引用本文： 刘凯, 王永才, 黄秋, 王红川. 膝关节镜下前交叉韧带重建术中使用氨甲环酸的 meta 分析. 华西医学, 2022, 37(10): 1531-1537. doi: 10.7507/1002-0179.202203009 复制
随着手术技术的进步以及理念的提升，膝关节镜下前交叉韧带重建术的手术量明显增加[1]。虽然膝关节镜下前交叉韧带重建术被认为是微创且相对安全的手术，但术后疼痛和关节积血仍是最常见的术后并发症[2]。关节积血可能会导致感染率增加，对软骨有潜在的毒性作用，使得可能继发滑膜炎并造成患者康复延迟等不利影响[3]。因此，如何减少术后关节腔出血已成为临床医生们关注的焦点。氨甲环酸作为一种抗纤溶药物，可以进行纤维蛋白结合的封闭，降低其活性，因此具有良好的止血功效，已有研究表明氨甲环酸用于髋膝关节置换术患者安全有效，可以减少出血，且并不会增加深静脉血栓形成[4]。氨甲环酸在关节置换术中的应用使得学者们开始关注其在膝关节镜下前交叉韧带重建术中的应用[5]。本 meta 分析通过纳入将氨甲环酸用于膝关节镜下前交叉韧带重建术的随机对照试验，比较患者术后失血量、术后关节腔穿刺率、术后视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评分、术后膝关节活动度及术后血肿发生率等，分析行膝关节镜下前交叉韧带重建术病例使用氨甲环酸的安全及有效性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计的基本类型：包括各类已经发表的随机对照试验，语种为英文或者中文；② 研究的对象：接受膝关节镜下前交叉韧带重建术的患者；③ 采取的干预措施：对照组患者用的是安慰剂，氨甲环酸组（试验组）患者用的是氨甲环酸；④ 主要的结局指标：安全性指标包括术后 VAS 评分、术后膝关节活动度，有效性指标包括术后血肿发生率、术后关节腔穿刺率以及术后失血量。
1.1.2 排除标准
① 综述、摘要、指南、重复出版文献、个案报道及 meta 分析等；② 无法进行全文提取或数据提取的文献资料。
1.2 检索策略
安排 2 人对 Embase、Cochrane Library、PubMed、万方数据库、维普数据库、中国知网数据库进行检索，此外还包括其他相关的文献资料。检索的时限范围由建库截至 2022 年 9 月。检索的文献语种包括英文与中文。采用的中文检索词包括：随机对照试验、氨甲环酸、前交叉韧带重建术以及前十字韧带重建等。英文检索策略为：(tranexamic acid [Mesh] OR Control Groups [MeSH]) and (Anterior Cruciate Ligament Reconstruction [MeSH] OR Arthroscopic Anterior Cruciate Ligament Reconstruction[MeSH]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文检索策略为：氨甲环酸；前交叉韧带重建，前十字韧带重建。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图k1
1.3 数据提取及文献方法学质量评价
阅读文献并提取下列研究基础数据：结局指标、干预措施、年龄、样本量、论文的发表时间以及论文的第一作者。此后，基于 Cochrane 标准来开展质量评价，主要分析以下内容：① 随机分配法的运用是否正确；② 有无分配方案；③ 盲法的运用是否正确；④ 结果的完整性如何；⑤ 有无人为选择结果；⑥ 有无其他的偏倚。针对这些方面来给出对应的判断，包括“不清楚”（存在信息缺乏，或者是偏倚情况尚未得到确定）、“否”（存在较高的偏倚现象）以及“是”（存在比较低的偏倚现象）。
1.4 统计学方法
分析的工具为软件 RevMan 5.3。运用χ2检验和 I2值分别对纳入文献的异质性及其大小进行评价（I2值越小则异质性越小）。I2≤50%且Q 检验所对应 P≥0.10，则说明统计学上没有明显的异质性，此时用固定效应模型合并分析，否则改用随机效应模型进行分析。对计量资料的效应量大小分析选择加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%置信区间（confidence interval，CI）。对分类资料的效应量大小分析选择危险比（risk ratio，RR）及其 95%CI。
