经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可有效治疗有症状的重度主动脉瓣狭窄，且适用人群也逐渐扩大，但其具有发生缺血和出血事件的风险，这强调了优化辅助抗血栓治疗方案的重要性。2022版《经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识》的发布推动了TAVR术后抗血栓治疗在我国的规范、安全开展。该文结合TAVR术后抗血栓治疗的最新进展，从强调缺血及出血风险评估、无抗凝适应证者行单药抗血小板治疗、有其他抗血栓适应证者抗血栓策略选择、术后瓣膜血栓形成及合并出血事件时抗血栓策略转变几个方面对该共识进行了解读。
引用本文： 白琳, 彭勇, 赵振刚, 陈茂. 2022版《经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识》解读. 华西医学, 2022, 37(4): 485-490. doi: 10.7507/1002-0179.202202139 复制
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）又称经导管主动脉瓣植入术，自2002年法国Cribier教授开展了首例人类TAVR以来，TAVR在治疗有症状重度主动脉瓣狭窄患者中得到迅猛发展，且适应人群也从老年高风险患者逐步扩展到中、低风险及较年轻患者[1-5]。然而，TAVR术后血栓和出血事件风险的增高也强调了确定最佳辅助抗血栓治疗方案的重要性[6]。目前，接受TAVR治疗的患者老年人居多，常伴有多种合并症，包括心房颤动等可能需要长期口服抗凝药（oral anticoagulation，OAC）的合并症和冠状动脉疾病等需要抗血小板治疗的合并症，使抗血栓治疗方案的制定复杂化。近年来，随着国内外TAVR术后抗血栓治疗研究的不断深入，TAVR术后抗血栓策略的选择也更加科学化，欧洲、美国也根据最新研究进展对TAVR术后抗血栓治疗方案的选择作了相应推荐[4-5]。2022版《经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识》[7]（以下简称“共识”）的发表推动了TAVR术后抗血栓治疗在我国的规范、安全开展。本文结合近年TAVR术后抗血栓治疗领域的最新进展对该共识进行解读。
1 强调缺血及出血风险评估
由于目前TAVR的适应证愈加宽泛，接受TAVR手术的患者也愈趋多样化，不同个体间也表现出较大的缺血与出血风险差异。因此，根据患者的一般状况及缺血、出血事件发生的高危因素进行个体化的缺血、出血风险评估可以最大程度地降低患者发生缺血及出血事件的风险。目前尚缺乏TAVR术后缺血及出血事件的风险评估模型，因此共识推荐以是否合并目前观察到的TAVR术后缺血及出血事件发生的高危因素作为患者缺血及出血风险的初步评估[7]。
TAVR术后缺血事件主要包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、全身性栓塞、下肢深静脉血栓和心肌梗死等临床明确的缺血性事件，以及低密度瓣叶增厚和瓣叶运动减弱等亚临床血栓形成[8]。其中最主要的2个血栓和缺血性事件风险为缺血性卒中和心肌梗死，这些事件对患者预后及病死率有显著影响，并且可能发生在手术后早期和远期，对抗血栓治疗的强度和时程有着不同的影响。缺血性卒中根据发生的时间，可分为围手术期（术后30 d内或首次住院期间）、早期（术后30 d至1年）及晚期（术后1年以上），围手术期脑血管事件还可进一步细分为急性（术后24 h内）或亚急性（术后24 h至30 d）[7]。目前研究表明，TAVR术后30 d内严重或致残卒中的发生率为0%～5%，其中高手术风险患者（发生率为3.8%～5%）与低手术风险患者（发生率为0%～1.4%）相比，缺血性卒中的发生率增加[9-16]。