引用本文： 刘文秀, 王明, 彭小岭, 曾宪容. 高压氧治疗血管性认知障碍有效性和安全性的 meta 分析. 华西医学, 2022, 37(6): 863-874. doi: 10.7507/1002-0179.202111008 复制
血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是一组临床综合征，多由脑血管病变及其相关的危险因素导致，包含了从轻度 VCI 到血管性痴呆的不同认知障碍阶段。美国心脏协会/美国卒中协会将混合性痴呆（血管性痴呆合并阿尔茨海默病）也纳入 VCI 的范畴[1-4]。随着我国人口老龄化的加剧，VCI 的发病率逐年升高，目前其发病率已超过 50%[5]。研究表明，地中海饮食、戒烟、认知功能训练、运动锻炼以及控制脑血管疾病相关危险因素有可能降低 VCI 的发生率[1, 6]。但对于已患 VCI 的患者，目前尚无针对性的治疗方法，胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂用于重度 VCI 的精神行为异常虽有一定效果，但能否有效改善认知功能仍需要进一步研究[1]。国内有临床随机对照试验显示高压氧治疗能改善 VCI 患者的症状，但指南并未提及高压氧[1]，且该疗法并未在临床上广泛应用。因此，本研究基于 meta 分析的方法评价了高压氧治疗 VCI 的有效性和不良反应，以期为 VCI 的临床治疗工作提供可靠依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：采用高压氧治疗 VCI 的随机对照试验，不限制语种。② 研究对象：VCI 患者且满足以下条件：A. 符合第 4 版精神障碍诊断与统计手册中的 VCI 诊断标准；B. 患者配合随访，签署知情同意书；C. 排除其他影响认知功能的疾病；D. 排除影响认知评估过程的疾病。③ 干预措施：对照组予以药物治疗；观察组在对照组的基础上加用高压氧治疗（国内外 VCI 治疗指南[1, 7-8]均未纳入高压氧，缺乏标准化治疗方案，故本研究每日治疗次数及治疗总疗程不限制）。④ 结局指标：主要结局指标为有效率，计算方法为总有效率=显效率+有效率，以简易精神状态检查量表（Mini Mental Status Examination，MMSE）评分增加为疗效判断标准。次要结局指标包含 MMSE 评分、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MOCA）评分和日常生活活动能力评定量表（Activities of Daily Living，ADL）评分。
1.1.2 排除标准
① 动物实验、非随机对照试验、综述、定性研究、专家述评、病例报告、观察类研究；② 数据不全的文献；③ 低质量文献；④ 对照组干预措施为中药、中成药或非药物治疗（如针灸、护理、经颅磁刺激等）。
1.2 文献检索
1.2.1 检索途径
计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、CINHAL、Cochrane Library 中收录的高压氧治疗 VCI 的随机对照试验，检索时限为建库至 2022 年 5 月，采用主题词结合自由词的方法进行检索，主题词根据各数据库的特点进行相应调整。
1.2.2 检索词
中文检索词包括“血管性痴呆”“血管性认知障碍”“血管性认知功能障碍”“高压氧”“随机”等。英文检索词包括“vascular dementia”“Dementia, Vascular”“vascular cognitive impairment”“arteriosclerotic dementia”“VD”“VaD”“multiinfarct dementia”“Hyperbaric Oxygenation”“Hyperbaric Oxygen Therapy”“HBO”“HBOT”等。以中国知网及 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
图K1
1.3 文献筛选与数据提取
由 2 名研究者按照预先制定的纳入及排除标准独立筛选文献，并分别提取资料。先使用 Endnote X9 软件去掉重复文献，筛选文献时，先阅读文献题目，排除明显不相关文献之后，进一步阅读摘要以及全文进行筛选。筛选过程中若有分歧，通过征求第 3 位研究者的意见解决。提取的资料包括文献题目、第一作者、发表年份、研究地点、研究对象、观察组人数、对照组人数、干预措施、结局指标等内容。若文献资料不全，则联系原文作者获得。