2 结果
2.1 文献检索结果
检索到的文献共计 669 篇，最终纳入文献共计 6 篇[6-11]，图1 详细展示了文献检索、筛选的主要流程。
图1
文献筛选流程图
*具体包括：中国知网（
2.2 纳入研究的基本情况和质量评价
纳入的文献包括病例 660 例，中文和英文的文献数量分别为 1 篇[11]和 5 篇[6-10]，其发表时间范围为 2015 年－2021 年，表1 展示了所纳入文献的基本情况。纳入的文献均为随机对照试验研究，表2 展示了纳入文献的方法学质量评价结果。
表1
纳入文献的基本情况
表2
纳入文献的主要方法学质量评价表
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术后失血量
纳入分析的文献中有 2 篇[8-9]提及术后失血量，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.34）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后失血量低于对照组患者［WMD=−24.32mL，95%CI（−33.73 mL，−14.91 mL），P<0.000 01］。见图2。
图2
氨甲环酸组与对照组术后失血量比较的 meta 分析结果森林图
2.3.2 术后 VAS 评分
纳入分析的文献中有 3 篇[7, 10-11]提及术后 VAS 评分，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.51）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后 VAS 评分低于对照组患者［WMD=−0.69 分，95%CI（−1.21 分，−0.18 分），P=0.009］。见图3。
图3
氨甲环酸组与对照组术后 VAS 评分比较的 meta 分析结果森林图
2.3.3 术后膝关节活动度
纳入分析的文献中有 4 篇[6-7, 10-11]提及术后膝关节活动度，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.70）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后膝关节活动度高于对照组患者［WMD=2.88°，95%CI（0.55°，5.21°），P=0.02］。见图4。
图4
氨甲环酸组与对照组术后膝关节活动度比较的 meta 分析结果森林图
2.3.4 术后关节腔穿刺率
纳入分析的文献中有5 篇[6-10]提及术后关节腔穿刺率，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.60）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后关节腔穿刺率低于对照组患者［RR=0.25，95%CI（0.12，0.53），P=0.0003］。见图5。
图5
氨甲环酸组与对照组术后关节腔穿刺率比较的 meta 分析结果森林图
2.3.5 术后血肿形成率
纳入分析的文献中有 2 篇[6, 8]提及术后血肿形成率，不同文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.41）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后血肿形成率低于对照组患者［RR=0.40，95%CI（0.21，0.78），P=0.007］。见图6。
图6
氨甲环酸组与对照组术后血肿形成率比较的 meta 分析结果森林图
3 讨论
尽管膝关节镜下前交叉韧带重建术已经非常成熟，疗效确切，但膝关节镜下前交叉韧带重建术后积血导致的肿胀仍是其主要并发症之一[12]。如何减少膝关节肿胀积血，从而减轻疼痛、改善膝关节活动度被认为是膝关节镜研究领域的重要发展方向之一[13]。
本 meta 分析结果显示，氨甲环酸组患者的术后失血量低于对照组，与 Teoh 等[14]的研究结论类似，Teoh 等[14]对 71 项随机对照研究进行了 meta 分析，结论为对骨科手术患者使用氨甲环酸可以减少失血量和输血率，且并不会增加并发症的发生。本 meta 分析结果表明，使用氨甲环酸可以减少前交叉韧带重建术患者术后约 24 mL 的出血量。对于成年人来说，这看起来是可以忽略的一个出血量，但是对于关节腔出血来说，若减少差不多的量，则可以减少血肿形成和感染性关节炎的发生。本 meta 分析结果表明，氨甲环酸组患者的术后疼痛更轻，活动度更高，这可能与氨甲环酸组患者的术后失血量低于对照组，减轻了术后积血导致的肿胀有关。