急性期缺血性卒中主要是由TAVR术中血栓形成、产生的碎屑脱落、术中主动脉壁的内皮损伤等手术相关因素引发，而亚急性期、早期及晚期缺血性卒中则与患者自身基础疾病相关血栓形成危险因素以及瓣膜相关湍流、血管壁破裂、金属框架暴露等手术方面危险因素相关[17-19]。虽然TAVR术中心肌损伤的发生率较高，但心肌梗死的风险较低。目前研究显示，心肌梗死发生率在30 d时为0%～2.8%，1年时为0.4%～3.5%[9-16]。TAVR术后的心肌梗死主要分为1型（自发性心肌梗死）、2型（心肌氧供需失衡）、3型（心肌梗死合并心源性猝死）、4a型（经皮冠状动脉介入术后48 h内的心肌梗死）、4b型（支架内血栓形成）及5型（围手术期即TAVR术后48 h内的心肌梗死）[7]。其中，围手术期心肌梗死与自发性心肌梗死相对较多，围手术期心肌梗死的风险主要与手术操作（如冠状动脉开口被部分或完全阻塞或冠状动脉栓塞）或合并冠状动脉疾病相关，而自发性心肌梗死则大多与患者自身危险因素相关[7, 20]。根据共识的推荐，TAVR术后患者急性缺血事件风险的预测因素主要包括了患者个体特征（如年龄、既往血栓形成事件等）、合并症（如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心房颤动、肾功能不全等）以及手术操作（如球囊扩张、冠状动脉开口阻挡等），而远期风险的预测因素则在个体特征、合并症的基础上增加了植入瓣膜内皮化不完全、植入瓣膜移位、主动脉瓣血流欠佳等人工主动脉瓣功能的评价[7]。
同样，对于TAVR患者，在手术前后也必须充分评估出血风险。根据出血事件发生的时间，可将其分为围手术期（住院期间）、早期（<30 d）及远期（≥30 d）[7]。围手术期出血事件的发生主要是由于机械原因导致的血管通路并发症，这些事件的发生可以通过输送鞘尺寸的减少、采用经股动脉入路以及操作人员经验的增加来减少[7]。而远期出血则主要涉及胃肠道、神经系统和泌尿生殖系统等非血管通路并发症，这种远期非血管通路相关出血的增加使得有学者对抗血栓治疗的持续时间和强度提出了质疑，特别是对于高龄患者[7]。目前的研究表明，30 d时严重出血发生率为2.4%～41.7%，1年时严重出血发生率为3.2%～46.1%，其中手术风险较低的患者在30 d时（发生率为2.4%～11.3%）和1年时（发生率为3.2%～7.7%）的严重出血事件发生率较高危患者（30 d时为9.3%～41.7%，1年时为14.7%～46.1%）显著降低[9-16]。TAVR患者出血风险相关因素主要取决于患者个体特征、手术过程、抗血栓药物的应用及合并症等特点，其中急性、亚急性期出血事件与患者个体特征（年龄、既往出血性事件）、手术过程（解剖因素、血管/心脏破裂、穿刺部位相关并发症）、国际标准化比值不稳定等因素有关，而慢性（远期）出血事件则主要与患者个体特征（既往出血性事件、高跌落风险、酗酒、年龄、体弱、低体重）、合并症（肾功能不全、肝功能不全、创伤、高血压未控制、贫血、消化道溃疡、动静脉畸形、肿瘤、血小板减少或功能障碍）以及抗凝药物/抗血小板药物相关[7]。
因此，TAVR术后患者缺血及出血风险的评估十分重要，但目前尚缺乏相应的评分系统来量化不同个体间的风险差异，只能通过临床危险因素评估患者相关风险，这也势必成为今后研究的一大方向。
2 强调无OAC适应证患者行单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）
双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）是冠状动脉性心脏病支架植入术后血栓和缺血保护的基石，这种策略也最初被应用于TAVR术后无OAC适应证的患者中[1-3]。然而，由于TAVR生物瓣膜是将异种瓣叶缝制在一个更大的支架上，植入的部位具有低剪应力这种特定的血流动力特点，以及接受TAVR手术的患者大多高龄等特点使得这种抗血栓策略受到了质疑和挑战[6]。