1.4 文献质量评价
使用 Cochrane 偏倚风险评价手册进行文献方法学质量评价，偏倚风险评价维度包括：① 随机序列的产生方法是否科学；② 随机分配的结果是否隐藏；③ 研究者和研究对象是否采取盲法；④ 结果评估者是否采取盲法；⑤ 结局指标的数据是否完整，病例是否有脱落；⑥ 选择性报告研究结果的可能性；⑦ 其他偏倚风险来源。由 2 位研究者独立评价，交叉核对结果，存在意见分歧时，征求第 3 位研究者的意见解决。偏倚风险评估的结果可分为偏倚风险高、偏倚风险低、偏倚风险不清楚。
1.5 统计学方法
使用 RevMan 5.4.1 软件进行 meta 分析。使用 Cochrane Q 检验对纳入研究进行异质性检验，根据 P 值、I2 值判断各研究间的异质性，当各研究结果间统计学异质性在可接受范围内时（P>0.10 且 I2≤50%），使用固定效应模型来计算合并效应量；当各研究结果间有明显统计学异质性时（P≤0.10 或 I2>50%），则使用随机效应模型。二分类资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其 95%置信区间（confidence interval，CI）为效应量；连续性资料采用均数差（mean difference，MD）及其 95%CI 为效应量。检验水准为α=0.05。使用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索过程及结果
初检共获得 537 篇文献，使用 Endnote X9 软件去重 78 篇，手动去重 207 篇；阅读文题及摘要后共获得文献 56 篇，阅读全文复筛后，最终纳入 36 篇文献[9-44]。纳入的所有文献均为中文文献。具体检索流程见图1。
图1
文献筛选流程图
*具体包括：中国知网（
2.2 纳入文献的基本特征
共纳入 36 篇文献[9-44]，纳入病例总数为 3093 例，其中观察组（高压氧联合药物治疗） 1549 例，对照组（单纯药物治疗） 1544 例。所有文献均报告病例的基线情况可比，但 7 篇文献[15-16, 18-20, 26, 35]未详细描述基线资料情况。所有研究的对照组治疗方式均为单纯药物治疗，其中 11 项研究[9-10, 16, 29, 32-33, 37-38, 40, 42-43]对照组的治疗方式为口服盐酸多奈哌齐片 5 mg/次或 10 mg/次，1 次/d；10 项研究[12-13, 19-21, 23, 25, 27, 36, 41]对照组的治疗方式为口服奥拉西坦胶囊 0.8 g/次，3 次/d；7 项研究[11, 15, 17-18, 28, 35, 44]对照组的治疗方式为静脉滴注 250 mL 生理盐水+奥拉西坦注射液 4 g/次，1 次/d；6 项研究[24, 26, 30-31, 34, 39]对照组的治疗方式为口服丁苯酞软胶囊 0.2 g/次，3～4 次/d；2 项研究[14, 22]对照组的治疗方式为口服吡拉西坦胶囊 0.8 g/次，3 次/d。观察组则在对照组药物治疗的基础上加用高压氧治疗，压力为 0.15～0.25 MPa，60 min/次，1～2 次/d。18 篇文献[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]以有效率作为结局指标，27 篇文献[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]以 MMSE 评分作为结局指标，9 篇文献[16, 29, 31-33, 37, 39, 40, 43]以 MOCA 评分作为结局指标，7 篇文献[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]以 ADL 评分作为结局指标。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入文献的质量评价结果
纳入的 36 篇文献中仅有 10 篇[17, 27-29, 32, 39-43]报告其采用的随机化方法为随机数字表法，而其余文献均未报告随机化的具体方法。所有文献均未提及分配方案是否隐藏。由于高压氧舱内治疗过程比较特殊，所有研究在治疗过程中均没有对医患双方实施盲法。所有研究对结果评价者均未采用盲法。具体见表2。