本 meta 分析结果表明，前交叉韧带重建术患者使用氨甲环酸可以减少膝关节穿刺率和血肿形成率。血肿形成是关节镜手术最常见的术后并发症[15]。血肿形成可导致术后疼痛、关节软骨损伤。Belk 等[16]的研究指出使用氨甲环酸可以减少血肿形成发生率和降低血肿严重程度，本研究与 Belk 等[16]的研究结论类似。目前学者们大多认为，不同使用途径、不同使用剂量的氨甲环酸都可以降低前交叉韧带重建术后的血肿形成。Karaaslan 等[6]的研究中，对于氨甲环酸组患者，将 15 mg/kg 的氨甲环酸稀释到 100 mL 生理盐水中，在松止血带前 20 min 应用，3 h 后追加 10 mg/kg，而对照组输注等量生理盐水，结果显示静脉应用氨甲环酸可以减少血肿形成，改善术后功能。而 Chiang 等[8]的研究指出，局部注射氨甲环酸也可以减少血肿形成。另外，目前尚不清楚关节腔内注射氨甲环酸的最佳安全剂量。Parker 等[17]指出，关节腔内注射氨甲环酸的浓度大于 20 mg/mL 或大于 3 g，可能会增加细胞毒素分泌，从而影响骨软骨，这会导致术后康复进度减缓。Montroy 等[18]的 meta 分析结果表明，若局部使用或静脉使用氨甲环酸，术后出血量及输血率无明显差别。而 Li 等[19]的研究指出，关节腔内局部使用氨甲环酸相较静脉输注氨甲环酸可以减少出血量及输血率。由于氨甲环酸的使用途径多种多样，分别有静脉法、局部法、口服法以及上述两者或三者联合方法，目前最佳用法尚不明确[20]，今后对于前交叉韧带重建术患者，可关注氨甲环酸何种使用途径效果更佳。另外，关节腔内使用氨甲环酸的安全有效浓度今后也需进一步研究。
综上所述，对于膝关节镜下前交叉韧带重建术患者，均可以考虑术中使用氨甲环酸，这样可降低术后失血量，为患者术后的康复奠定良好基础，还可以减少膝关节穿刺率和血肿形成率，从而利于疼痛缓解及功能康复。然而，本研究也存在一些不足，纳入的不同随机对照研究没有统一的术后镇痛方案，这可能导致术后疼痛的比较存在误差。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
随着手术技术的进步以及理念的提升，膝关节镜下前交叉韧带重建术的手术量明显增加[1]。虽然膝关节镜下前交叉韧带重建术被认为是微创且相对安全的手术，但术后疼痛和关节积血仍是最常见的术后并发症[2]。关节积血可能会导致感染率增加，对软骨有潜在的毒性作用，使得可能继发滑膜炎并造成患者康复延迟等不利影响[3]。因此，如何减少术后关节腔出血已成为临床医生们关注的焦点。氨甲环酸作为一种抗纤溶药物，可以进行纤维蛋白结合的封闭，降低其活性，因此具有良好的止血功效，已有研究表明氨甲环酸用于髋膝关节置换术患者安全有效，可以减少出血，且并不会增加深静脉血栓形成[4]。氨甲环酸在关节置换术中的应用使得学者们开始关注其在膝关节镜下前交叉韧带重建术中的应用[5]。本 meta 分析通过纳入将氨甲环酸用于膝关节镜下前交叉韧带重建术的随机对照试验，比较患者术后失血量、术后关节腔穿刺率、术后视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评分、术后膝关节活动度及术后血肿发生率等，分析行膝关节镜下前交叉韧带重建术病例使用氨甲环酸的安全及有效性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计的基本类型：包括各类已经发表的随机对照试验，语种为英文或者中文；② 研究的对象：接受膝关节镜下前交叉韧带重建术的患者；③ 采取的干预措施：对照组患者用的是安慰剂，氨甲环酸组（试验组）患者用的是氨甲环酸；④ 主要的结局指标：安全性指标包括术后 VAS 评分、术后膝关节活动度，有效性指标包括术后血肿发生率、术后关节腔穿刺率以及术后失血量。
1.1.2 排除标准
① 综述、摘要、指南、重复出版文献、个案报道及 meta 分析等；② 无法进行全文提取或数据提取的文献资料。
1.2 检索策略