既往3项小规模探索性试验并未显示TAVR术后DAPT较SPAT策略缺血事件的发生率更低[21-23]。近期，POPular TAVI研究中对无长期OAC适应证患者的试验显示，在TAVR术后12个月时，单独服用阿司匹林与DAPT相比显著降低了所有出血（包括轻度、重度和危及生命或致残性出血）和非手术相关出血2个主要终点的风险[24]。该试验还评估了阿司匹林单独策略对出血或缺血事件复合终点的非劣效性，23.0%服用阿司匹林的患者和31.1%服用DAPT的患者出现了这一复合终点，表明在出血和缺血的复合终点上SAPT不劣于甚至优于DAPT[24]。而在单独缺血事件风险的评估上，SAPT与DAPT在单独缺血事件的发生上并未表现出明显的优劣差异[24]。
由于上述证据的不断完善，2020年美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜性心脏病管理指南、2021年欧洲心脏病学会血栓工作组/欧洲经皮心血管介入治疗协会/欧洲心脏病学会心脏瓣膜病委员会TAVR患者抗血栓治疗的管理共识、2021年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会瓣膜性心脏病管理指南将无需长期OAC治疗的TAVR术后患者抗血栓治疗方案由原来的DAPT调整为使用阿司匹林进行SAPT[4-5, 25]。同样，共识也基于目前的研究证据及国际指南、共识作出了相应的推荐[7]。
3 强调有其他抗血栓适应证患者的抗血栓策略选择
接受TAVR治疗的患者也常伴有需长期OAC治疗的合并症，其中最常见的是心房颤动，其次是机械瓣膜假体、深静脉血栓形成、肺栓塞、左心室血栓、肺动脉高压或凝血障碍[26]。超过1/3的接受TAVR治疗的患者合并心房颤动，TAVR后新发心房颤动的概率为10%～36%[9-16, 27-28]。同时，接受TAVR治疗的患者中，合并心房颤动患者的死亡风险高于未合并心房颤动的患者，而接受TAVR治疗后需要OAC治疗的患者也较无需OAC治疗患者的死亡风险更高[29]。一项纳入621例接受TAVR治疗的心房颤动患者的注册研究显示，与联合1种或2种抗血小板药物（阿司匹林和/或氯吡格雷）相比，维生素K拮抗剂单药治疗时患者TAVR术后13个月的严重或危及生命出血事件风险更低，而卒中、主要不良心血管事件、死亡的发生风险差异无统计学意义[30]。当患者接受维生素K拮抗剂及SAPT时，这些结果保持相似[30]。最近，POPular TAVI研究中对有长期OAC（维生素K拮抗剂或非维生素K拮抗剂）适应证患者的试验结果也使是否联合用药的答案变得更加清晰[31]。在TAVR术后12个月时，与OAC联合氯吡格雷的双抗血栓策略相比，单独OAC治疗降低了任何类型严重出血和非手术相关出血的风险[31]。同样，该试验也评估了单独OAC策略对出血或缺血事件复合终点的非劣效性，31.2%采用单独OAC治疗的患者和45.5%采用OAC联合氯吡格雷的患者出现了这一复合终点，表明在出血和缺血的复合终点上单独OAC治疗不劣于甚至优于OAC联合氯吡格雷这种双抗血栓策略[31]。而在单独缺血事件风险的评估上，单独OAC治疗和OAC联合氯吡格雷并未表现出明显的优劣差异[31]。因此，基于目前的研究证据，共识推荐对于有OAC适应证的TAVR术后患者，建议终生予以OAC治疗的抗血栓策略[7]。
对于TAVR术后抗血栓治疗方案的选择，另一个必须关注的问题是患者是否有其他抗血小板治疗的适应证，尤其是需要DAPT（如近期或TAVR术中行冠状动脉支架植入术或有相关冠状动脉疾病的患者）。目前尚缺乏TAVR术后合并急性冠状动脉综合征或近期接受经皮冠状动脉介入治疗不同抗血栓策略的研究，对于这些患者，冠状动脉性心脏病经皮冠状动脉介入术后的相关抗血栓建议仍然有效。共识结合2021年欧洲心脏病学会血栓工作组/欧洲经皮心血管介入治疗协会/欧洲心脏病学会心脏瓣膜病委员会TAVR患者抗血栓治疗的管理、2017年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会的冠状动脉性心脏病双重抗血小板治疗工作组发表的冠状动脉疾病DAPT重点更新作了抗血栓治疗时程的推荐，并根据是否有长期OAC适应证及出血、缺血风险进行了区分[7, 25, 32]。共识根据是否有OAC适应证、冠状动脉综合征类型以及出血风险的高低作了不同策略、不同抗栓治疗时程的推荐（图1）[7]。