表2
纳入研究偏倚风险
2.4 Meta 分析的结果
2.4.1 有效率
共 18 篇文献[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]比较了高压氧与常规药物治疗 VCI 的有效率，本研究按照对照组的药物不同进行亚组分析，异质性检验提示各研究间存在一定异质性（P=0.01，I2=48%），使用随机效应模型进行合并分析。合并后结果提示，观察组的有效率优于对照组［RR=1.23，95%CI（1.15，1.30），P<0.00001］，见图2。在敏感性分析中，逐一剔除 4 个亚组，再重新合并效应量，结果提示剔除对照组为丁苯酞胶囊的亚组之后，再次合并效应量，各研究间无明显异质性（P=0.40，I2=5%），其原因可能是丁苯酞胶囊主要属于促进微循环的药物，与奥拉西坦、多奈哌齐有不同的药理作用，存在药物异质性。采用固定效应模型合并统计量，结果观察组的有效率优于对照组［RR=1.21，95%CI（1.15，1.27），P<0.00001］。见图3。
图2
两组治疗有效率比较的亚组分析森林图
图3
两组治疗有效率比较的亚组分析森林图（剔除丁苯酞胶囊亚组）
2.4.2 MMSE 评分
共 27 篇文献[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]比较了观察组与对照组治疗后的 MMSE 评分，本研究按照对照组的药物不同进行亚组分析，异质性检验提示各研究间有明显的统计学异质性（P<0.00001，I2=86%），采用随机效应模型合并效应量，结果提示观察组治疗后 MMSE 的评分优于对照组［MD=3.19，95%CI（2.66，3.73），P<0.00001］，见图4。在敏感性分析中，逐一剔除各亚组后再重新合并效应量，结果各研究间仍存在明显的异质性。对异质性的来源进行分析：① 各亚组使用药物不同，异质性不可避免；② MMSE 评分受教育程度影响较大，文化程度高的人可能出现假阴性，文化程度低的人可能出现假阳性；③ MMSE 评分量表中语言检测项目较多，检测结果易受方言、听力等影响；④ MMSE 评分对轻度认知损害患者的检测能力较差。
图4
两组治疗后 MMSE 评分比较的亚组分析森林图
2.4.3 ADL 评分
共 15 篇原始研究[12-14, 17, 19, 21-23, 25-29, 35, 38]比较了观察组与对照组患者治疗后的 ADL 评分，其中 7 篇研究[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]中观察组与对照组患者治疗后 ADL 评分均升高，8 篇研究[12-13, 19, 21, 23, 25, 27-28]中观察组与对照组患者治疗后 ADL 评分均下降。因纳入的原始研究中使用的 ADL 评分标准不同，无法将这些文献中的数据直接进行合并分析。而按照 ADL 评分标准不同将这些文献分成 2 组分析，结果异质性分析均提示各研究间有统计学异质性（P<0.00001，I2=99%），逐一剔除亚组之后，各研究间仍有很高的异质性，可能与对照组使用药物太多样化且每个亚组的原始研究数量太少有关，故未进行合并分析。
2.4.4 MOCA 评分
共 9 篇文献[16, 29, 31-33, 37, 39-40, 43]比较了观察组与对照组治疗后患者的 MOCA 评分情况，本研究按照对照组的药物不同进行亚组分析，异质性分析提示各研究间有明显异质性（P<0.00001，I2=88%），采用随机效应模型进行统计分析，结果提示观察组治疗后的 MOCA 评分优于对照组［MD=2.98，95%CI（2.07，3.89），P<0.00001］。见图5。在敏感性分析中，逐一剔除各亚组后，仍有较高异质性，当剔除郭留芹等[40]的研究之后，剩余各研究间无明显异质性（P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示观察组治疗后的 MOCA 评分优于对照组［MD=2.50，95%CI（2.19，2.82），P<0.00001］。见图6。
图5
两组 MOCA 评分比较的森林图
图6
两组 MOCA 评分比较的森林图（剔除郭留芹等[40]的文献）
2.5 不良反应