安排 2 人对 Embase、Cochrane Library、PubMed、万方数据库、维普数据库、中国知网数据库进行检索，此外还包括其他相关的文献资料。检索的时限范围由建库截至 2022 年 9 月。检索的文献语种包括英文与中文。采用的中文检索词包括：随机对照试验、氨甲环酸、前交叉韧带重建术以及前十字韧带重建等。英文检索策略为：(tranexamic acid [Mesh] OR Control Groups [MeSH]) and (Anterior Cruciate Ligament Reconstruction [MeSH] OR Arthroscopic Anterior Cruciate Ligament Reconstruction[MeSH]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文检索策略为：氨甲环酸；前交叉韧带重建，前十字韧带重建。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图k1
1.3 数据提取及文献方法学质量评价
阅读文献并提取下列研究基础数据：结局指标、干预措施、年龄、样本量、论文的发表时间以及论文的第一作者。此后，基于 Cochrane 标准来开展质量评价，主要分析以下内容：① 随机分配法的运用是否正确；② 有无分配方案；③ 盲法的运用是否正确；④ 结果的完整性如何；⑤ 有无人为选择结果；⑥ 有无其他的偏倚。针对这些方面来给出对应的判断，包括“不清楚”（存在信息缺乏，或者是偏倚情况尚未得到确定）、“否”（存在较高的偏倚现象）以及“是”（存在比较低的偏倚现象）。
1.4 统计学方法
分析的工具为软件 RevMan 5.3。运用χ2检验和 I2值分别对纳入文献的异质性及其大小进行评价（I2值越小则异质性越小）。I2≤50%且Q 检验所对应 P≥0.10，则说明统计学上没有明显的异质性，此时用固定效应模型合并分析，否则改用随机效应模型进行分析。对计量资料的效应量大小分析选择加权均数差（weighted mean difference，WMD）及其 95%置信区间（confidence interval，CI）。对分类资料的效应量大小分析选择危险比（risk ratio，RR）及其 95%CI。
2 结果
2.1 文献检索结果
检索到的文献共计 669 篇，最终纳入文献共计 6 篇[6-11]，图1 详细展示了文献检索、筛选的主要流程。
图1
文献筛选流程图
*具体包括：中国知网（
2.2 纳入研究的基本情况和质量评价
纳入的文献包括病例 660 例，中文和英文的文献数量分别为 1 篇[11]和 5 篇[6-10]，其发表时间范围为 2015 年－2021 年，表1 展示了所纳入文献的基本情况。纳入的文献均为随机对照试验研究，表2 展示了纳入文献的方法学质量评价结果。
表1
纳入文献的基本情况
表2
纳入文献的主要方法学质量评价表
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术后失血量
纳入分析的文献中有 2 篇[8-9]提及术后失血量，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.34）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后失血量低于对照组患者［WMD=−24.32mL，95%CI（−33.73 mL，−14.91 mL），P<0.000 01］。见图2。
图2
氨甲环酸组与对照组术后失血量比较的 meta 分析结果森林图
2.3.2 术后 VAS 评分
纳入分析的文献中有 3 篇[7, 10-11]提及术后 VAS 评分，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.51）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后 VAS 评分低于对照组患者［WMD=−0.69 分，95%CI（−1.21 分，−0.18 分），P=0.009］。见图3。
图3
氨甲环酸组与对照组术后 VAS 评分比较的 meta 分析结果森林图
2.3.3 术后膝关节活动度
纳入分析的文献中有 4 篇[6-7, 10-11]提及术后膝关节活动度，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.70）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后膝关节活动度高于对照组患者［WMD=2.88°，95%CI（0.55°，5.21°），P=0.02］。见图4。