图1
共识推荐的行TAVR及经皮冠状动脉介入治疗患者抗血栓策略
4 强调术后瓣膜血栓形成时抗血栓策略的转变
TAVR术后瓣膜血栓形成包括了从无症状患者的偶然发现到伴有明显晕厥、急性心力衰竭，甚至由机械性梗阻引起的心源性休克[7, 33-34]。进行性呼吸困难可能是最常见的临床表现，此外患者可能会出现瓣膜相关血栓碎裂引起的远端血管栓塞（如脑血管栓塞、肠系膜动脉栓塞等）[35-36]。各种血栓形成的发生率也有较大的差异，一项meta分析显示，生物瓣膜血栓的发生率为每年5.16%，其中临床瓣膜血栓发生率较低，为每年0.48%，亚临床血栓发生率为每年16.32%[37]。一项回顾性研究显示，TAVR术后临床生物瓣膜血栓的发生率为2.8%（年发生率为1.4%），与外科生物瓣膜中观察到的血栓发生率一致[38-40]。该研究还发现TAVR后瓣膜血栓出现的中位时间为181 d，使用抗血小板药物的患者发生率为4.8%，而OAC治疗的患者均未出现血栓形成，瓣膜血栓在球囊扩张瓣膜和瓣中瓣手术后更常见[38]。鉴于临床明确的血栓形成可导致瓣膜功能受损，甚至导致瓣膜衰败或者引发缺血性卒中事件的发生，共识结合2020年美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜性心脏病管理指南相关推荐，建议当有临床明确的瓣叶血栓形成的证据时，应考虑维生素K拮抗剂治疗[4, 7]。而对于亚临床血栓形成，目前低密度瓣叶增厚或瓣叶运动减弱对临床影响尚不清楚，其增加脑血管事件风险的报道并不一致，并且无论是在OAC治疗后还是在不调整抗血栓治疗方案的情况下，都有低密度瓣叶增厚或瓣叶运动减弱消退的报道[41-45]。同时，GALILEO、France TAVI等研究也表明，加用OAC治疗会增加患者出血及死亡风险[28-29]。因此，共识目前暂不推荐对亚临床瓣膜血栓形成的患者进行抗凝治疗[7]。
5 强调有出血并发症时抗血栓策略的转变
TAVR术后出血事件的发生也往往导致严重的不良后果，因此需要对出血事件的发生进行有效的处理。研究显示，在926例接受TAVR的患者中，30.7%的患者在5年内经历了至少1次出血事件（包括轻微、严重或危及生命的出血事件），与无出血患者相比，穿刺部位和非穿刺部位出血患者的死亡风险分别提高了1.34和2.08倍[46]。因此，共识依据2017年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会的冠状动脉性心脏病双重抗血小板治疗工作组发表的针对冠状动脉疾病DAPT的重点更新中对于经皮冠状动脉介入术后行DAPT或OAC治疗后出血患者的处理意见，根据出血的不同程度（微量、少量、中等、大量、致命性）、不同抗血栓策略（SAPT、DAPT、OAC）给出了不同的抗血栓方案调整意见，并对其他特殊情况（如消化道出血、中重度贫血等）给出了相应的处理方式，具有较高的临床可操作性[7]。对于微量出血，仅需观察出血情况而无需特殊处理，而少量出血可考虑对接受DAPT的患者调整为DAPT或P2Y12受体抑制剂单药治疗；对于中等、大量出血，无OAC适应证的患者可考虑调整抗血小板方案为SAPT，并根据出血情况停用，而接受OAC治疗的患者则停用抗血栓药物并根据出血情况应用拮抗剂治疗；有致命性出血时则及时停用抗血栓药物，并予相应拮抗剂、输注血液制品、手术治疗等措施[7]。
6 小结与展望