共 14 篇文献[10-11, 16-17, 19, 24, 26, 30, 33-34, 37, 39, 41, 43]描述了高压氧治疗相关不良反应，其中有 1 例鼻黏膜出血[11]，其余均为恶心、呕吐、耳闷、耳鸣、头晕、头痛、心慌、胸闷、食欲下降、睡眠障碍、轻度腹泻、腹痛、心率增快等轻症。两组不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。
2.6 发表偏倚
通过比较两组 VCI 患者的治疗有效率、MMSE 评分进行发表偏倚分析，ADL 评分及 MOCA 评分因文献数量太少，未绘制漏斗图。治疗有效率、MMSE 评分的漏斗图均不对称，提示有明显的发表偏倚，分析原因可能包括：① 通过联系原始研究课题组未得到其他相关阴性结果数据或未发表的研究，部分文献年代久远未能联系到作者；② 通过检索未发表和在研文献数据库（http://www.clinicaltrials.gov）未得到相关检索结果；③ 纳入的原始文献均为阳性结果文献，存在阴性结果未发表的可能。综上，此 meta 分析存在一定发表偏倚，可能会高估高压氧干预后的疗效。见图7。
图7
有效率及 MMSE 的漏斗图
a. 有效率；b. MMSE 评分
3 讨论
近年来，高压氧的应用范围越来越广泛，不仅可用于脑出血恢复期[45]、脑外伤恢复期、脑梗死等[46]神经康复方向，还被认为在降低颅压[47]、治疗脊髓疾病[48]等方面有一定效果。关于高压氧治疗 VCI 方面，国内很早就开始了相关的临床研究，不少结果提示高压氧治疗对 VCI 患者有效，目前认为高压氧治疗血管性认知障碍的作用机制可能包括[49-51]：① 提高氧分压，增加血氧和组织氧含量；② 提高氧弥散率和有效弥散距离；③ 促进内源性血管内皮因子表达，从而促进侧支循环血管形成；④ 抑制诱导型一氧化氮合酶基因的表达，抑制内皮细胞内一氧化氮，从而抑制神经细胞凋亡。虽然本研究显示高压氧治疗对 VCI 患者有一定的效果，但仍需要结合患者实际情况选择。例如对于存在幽闭恐惧症、精神症状、肺大疱、开放性气胸、高度心脏传导阻滞、未经处理的恶性肿瘤、咽鼓管堵塞、控制差的高血压等疾病的患者，应禁止行高压氧治疗，同时高压氧治疗的开展还受到了患者经济情况以及认识度的限制。未来还应该多进行高压氧治疗相关科普活动、讲座、学术会议等，提高普通群众以及医疗行业从业者对于高压氧的认知。
目前国内关于高压氧治疗 VCI 的原始研究质量均较低，样本量较少，且高压氧干预时间均较短。国外相关的研究则相对较少，有一项 1976 年发表的研究，纳入 21 例痴呆患者，结果均未见明显疗效[52]，可能与研究样本量太少、未设置对照组、高压氧干预的时间太短有关。同时我们在临床工作中也观察到，不少患者随着病程的逐渐进展，MMSE 评分这一结局指标整体多呈现一个逐渐下降的过程，当给予相关改善认知的治疗之后，可延缓该评分的下降速度，而本研究纳入的原始文献中，观察组与对照组的 MMSE 评分均呈一个上升趋势，可能与临床随访时间较短有关，其中最短的仅有 14 d，因此可能无法很好地反映 VCI 患者的一个长期预后，建议在临床研究或者临床治疗中，应当适度延长高压氧干预时间以及随访时间，这样得到的结果可能更加可靠。
随着高压氧医学以及社会经济的发展，临床实践中高压氧逐渐被重视。2016 年有一篇类似的 meta 分析[53]，共纳入 16 篇中文随机对照试验，纳入研究的年份为 2002 年－2013 年，共涉及受试者 1148 例，最终研究结果与本文一致。本研究最终纳入原始研究 36 篇，通过 meta 分析的方法从循证医学的角度探究了高压氧治疗 VCI 的有效性和安全性，结果提示高压氧治疗能在一定程度上改善 VCI 患者的认知功能评分（包括 MMSE 评分、MOCA 评分），且未增加不良反应。
本研究的不足之处：① 各研究间高压氧治疗的压力、升压时间、稳压时间、减压时间、总治疗疗程、每日治疗次数及随访时间不一致，对治疗效果的比较有一定影响。② 国外对于高压氧治疗 VCI 的研究较少，无符合条件的随机对照试验，纳入文献全部为中文文献，存在一定的选择偏倚。③ 纳入文献质量均较低，仅 10 篇文献描述了科学的随机化方法（随机数字表法），其余文献均未报告具体的随机方法；所有研究均未报告分配是否隐藏；所有纳入的研究均未实施双盲，均未对结果评价者施盲，纳入研究均存在不同程度的选择、实施及测量偏倚。④ 仅 14 篇研究提到不良反应。⑤ 所有研究均未报告样本量估算情况，这在一定程度上影响了结论的可信度。