图4
氨甲环酸组与对照组术后膝关节活动度比较的 meta 分析结果森林图
2.3.4 术后关节腔穿刺率
纳入分析的文献中有5 篇[6-10]提及术后关节腔穿刺率，不同的文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.60）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后关节腔穿刺率低于对照组患者［RR=0.25，95%CI（0.12，0.53），P=0.0003］。见图5。
图5
氨甲环酸组与对照组术后关节腔穿刺率比较的 meta 分析结果森林图
2.3.5 术后血肿形成率
纳入分析的文献中有 2 篇[6, 8]提及术后血肿形成率，不同文献之间不存在统计学异质性（I2=0%，P=0.41）。选择固定效应模型合并分析，结果表明，氨甲环酸组患者的术后血肿形成率低于对照组患者［RR=0.40，95%CI（0.21，0.78），P=0.007］。见图6。
图6
氨甲环酸组与对照组术后血肿形成率比较的 meta 分析结果森林图
3 讨论
尽管膝关节镜下前交叉韧带重建术已经非常成熟，疗效确切，但膝关节镜下前交叉韧带重建术后积血导致的肿胀仍是其主要并发症之一[12]。如何减少膝关节肿胀积血，从而减轻疼痛、改善膝关节活动度被认为是膝关节镜研究领域的重要发展方向之一[13]。
本 meta 分析结果显示，氨甲环酸组患者的术后失血量低于对照组，与 Teoh 等[14]的研究结论类似，Teoh 等[14]对 71 项随机对照研究进行了 meta 分析，结论为对骨科手术患者使用氨甲环酸可以减少失血量和输血率，且并不会增加并发症的发生。本 meta 分析结果表明，使用氨甲环酸可以减少前交叉韧带重建术患者术后约 24 mL 的出血量。对于成年人来说，这看起来是可以忽略的一个出血量，但是对于关节腔出血来说，若减少差不多的量，则可以减少血肿形成和感染性关节炎的发生。本 meta 分析结果表明，氨甲环酸组患者的术后疼痛更轻，活动度更高，这可能与氨甲环酸组患者的术后失血量低于对照组，减轻了术后积血导致的肿胀有关。
本 meta 分析结果表明，前交叉韧带重建术患者使用氨甲环酸可以减少膝关节穿刺率和血肿形成率。血肿形成是关节镜手术最常见的术后并发症[15]。血肿形成可导致术后疼痛、关节软骨损伤。Belk 等[16]的研究指出使用氨甲环酸可以减少血肿形成发生率和降低血肿严重程度，本研究与 Belk 等[16]的研究结论类似。目前学者们大多认为，不同使用途径、不同使用剂量的氨甲环酸都可以降低前交叉韧带重建术后的血肿形成。Karaaslan 等[6]的研究中，对于氨甲环酸组患者，将 15 mg/kg 的氨甲环酸稀释到 100 mL 生理盐水中，在松止血带前 20 min 应用，3 h 后追加 10 mg/kg，而对照组输注等量生理盐水，结果显示静脉应用氨甲环酸可以减少血肿形成，改善术后功能。而 Chiang 等[8]的研究指出，局部注射氨甲环酸也可以减少血肿形成。另外，目前尚不清楚关节腔内注射氨甲环酸的最佳安全剂量。Parker 等[17]指出，关节腔内注射氨甲环酸的浓度大于 20 mg/mL 或大于 3 g，可能会增加细胞毒素分泌，从而影响骨软骨，这会导致术后康复进度减缓。Montroy 等[18]的 meta 分析结果表明，若局部使用或静脉使用氨甲环酸，术后出血量及输血率无明显差别。而 Li 等[19]的研究指出，关节腔内局部使用氨甲环酸相较静脉输注氨甲环酸可以减少出血量及输血率。由于氨甲环酸的使用途径多种多样，分别有静脉法、局部法、口服法以及上述两者或三者联合方法，目前最佳用法尚不明确[20]，今后对于前交叉韧带重建术患者，可关注氨甲环酸何种使用途径效果更佳。另外，关节腔内使用氨甲环酸的安全有效浓度今后也需进一步研究。
综上所述，对于膝关节镜下前交叉韧带重建术患者，均可以考虑术中使用氨甲环酸，这样可降低术后失血量，为患者术后的康复奠定良好基础，还可以减少膝关节穿刺率和血肿形成率，从而利于疼痛缓解及功能康复。然而，本研究也存在一些不足，纳入的不同随机对照研究没有统一的术后镇痛方案，这可能导致术后疼痛的比较存在误差。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