TAVR手术因其受益对象主要是老年患者，本身暴露于缺血及出血事件的双重矛盾之中，对抗血栓治疗提出了特定的挑战。近年来，临床试验的不断开展为TAVR术后抗血栓治疗策略的调整和制定提供了依据。然而，目前对该领域的探索仍有许多不足与盲区，如拟行TAVR治疗患者缺血及出血事件风险的评估、拟行TAVR治疗患者何时开始抗血栓治疗、TAVR术后抗血栓治疗应持续多久、氯吡格雷或替格瑞洛能否替代阿司匹林进行SAPT、TAVR术后有瓣膜血栓风险且无OAC指征的患者是否应予以OAC治疗、随访期间是否应重复行CT检查以确定亚临床瓣膜血栓等等。未来仍需进行更多的临床研究以充实该领域的知识，为TAVR术后抗血栓策略的整体调整以及基于风险评估的个体化抗血栓方案的制定提供更多循证医学证据。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）又称经导管主动脉瓣植入术，自2002年法国Cribier教授开展了首例人类TAVR以来，TAVR在治疗有症状重度主动脉瓣狭窄患者中得到迅猛发展，且适应人群也从老年高风险患者逐步扩展到中、低风险及较年轻患者[1-5]。然而，TAVR术后血栓和出血事件风险的增高也强调了确定最佳辅助抗血栓治疗方案的重要性[6]。目前，接受TAVR治疗的患者老年人居多，常伴有多种合并症，包括心房颤动等可能需要长期口服抗凝药（oral anticoagulation，OAC）的合并症和冠状动脉疾病等需要抗血小板治疗的合并症，使抗血栓治疗方案的制定复杂化。近年来，随着国内外TAVR术后抗血栓治疗研究的不断深入，TAVR术后抗血栓策略的选择也更加科学化，欧洲、美国也根据最新研究进展对TAVR术后抗血栓治疗方案的选择作了相应推荐[4-5]。2022版《经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识》[7]（以下简称“共识”）的发表推动了TAVR术后抗血栓治疗在我国的规范、安全开展。本文结合近年TAVR术后抗血栓治疗领域的最新进展对该共识进行解读。
1 强调缺血及出血风险评估
由于目前TAVR的适应证愈加宽泛，接受TAVR手术的患者也愈趋多样化，不同个体间也表现出较大的缺血与出血风险差异。因此，根据患者的一般状况及缺血、出血事件发生的高危因素进行个体化的缺血、出血风险评估可以最大程度地降低患者发生缺血及出血事件的风险。目前尚缺乏TAVR术后缺血及出血事件的风险评估模型，因此共识推荐以是否合并目前观察到的TAVR术后缺血及出血事件发生的高危因素作为患者缺血及出血风险的初步评估[7]。
TAVR术后缺血事件主要包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、全身性栓塞、下肢深静脉血栓和心肌梗死等临床明确的缺血性事件，以及低密度瓣叶增厚和瓣叶运动减弱等亚临床血栓形成[8]。其中最主要的2个血栓和缺血性事件风险为缺血性卒中和心肌梗死，这些事件对患者预后及病死率有显著影响，并且可能发生在手术后早期和远期，对抗血栓治疗的强度和时程有着不同的影响。缺血性卒中根据发生的时间，可分为围手术期（术后30 d内或首次住院期间）、早期（术后30 d至1年）及晚期（术后1年以上），围手术期脑血管事件还可进一步细分为急性（术后24 h内）或亚急性（术后24 h至30 d）[7]。目前研究表明，TAVR术后30 d内严重或致残卒中的发生率为0%～5%，其中高手术风险患者（发生率为3.8%～5%）与低手术风险患者（发生率为0%～1.4%）相比，缺血性卒中的发生率增加[9-16]。急性期缺血性卒中主要是由TAVR术中血栓形成、产生的碎屑脱落、术中主动脉壁的内皮损伤等手术相关因素引发，而亚急性期、早期及晚期缺血性卒中则与患者自身基础疾病相关血栓形成危险因素以及瓣膜相关湍流、血管壁破裂、金属框架暴露等手术方面危险因素相关[17-19]。虽然TAVR术中心肌损伤的发生率较高，但心肌梗死的风险较低。目前研究显示，心肌梗死发生率在30 d时为0%～2.8%，1年时为0.4%～3.5%[9-16]。TAVR术后的心肌梗死主要分为1型（自发性心肌梗死）、2型（心肌氧供需失衡）、3型（心肌梗死合并心源性猝死）、4a型（经皮冠状动脉介入术后48 h内的心肌梗死）、4b型（支架内血栓形成）及5型（围手术期即TAVR术后48 h内的心肌梗死）[7]。