综上，高压氧治疗对 VCI 患者有一定疗效，并且未增加不良反应，是有前景的治疗方式。但是本研究纳入的文献均为中文文献，且文献质量均不高，因此仍需进行更多高质量、多中心、大规模的临床随机对照试验来进一步论证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是一组临床综合征，多由脑血管病变及其相关的危险因素导致，包含了从轻度 VCI 到血管性痴呆的不同认知障碍阶段。美国心脏协会/美国卒中协会将混合性痴呆（血管性痴呆合并阿尔茨海默病）也纳入 VCI 的范畴[1-4]。随着我国人口老龄化的加剧，VCI 的发病率逐年升高，目前其发病率已超过 50%[5]。研究表明，地中海饮食、戒烟、认知功能训练、运动锻炼以及控制脑血管疾病相关危险因素有可能降低 VCI 的发生率[1, 6]。但对于已患 VCI 的患者，目前尚无针对性的治疗方法，胆碱酯酶抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂用于重度 VCI 的精神行为异常虽有一定效果，但能否有效改善认知功能仍需要进一步研究[1]。国内有临床随机对照试验显示高压氧治疗能改善 VCI 患者的症状，但指南并未提及高压氧[1]，且该疗法并未在临床上广泛应用。因此，本研究基于 meta 分析的方法评价了高压氧治疗 VCI 的有效性和不良反应，以期为 VCI 的临床治疗工作提供可靠依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：采用高压氧治疗 VCI 的随机对照试验，不限制语种。② 研究对象：VCI 患者且满足以下条件：A. 符合第 4 版精神障碍诊断与统计手册中的 VCI 诊断标准；B. 患者配合随访，签署知情同意书；C. 排除其他影响认知功能的疾病；D. 排除影响认知评估过程的疾病。③ 干预措施：对照组予以药物治疗；观察组在对照组的基础上加用高压氧治疗（国内外 VCI 治疗指南[1, 7-8]均未纳入高压氧，缺乏标准化治疗方案，故本研究每日治疗次数及治疗总疗程不限制）。④ 结局指标：主要结局指标为有效率，计算方法为总有效率=显效率+有效率，以简易精神状态检查量表（Mini Mental Status Examination，MMSE）评分增加为疗效判断标准。次要结局指标包含 MMSE 评分、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MOCA）评分和日常生活活动能力评定量表（Activities of Daily Living，ADL）评分。
1.1.2 排除标准
① 动物实验、非随机对照试验、综述、定性研究、专家述评、病例报告、观察类研究；② 数据不全的文献；③ 低质量文献；④ 对照组干预措施为中药、中成药或非药物治疗（如针灸、护理、经颅磁刺激等）。
1.2 文献检索
1.2.1 检索途径
计算机检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、CINHAL、Cochrane Library 中收录的高压氧治疗 VCI 的随机对照试验，检索时限为建库至 2022 年 5 月，采用主题词结合自由词的方法进行检索，主题词根据各数据库的特点进行相应调整。
1.2.2 检索词
中文检索词包括“血管性痴呆”“血管性认知障碍”“血管性认知功能障碍”“高压氧”“随机”等。英文检索词包括“vascular dementia”“Dementia, Vascular”“vascular cognitive impairment”“arteriosclerotic dementia”“VD”“VaD”“multiinfarct dementia”“Hyperbaric Oxygenation”“Hyperbaric Oxygen Therapy”“HBO”“HBOT”等。以中国知网及 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
图K1
1.3 文献筛选与数据提取
由 2 名研究者按照预先制定的纳入及排除标准独立筛选文献，并分别提取资料。先使用 Endnote X9 软件去掉重复文献，筛选文献时，先阅读文献题目，排除明显不相关文献之后，进一步阅读摘要以及全文进行筛选。筛选过程中若有分歧，通过征求第 3 位研究者的意见解决。提取的资料包括文献题目、第一作者、发表年份、研究地点、研究对象、观察组人数、对照组人数、干预措施、结局指标等内容。若文献资料不全，则联系原文作者获得。
1.4 文献质量评价
