治疗的亚组，其更常见于需要治疗的慢性患者[45]。这说明一部分需要治疗的结节病患者可能会从抗感染治疗中获益。
2.2 幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）
近年来，关于 Hp 感染与呼吸道疾病之间关系的研究已引起关注。目前提出的可能的致病机制包括：① 诱导促炎细胞因子（包括白细胞介素-1、白细胞介素-8 和肿瘤坏死因子-α）释放[46-47]，导致全身炎症反应；② 基于抗原模拟来诱导自身抗体或自身反应性 T 淋巴细胞产生[48]；③ 反流误吸进入呼吸道，造成直接损伤和慢性气道炎症[49]。动物实验也支持 Hp 或其产物在诱导肺组织损伤、肉芽肿形成和内皮细胞功能障碍中的潜在致病作用，但目前大鼠模型还不能完美模拟人类结节病的病理过程，且在结节病患者中缺乏 Hp 感染和胃食管反流的诊断来作为肺内尿素酶来源的验证[50-51]。另外，有报道称根除 Hp 可能与结节病缓解有关[52]。Herndon 等[53]也发现与对照组相比，结节病患者血清中特异性 Hp 和尿素酶免疫球蛋白 G 抗体阳性率增加，但由于 Hp 免疫球蛋白 G 血清学检测是暴露的标志物，所以不能说明存在 Hp 持续感染[54]。以上研究提示 Hp 及其产物可能与结节病肉芽肿形成有一定的关联，但现有文献大多是基于血清学的病例对照研究，样本量小，混杂因素较多，因此，有必要进行更大规模的研究以探讨 Hp 感染与结节病之间的潜在因果关系。
3 真菌感染
真菌感染多数被认为是结节病免疫抑制治疗的并发症。全球 3%～12%的结节病患者合并有慢性肺曲霉感染[55]，而这部分患者往往预后不良，因为该感染可能会导致肺纤维化、呼吸衰竭以及致命性大咯血[56]。环境真菌暴露与结节病的发展之间存在联系[57]，故结节病患者应采取预防措施防止接触霉菌，包括避免园艺、铺覆盖物或接近建筑或翻修等[58]。另外，研究发现结节病患者的血清和肺泡灌洗液中抗真菌抗体水平升高[59]，但不排除真菌定植或由于免疫系统减弱而伴随的继发性机会性感染可能。Clarke 等[60]利用宏基因组测序技术，对比非结节病组织，发现枝孢菌科真菌在结节病组织中富集，但不同样本类型之间的一致性较为有限。最新证据表明，在巢状曲霉的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰基酶 hst4 刺激下，结节病患者血清中免疫球蛋白 G 抗体反应增强，同时肺泡灌洗液中观察到更多的 CD4+ T 细胞聚集，说明巢状曲霉可能是结节病的致病抗原之一[61]。少数文献报道支持抗真菌治疗对结节病可以起到一定的缓解作用[62-63]，但不能排除是结节病自愈倾向所致。有关真菌与结节病关联的证据大多局限于血清学研究，未来还需要更多的病原学依据，如传统培养或二代测序结果的支持。
4 病毒感染
4.1 新型冠状病毒
越来越多的证据表明，新型冠状病毒感染可能与自身免疫现象的发生有关[64]。一项纳入 1484 例新型冠状病毒感染患者的研究显示，患者血清中白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α以及白细胞介素-1β升高[65]，而细胞因子分泌异常是结节病发病过程中的重要环节[66]。另外，已知血管紧张素转化酶在结节病肉芽肿内的巨噬细胞中上调，并在肉芽肿形成过程中发挥关键作用[67]。因此新型冠状病毒可能通过肾素-血管紧张素系统和固有免疫系统触发肉芽肿的形成，2 例疑似新型冠状病毒感染后的结节病病例报道已引起关注[68-69]。病毒感染所致的细胞因子风暴、免疫异常和随后的肺微环境改变可能是新型冠状病毒感染下发生结节病的直接原因，但也有观点认为在新型冠状病毒感染患者中，需要对结节病样反应及原发性结节病进行鉴别，其中结节病样反应可能是病情恢复的标志[70]。随着新型冠状病毒相关疫苗的广泛接种，有报道称接种疫苗后出现结节病复发[71]以及结节病相关性葡萄膜炎[72]，但新型冠状病毒以及相关疫苗与结节病的发病关联是巧合还是因果关系尚待确定。
4.2 其他病毒及特殊病原体
丙型肝炎病毒感染患者常伴有自身免疫疾病（包括结节病），大多数病例是接受干扰素-α治疗后发病的，但部分病例与干扰素治疗无关[73-75]，其具体机制尚不明确。少数文献表明乙型肝炎病毒也可能是结节病的潜在致病因素[76]。另外，部分研究提示人类免疫缺陷病毒感染者发生结节病和自身免疫性疾病的风险增高，可能与启动高效抗逆转录病毒治疗后免疫系统重新激活有关，这被认为是人类免疫缺陷病毒感染者免疫重建炎症综合征的一种表现[77]，而人类免疫缺陷病毒蛋白和自身抗原之间的分子模拟导致的抗体交叉反应也可能参与其中[78]。除上述病原体外，还有研究提示螺旋体、立克次体、肺炎衣原体和 EB 病毒也与结节病有一定关联[79]。但在所有这些病例中，缺乏临床或微生物学证据表明这些病原体在结节病病因中起直接作用。
5 小结与展望
目前结节病的病因及发病机制仍未完全明确，特殊病原体感染可能在其中发挥作用，但大部分是基于病例报道得出的结论，在结核与结节病的认识上，可能存在误诊或认识不足。传统的微生物诊断工具可能无法全面地识别感染的病原体，宏基因二代测序技术作为一种新的微生物诊断方法，具有快速鉴定、高通量、广覆盖、高灵敏度等特点，尤其在免疫功能低下人群中检测苛养菌和罕见菌具有优势，还可发现未知病种[80]，在快速鉴别结核与结节病上具有潜在应用价值[81]。未来还需要开展结节病的多中心前瞻性队列研究，以进一步认识中国结节病患者可能的病因、临床表型、流行病学和转归。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。