其中，围手术期心肌梗死与自发性心肌梗死相对较多，围手术期心肌梗死的风险主要与手术操作（如冠状动脉开口被部分或完全阻塞或冠状动脉栓塞）或合并冠状动脉疾病相关，而自发性心肌梗死则大多与患者自身危险因素相关[7, 20]。根据共识的推荐，TAVR术后患者急性缺血事件风险的预测因素主要包括了患者个体特征（如年龄、既往血栓形成事件等）、合并症（如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、心房颤动、肾功能不全等）以及手术操作（如球囊扩张、冠状动脉开口阻挡等），而远期风险的预测因素则在个体特征、合并症的基础上增加了植入瓣膜内皮化不完全、植入瓣膜移位、主动脉瓣血流欠佳等人工主动脉瓣功能的评价[7]。
同样，对于TAVR患者，在手术前后也必须充分评估出血风险。根据出血事件发生的时间，可将其分为围手术期（住院期间）、早期（<30 d）及远期（≥30 d）[7]。围手术期出血事件的发生主要是由于机械原因导致的血管通路并发症，这些事件的发生可以通过输送鞘尺寸的减少、采用经股动脉入路以及操作人员经验的增加来减少[7]。而远期出血则主要涉及胃肠道、神经系统和泌尿生殖系统等非血管通路并发症，这种远期非血管通路相关出血的增加使得有学者对抗血栓治疗的持续时间和强度提出了质疑，特别是对于高龄患者[7]。目前的研究表明，30 d时严重出血发生率为2.4%～41.7%，1年时严重出血发生率为3.2%～46.1%，其中手术风险较低的患者在30 d时（发生率为2.4%～11.3%）和1年时（发生率为3.2%～7.7%）的严重出血事件发生率较高危患者（30 d时为9.3%～41.7%，1年时为14.7%～46.1%）显著降低[9-16]。TAVR患者出血风险相关因素主要取决于患者个体特征、手术过程、抗血栓药物的应用及合并症等特点，其中急性、亚急性期出血事件与患者个体特征（年龄、既往出血性事件）、手术过程（解剖因素、血管/心脏破裂、穿刺部位相关并发症）、国际标准化比值不稳定等因素有关，而慢性（远期）出血事件则主要与患者个体特征（既往出血性事件、高跌落风险、酗酒、年龄、体弱、低体重）、合并症（肾功能不全、肝功能不全、创伤、高血压未控制、贫血、消化道溃疡、动静脉畸形、肿瘤、血小板减少或功能障碍）以及抗凝药物/抗血小板药物相关[7]。
因此，TAVR术后患者缺血及出血风险的评估十分重要，但目前尚缺乏相应的评分系统来量化不同个体间的风险差异，只能通过临床危险因素评估患者相关风险，这也势必成为今后研究的一大方向。
2 强调无OAC适应证患者行单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）
双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）是冠状动脉性心脏病支架植入术后血栓和缺血保护的基石，这种策略也最初被应用于TAVR术后无OAC适应证的患者中[1-3]。然而，由于TAVR生物瓣膜是将异种瓣叶缝制在一个更大的支架上，植入的部位具有低剪应力这种特定的血流动力特点，以及接受TAVR手术的患者大多高龄等特点使得这种抗血栓策略受到了质疑和挑战[6]。
既往3项小规模探索性试验并未显示TAVR术后DAPT较SPAT策略缺血事件的发生率更低[21-23]。近期，POPular TAVI研究中对无长期OAC适应证患者的试验显示，在TAVR术后12个月时，单独服用阿司匹林与DAPT相比显著降低了所有出血（包括轻度、重度和危及生命或致残性出血）和非手术相关出血2个主要终点的风险[24]。该试验还评估了阿司匹林单独策略对出血或缺血事件复合终点的非劣效性，23.0%服用阿司匹林的患者和31.1%服用DAPT的患者出现了这一复合终点，表明在出血和缺血的复合终点上SAPT不劣于甚至优于DAPT[24]。而在单独缺血事件风险的评估上，SAPT与DAPT在单独缺血事件的发生上并未表现出明显的优劣差异[24]。