使用 Cochrane 偏倚风险评价手册进行文献方法学质量评价，偏倚风险评价维度包括：① 随机序列的产生方法是否科学；② 随机分配的结果是否隐藏；③ 研究者和研究对象是否采取盲法；④ 结果评估者是否采取盲法；⑤ 结局指标的数据是否完整，病例是否有脱落；⑥ 选择性报告研究结果的可能性；⑦ 其他偏倚风险来源。由 2 位研究者独立评价，交叉核对结果，存在意见分歧时，征求第 3 位研究者的意见解决。偏倚风险评估的结果可分为偏倚风险高、偏倚风险低、偏倚风险不清楚。
1.5 统计学方法
使用 RevMan 5.4.1 软件进行 meta 分析。使用 Cochrane Q 检验对纳入研究进行异质性检验，根据 P 值、I2 值判断各研究间的异质性，当各研究结果间统计学异质性在可接受范围内时（P>0.10 且 I2≤50%），使用固定效应模型来计算合并效应量；当各研究结果间有明显统计学异质性时（P≤0.10 或 I2>50%），则使用随机效应模型。二分类资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其 95%置信区间（confidence interval，CI）为效应量；连续性资料采用均数差（mean difference，MD）及其 95%CI 为效应量。检验水准为α=0.05。使用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索过程及结果
初检共获得 537 篇文献，使用 Endnote X9 软件去重 78 篇，手动去重 207 篇；阅读文题及摘要后共获得文献 56 篇，阅读全文复筛后，最终纳入 36 篇文献[9-44]。纳入的所有文献均为中文文献。具体检索流程见图1。
图1
文献筛选流程图
*具体包括：中国知网（
2.2 纳入文献的基本特征
共纳入 36 篇文献[9-44]，纳入病例总数为 3093 例，其中观察组（高压氧联合药物治疗） 1549 例，对照组（单纯药物治疗） 1544 例。所有文献均报告病例的基线情况可比，但 7 篇文献[15-16, 18-20, 26, 35]未详细描述基线资料情况。所有研究的对照组治疗方式均为单纯药物治疗，其中 11 项研究[9-10, 16, 29, 32-33, 37-38, 40, 42-43]对照组的治疗方式为口服盐酸多奈哌齐片 5 mg/次或 10 mg/次，1 次/d；10 项研究[12-13, 19-21, 23, 25, 27, 36, 41]对照组的治疗方式为口服奥拉西坦胶囊 0.8 g/次，3 次/d；7 项研究[11, 15, 17-18, 28, 35, 44]对照组的治疗方式为静脉滴注 250 mL 生理盐水+奥拉西坦注射液 4 g/次，1 次/d；6 项研究[24, 26, 30-31, 34, 39]对照组的治疗方式为口服丁苯酞软胶囊 0.2 g/次，3～4 次/d；2 项研究[14, 22]对照组的治疗方式为口服吡拉西坦胶囊 0.8 g/次，3 次/d。观察组则在对照组药物治疗的基础上加用高压氧治疗，压力为 0.15～0.25 MPa，60 min/次，1～2 次/d。18 篇文献[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]以有效率作为结局指标，27 篇文献[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]以 MMSE 评分作为结局指标，9 篇文献[16, 29, 31-33, 37, 39, 40, 43]以 MOCA 评分作为结局指标，7 篇文献[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]以 ADL 评分作为结局指标。纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入文献的质量评价结果
纳入的 36 篇文献中仅有 10 篇[17, 27-29, 32, 39-43]报告其采用的随机化方法为随机数字表法，而其余文献均未报告随机化的具体方法。所有文献均未提及分配方案是否隐藏。由于高压氧舱内治疗过程比较特殊，所有研究在治疗过程中均没有对医患双方实施盲法。所有研究对结果评价者均未采用盲法。具体见表2。
表2
纳入研究偏倚风险
2.4 Meta 分析的结果
2.4.1 有效率