由于上述证据的不断完善，2020年美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜性心脏病管理指南、2021年欧洲心脏病学会血栓工作组/欧洲经皮心血管介入治疗协会/欧洲心脏病学会心脏瓣膜病委员会TAVR患者抗血栓治疗的管理共识、2021年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会瓣膜性心脏病管理指南将无需长期OAC治疗的TAVR术后患者抗血栓治疗方案由原来的DAPT调整为使用阿司匹林进行SAPT[4-5, 25]。同样，共识也基于目前的研究证据及国际指南、共识作出了相应的推荐[7]。
3 强调有其他抗血栓适应证患者的抗血栓策略选择
接受TAVR治疗的患者也常伴有需长期OAC治疗的合并症，其中最常见的是心房颤动，其次是机械瓣膜假体、深静脉血栓形成、肺栓塞、左心室血栓、肺动脉高压或凝血障碍[26]。超过1/3的接受TAVR治疗的患者合并心房颤动，TAVR后新发心房颤动的概率为10%～36%[9-16, 27-28]。同时，接受TAVR治疗的患者中，合并心房颤动患者的死亡风险高于未合并心房颤动的患者，而接受TAVR治疗后需要OAC治疗的患者也较无需OAC治疗患者的死亡风险更高[29]。一项纳入621例接受TAVR治疗的心房颤动患者的注册研究显示，与联合1种或2种抗血小板药物（阿司匹林和/或氯吡格雷）相比，维生素K拮抗剂单药治疗时患者TAVR术后13个月的严重或危及生命出血事件风险更低，而卒中、主要不良心血管事件、死亡的发生风险差异无统计学意义[30]。当患者接受维生素K拮抗剂及SAPT时，这些结果保持相似[30]。最近，POPular TAVI研究中对有长期OAC（维生素K拮抗剂或非维生素K拮抗剂）适应证患者的试验结果也使是否联合用药的答案变得更加清晰[31]。在TAVR术后12个月时，与OAC联合氯吡格雷的双抗血栓策略相比，单独OAC治疗降低了任何类型严重出血和非手术相关出血的风险[31]。同样，该试验也评估了单独OAC策略对出血或缺血事件复合终点的非劣效性，31.2%采用单独OAC治疗的患者和45.5%采用OAC联合氯吡格雷的患者出现了这一复合终点，表明在出血和缺血的复合终点上单独OAC治疗不劣于甚至优于OAC联合氯吡格雷这种双抗血栓策略[31]。而在单独缺血事件风险的评估上，单独OAC治疗和OAC联合氯吡格雷并未表现出明显的优劣差异[31]。因此，基于目前的研究证据，共识推荐对于有OAC适应证的TAVR术后患者，建议终生予以OAC治疗的抗血栓策略[7]。
对于TAVR术后抗血栓治疗方案的选择，另一个必须关注的问题是患者是否有其他抗血小板治疗的适应证，尤其是需要DAPT（如近期或TAVR术中行冠状动脉支架植入术或有相关冠状动脉疾病的患者）。目前尚缺乏TAVR术后合并急性冠状动脉综合征或近期接受经皮冠状动脉介入治疗不同抗血栓策略的研究，对于这些患者，冠状动脉性心脏病经皮冠状动脉介入术后的相关抗血栓建议仍然有效。共识结合2021年欧洲心脏病学会血栓工作组/欧洲经皮心血管介入治疗协会/欧洲心脏病学会心脏瓣膜病委员会TAVR患者抗血栓治疗的管理、2017年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会的冠状动脉性心脏病双重抗血小板治疗工作组发表的冠状动脉疾病DAPT重点更新作了抗血栓治疗时程的推荐，并根据是否有长期OAC适应证及出血、缺血风险进行了区分[7, 25, 32]。共识根据是否有OAC适应证、冠状动脉综合征类型以及出血风险的高低作了不同策略、不同抗栓治疗时程的推荐（图1）[7]。
图1
共识推荐的行TAVR及经皮冠状动脉介入治疗患者抗血栓策略
4 强调术后瓣膜血栓形成时抗血栓策略的转变