共 18 篇文献[11, 15, 18, 20, 23-26, 28, 30, 34-36, 38-40, 42, 44]比较了高压氧与常规药物治疗 VCI 的有效率，本研究按照对照组的药物不同进行亚组分析，异质性检验提示各研究间存在一定异质性（P=0.01，I2=48%），使用随机效应模型进行合并分析。合并后结果提示，观察组的有效率优于对照组［RR=1.23，95%CI（1.15，1.30），P<0.00001］，见图2。在敏感性分析中，逐一剔除 4 个亚组，再重新合并效应量，结果提示剔除对照组为丁苯酞胶囊的亚组之后，再次合并效应量，各研究间无明显异质性（P=0.40，I2=5%），其原因可能是丁苯酞胶囊主要属于促进微循环的药物，与奥拉西坦、多奈哌齐有不同的药理作用，存在药物异质性。采用固定效应模型合并统计量，结果观察组的有效率优于对照组［RR=1.21，95%CI（1.15，1.27），P<0.00001］。见图3。
图2
两组治疗有效率比较的亚组分析森林图
图3
两组治疗有效率比较的亚组分析森林图（剔除丁苯酞胶囊亚组）
2.4.2 MMSE 评分
共 27 篇文献[9-15, 17-28, 30, 33, 35, 37-39, 41, 44]比较了观察组与对照组治疗后的 MMSE 评分，本研究按照对照组的药物不同进行亚组分析，异质性检验提示各研究间有明显的统计学异质性（P<0.00001，I2=86%），采用随机效应模型合并效应量，结果提示观察组治疗后 MMSE 的评分优于对照组［MD=3.19，95%CI（2.66，3.73），P<0.00001］，见图4。在敏感性分析中，逐一剔除各亚组后再重新合并效应量，结果各研究间仍存在明显的异质性。对异质性的来源进行分析：① 各亚组使用药物不同，异质性不可避免；② MMSE 评分受教育程度影响较大，文化程度高的人可能出现假阴性，文化程度低的人可能出现假阳性；③ MMSE 评分量表中语言检测项目较多，检测结果易受方言、听力等影响；④ MMSE 评分对轻度认知损害患者的检测能力较差。
图4
两组治疗后 MMSE 评分比较的亚组分析森林图
2.4.3 ADL 评分
共 15 篇原始研究[12-14, 17, 19, 21-23, 25-29, 35, 38]比较了观察组与对照组患者治疗后的 ADL 评分，其中 7 篇研究[14, 17, 22, 26, 29, 35, 38]中观察组与对照组患者治疗后 ADL 评分均升高，8 篇研究[12-13, 19, 21, 23, 25, 27-28]中观察组与对照组患者治疗后 ADL 评分均下降。因纳入的原始研究中使用的 ADL 评分标准不同，无法将这些文献中的数据直接进行合并分析。而按照 ADL 评分标准不同将这些文献分成 2 组分析，结果异质性分析均提示各研究间有统计学异质性（P<0.00001，I2=99%），逐一剔除亚组之后，各研究间仍有很高的异质性，可能与对照组使用药物太多样化且每个亚组的原始研究数量太少有关，故未进行合并分析。
2.4.4 MOCA 评分
共 9 篇文献[16, 29, 31-33, 37, 39-40, 43]比较了观察组与对照组治疗后患者的 MOCA 评分情况，本研究按照对照组的药物不同进行亚组分析，异质性分析提示各研究间有明显异质性（P<0.00001，I2=88%），采用随机效应模型进行统计分析，结果提示观察组治疗后的 MOCA 评分优于对照组［MD=2.98，95%CI（2.07，3.89），P<0.00001］。见图5。在敏感性分析中，逐一剔除各亚组后，仍有较高异质性，当剔除郭留芹等[40]的研究之后，剩余各研究间无明显异质性（P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型进行统计分析，结果提示观察组治疗后的 MOCA 评分优于对照组［MD=2.50，95%CI（2.19，2.82），P<0.00001］。见图6。
图5
两组 MOCA 评分比较的森林图
图6
两组 MOCA 评分比较的森林图（剔除郭留芹等[40]的文献）
2.5 不良反应
共 14 篇文献[10-11, 16-17, 19, 24, 26, 30, 33-34, 37, 39, 41, 43]描述了高压氧治疗相关不良反应，其中有 1 例鼻黏膜出血[11]，其余均为恶心、呕吐、耳闷、耳鸣、头晕、头痛、心慌、胸闷、食欲下降、睡眠障碍、轻度腹泻、腹痛、心率增快等轻症。两组不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。
2.6 发表偏倚
通过比较两组 VCI 患者的治疗有效率、MMSE 评分进行发表偏倚分析，ADL 评分及 MOCA 评分因文献数量太少，未绘制漏斗图。治疗有效率、MMSE 评分的漏斗图均不对称，提示有明显的发表偏倚，分析原因可能包括：① 通过联系原始研究课题组未得到其他相关阴性结果数据或未发表的研究，部分文献年代久远未能联系到作者；② 通过检索未发表和在研文献数据库（http://www.clinicaltrials.gov）未得到相关检索结果；③ 纳入的原始文献均为阳性结果文献，存在阴性结果未发表的可能。综上，此 meta 分析存在一定发表偏倚，可能会高估高压氧干预后的疗效。见图7。
图7
有效率及 MMSE 的漏斗图
a. 有效率；b. MMSE 评分
3 讨论
近年来，高压氧的应用范围越来越广泛，不仅可用于脑出血恢复期[45]、脑外伤恢复期、脑梗死等[46]神经康复方向，还被认为在降低颅压[47]、治疗脊髓疾病[48]等方面有一定效果。关于高压氧治疗 VCI 方面，国内很早就开始了相关的临床研究，不少结果提示高压氧治疗对 VCI 患者有效，目前认为高压氧治疗血管性认知障碍的作用机制可能包括[49-51]：① 提高氧分压，增加血氧和组织氧含量；② 提高氧弥散率和有效弥散距离；③ 促进内源性血管内皮因子表达，从而促进侧支循环血管形成；④ 抑制诱导型一氧化氮合酶基因的表达，抑制内皮细胞内一氧化氮，从而抑制神经细胞凋亡。虽然本研究显示高压氧治疗对 VCI 患者有一定的效果，但仍需要结合患者实际情况选择。例如对于存在幽闭恐惧症、精神症状、肺大疱、开放性气胸、高度心脏传导阻滞、未经处理的恶性肿瘤、咽鼓管堵塞、控制差的高血压等疾病的患者，应禁止行高压氧治疗，同时高压氧治疗的开展还受到了患者经济情况以及认识度的限制。未来还应该多进行高压氧治疗相关科普活动、讲座、学术会议等，提高普通群众以及医疗行业从业者对于高压氧的认知。
目前国内关于高压氧治疗 VCI 的原始研究质量均较低，样本量较少，且高压氧干预时间均较短。国外相关的研究则相对较少，有一项 1976 年发表的研究，纳入 21 例痴呆患者，结果均未见明显疗效[52]，可能与研究样本量太少、未设置对照组、高压氧干预的时间太短有关。同时我们在临床工作中也观察到，不少患者随着病程的逐渐进展，MMSE 评分这一结局指标整体多呈现一个逐渐下降的过程，当给予相关改善认知的治疗之后，可延缓该评分的下降速度，而本研究纳入的原始文献中，观察组与对照组的 MMSE 评分均呈一个上升趋势，可能与临床随访时间较短有关，其中最短的仅有 14 d，因此可能无法很好地反映 VCI 患者的一个长期预后，建议在临床研究或者临床治疗中，应当适度延长高压氧干预时间以及随访时间，这样得到的结果可能更加可靠。
随着高压氧医学以及社会经济的发展，临床实践中高压氧逐渐被重视。2016 年有一篇类似的 meta 分析[53]，共纳入 16 篇中文随机对照试验，纳入研究的年份为 2002 年－2013 年，共涉及受试者 1148 例，最终研究结果与本文一致。本研究最终纳入原始研究 36 篇，通过 meta 分析的方法从循证医学的角度探究了高压氧治疗 VCI 的有效性和安全性，结果提示高压氧治疗能在一定程度上改善 VCI 患者的认知功能评分（包括 MMSE 评分、MOCA 评分），且未增加不良反应。
本研究的不足之处：① 各研究间高压氧治疗的压力、升压时间、稳压时间、减压时间、总治疗疗程、每日治疗次数及随访时间不一致，对治疗效果的比较有一定影响。② 国外对于高压氧治疗 VCI 的研究较少，无符合条件的随机对照试验，纳入文献全部为中文文献，存在一定的选择偏倚。③ 纳入文献质量均较低，仅 10 篇文献描述了科学的随机化方法（随机数字表法），其余文献均未报告具体的随机方法；所有研究均未报告分配是否隐藏；所有纳入的研究均未实施双盲，均未对结果评价者施盲，纳入研究均存在不同程度的选择、实施及测量偏倚。④ 仅 14 篇研究提到不良反应。⑤ 所有研究均未报告样本量估算情况，这在一定程度上影响了结论的可信度。
综上，高压氧治疗对 VCI 患者有一定疗效，并且未增加不良反应，是有前景的治疗方式。但是本研究纳入的文献均为中文文献，且文献质量均不高，因此仍需进行更多高质量、多中心、大规模的临床随机对照试验来进一步论证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