TAVR术后瓣膜血栓形成包括了从无症状患者的偶然发现到伴有明显晕厥、急性心力衰竭，甚至由机械性梗阻引起的心源性休克[7, 33-34]。进行性呼吸困难可能是最常见的临床表现，此外患者可能会出现瓣膜相关血栓碎裂引起的远端血管栓塞（如脑血管栓塞、肠系膜动脉栓塞等）[35-36]。各种血栓形成的发生率也有较大的差异，一项meta分析显示，生物瓣膜血栓的发生率为每年5.16%，其中临床瓣膜血栓发生率较低，为每年0.48%，亚临床血栓发生率为每年16.32%[37]。一项回顾性研究显示，TAVR术后临床生物瓣膜血栓的发生率为2.8%（年发生率为1.4%），与外科生物瓣膜中观察到的血栓发生率一致[38-40]。该研究还发现TAVR后瓣膜血栓出现的中位时间为181 d，使用抗血小板药物的患者发生率为4.8%，而OAC治疗的患者均未出现血栓形成，瓣膜血栓在球囊扩张瓣膜和瓣中瓣手术后更常见[38]。鉴于临床明确的血栓形成可导致瓣膜功能受损，甚至导致瓣膜衰败或者引发缺血性卒中事件的发生，共识结合2020年美国心脏病学会/美国心脏协会瓣膜性心脏病管理指南相关推荐，建议当有临床明确的瓣叶血栓形成的证据时，应考虑维生素K拮抗剂治疗[4, 7]。而对于亚临床血栓形成，目前低密度瓣叶增厚或瓣叶运动减弱对临床影响尚不清楚，其增加脑血管事件风险的报道并不一致，并且无论是在OAC治疗后还是在不调整抗血栓治疗方案的情况下，都有低密度瓣叶增厚或瓣叶运动减弱消退的报道[41-45]。同时，GALILEO、France TAVI等研究也表明，加用OAC治疗会增加患者出血及死亡风险[28-29]。因此，共识目前暂不推荐对亚临床瓣膜血栓形成的患者进行抗凝治疗[7]。
5 强调有出血并发症时抗血栓策略的转变
TAVR术后出血事件的发生也往往导致严重的不良后果，因此需要对出血事件的发生进行有效的处理。研究显示，在926例接受TAVR的患者中，30.7%的患者在5年内经历了至少1次出血事件（包括轻微、严重或危及生命的出血事件），与无出血患者相比，穿刺部位和非穿刺部位出血患者的死亡风险分别提高了1.34和2.08倍[46]。因此，共识依据2017年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会的冠状动脉性心脏病双重抗血小板治疗工作组发表的针对冠状动脉疾病DAPT的重点更新中对于经皮冠状动脉介入术后行DAPT或OAC治疗后出血患者的处理意见，根据出血的不同程度（微量、少量、中等、大量、致命性）、不同抗血栓策略（SAPT、DAPT、OAC）给出了不同的抗血栓方案调整意见，并对其他特殊情况（如消化道出血、中重度贫血等）给出了相应的处理方式，具有较高的临床可操作性[7]。对于微量出血，仅需观察出血情况而无需特殊处理，而少量出血可考虑对接受DAPT的患者调整为DAPT或P2Y12受体抑制剂单药治疗；对于中等、大量出血，无OAC适应证的患者可考虑调整抗血小板方案为SAPT，并根据出血情况停用，而接受OAC治疗的患者则停用抗血栓药物并根据出血情况应用拮抗剂治疗；有致命性出血时则及时停用抗血栓药物，并予相应拮抗剂、输注血液制品、手术治疗等措施[7]。
6 小结与展望
TAVR手术因其受益对象主要是老年患者，本身暴露于缺血及出血事件的双重矛盾之中，对抗血栓治疗提出了特定的挑战。近年来，临床试验的不断开展为TAVR术后抗血栓治疗策略的调整和制定提供了依据。然而，目前对该领域的探索仍有许多不足与盲区，如拟行TAVR治疗患者缺血及出血事件风险的评估、拟行TAVR治疗患者何时开始抗血栓治疗、TAVR术后抗血栓治疗应持续多久、氯吡格雷或替格瑞洛能否替代阿司匹林进行SAPT、TAVR术后有瓣膜血栓风险且无OAC指征的患者是否应予以OAC治疗、随访期间是否应重复行CT检查以确定亚临床瓣膜血栓等等。未来仍需进行更多的临床研究以充实该领域的知识，为TAVR术后抗血栓策略的整体调整以及基于风险评估的个体化抗血栓方案的制定提供更多循证医学证据。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
