皮质醇增多症患者可出现皮肤萎缩、皮肤屏障作用被削弱、机体免疫力下降、机会菌或真菌感染等，阻碍皮肤创面愈合，甚至溃疡经久不愈，进展为慢性溃疡，其治疗难度大，费用高，影响患者生活质量，严重时可导致感染蔓延并危及生命。皮质醇增多症致皮肤溃疡及愈合延迟的病理机理复杂，是目前临床亟待解决的难题。该文从导致皮肤萎缩、病理生理异常影响创面愈合、高血糖抑制创面愈合以及感染和高凝状态几个方面阐述了皮质醇增多症阻碍皮肤溃疡愈合的可能机制，并探讨了其治疗方法，旨在为更深入的机制研究及临床防治提供依据。
引用本文： 任妍, 王椿. 皮质醇增多症患者皮肤溃疡愈合受抑制的机制及治疗进展. 华西医学, 2021, 36(4): 514-518. doi: 10.7507/1002-0179.202103159 复制
内源性糖皮质激素产生过多和因自身免疫性疾病等系统性疾病长期使用超生理剂量的糖皮质激素治疗，都可导致皮质醇增多症，可出现向心性肥胖、高血压、糖尿病、高凝状态、心血管疾病和骨质疏松等合并症[1]。而体内长期糖皮质激素过多可使患者皮肤萎缩、皮肤屏障作用被削弱、机体免疫力下降、机会菌或者真菌感染增加等，阻碍创面愈合，严重时可出现感染蔓延，甚至危及生命[2-3]。预防和治疗皮质醇增多症合并皮肤溃疡的核心是去除病灶从而纠正皮质醇增多症患者体内的糖皮质激素过多，以及进行全身及局部治疗促进溃疡愈合。而针对药物性皮质醇增多症患者，糖皮质激素对于原发病的治疗往往必不可少，使得皮质醇增多症合并慢性皮肤溃疡的诊治成为临床亟待解决的难题。目前有研究显示皮质醇增多症对皮肤的危害表现出内源性和外源性的差别，但总体而言其导致皮肤改变的文献报道及机制研究有限[4-6]。因此，本文对皮质醇增多症阻碍皮肤溃疡愈合的可能机制及目前治疗进展进行综述，旨在为皮质醇增多症患者中慢性皮肤溃疡的机制研究、预防皮肤溃疡的发生和发展以及选择最佳治疗方案提供依据。
1 皮质醇增多症阻碍皮肤溃疡愈合的可能机制
1.1 导致皮肤萎缩
皮肤作为人体最大的器官，既是抵御致病微生物浸入人体的第一道防线又具有调节体温、储备能量等作用[7]。一旦皮肤破损，轻则局部浅表溃疡，重则溃疡扩大，感染蔓延，出现骨髓炎、全身感染、脓毒血症，甚至截肢致残、死亡。临床上有超过 60% 的皮质醇增多症患者存在皮肤改变，包括皮肤菲薄、瘀斑和紫纹等，其原因是体内过量糖皮质激素导致蛋白质过度消耗，皮下弹性纤维断裂[3, 8]。皮肤的完整性取决于角质形成细胞在表皮组织结构中的位置。糖皮质激素的作用受糖皮质激素受体调节，而糖皮质激素受体在表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中含量较高[9-10]。体内长期糖皮质激素过量，使角质形成细胞减少，真皮成纤维细胞增殖被抑制，从而减少胶原蛋白和细胞外基质其他成分的形成；同时，蛋白质过度消耗亦累及皮下结缔组织[11]，并最终出现皮肤萎缩，毛细血管脆性增加，皮肤瘀斑、瘀点常见，轻微的创伤就可能导致皮肤创面形成。
1.2 病理生理异常影响创面愈合
创面愈合是一个动态、有序且复杂的过程，包括再生、修复和重建 3 个阶段，涉及不同的细胞类型、生长因子和细胞因子[12]。而皮质醇增多症患者的一系列病理生理异常均影响创面愈合。皮质醇增多症患者由于皮肤萎缩、表皮和真皮变薄，皮下组织缺失，一旦受伤，皮肤创面生长迟缓，不易愈合[13]。例如，系统性红斑狼疮患者全身使用糖皮质激素治疗后出现皮肤溃疡，病理活检显示表皮萎缩，真皮胶原和弹性纤维数量显著减少；减少糖皮质激素剂量 15 d 后，皮肤溃疡完全愈合[14]。但目前皮质醇增多症引起创面愈合延迟或不愈合的具体机制尚不清楚。研究显示，糖皮质激素受体在基底角质细胞中高度表达[15]。糖皮质激素对角质形成细胞生长因子和Ⅰ型、Ⅲ型胶原基因表达有负面影响[10, 16-18]，提示糖皮质激素不仅抑制伤口愈合，而且还抑制正常愈合皮肤的生长。糖皮质激素通过抑制促炎性细胞因子和生长因子[11, 19]，并促进活性氧的产生导致氧化应激增加[20-21]，从而影响创面的愈合。动物实验显示，接受糖皮质激素治疗的动物其皮肤慢性溃疡成纤维细胞生长因子及血小板源性生长因子表达减少[18, 22]。而相对于正常对照者，来自皮质醇增多症患者皮肤分离的间充质干细胞的成纤维细胞生长因子及血小板源性生长因子表达降低，白细胞介素-1α、白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-α 水平降低，同时白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和干扰素-γ 的表达降低[18]，这亦进一步提示糖皮质激素通过抑制编码这些细胞因子的基因进而抑制细胞介导的免疫反应[23]。还有研究显示，表皮生长因子介导角质形成细胞的迁移而促进创面愈合，并诱导角蛋白 K6 和 K16 等早期伤口愈合标志物的转录，而糖皮质激素通过抑制表皮生长因子介导的细胞迁移及相关蛋白的转录而阻碍创面愈合[24]。
1.3 高血糖抑制创面愈合
皮质醇增多症通过增加糖异生、刺激糖原分解、抑制胰岛素分泌和降低胰岛素敏感性导致血糖升高[25]。皮质醇增多症患者中，显性糖尿病的患病率从 20% 到 50% 不等[26-27]。皮质醇增多症患者一旦出现皮肤破溃，如果血糖异常，则可能合并下肢动脉狭窄或闭塞、糖尿病微循环障碍，皮肤溃疡愈合更加困难，特别是糖尿病足溃疡患者。角质细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞在创面修复过程中起重要作用，慢性高葡萄糖环境将导致这些细胞功能改变，影响创面愈合，形成慢性溃疡[12, 28-30]。角质形成细胞参与再上皮化的过程，而再上皮化是创面愈合的重要标志。当皮肤屏障遭受破坏，愈合需角质形成细胞增殖迁移，角质形成细胞增殖迁移与其自身产生并释放白细胞介素-1β 有关，高葡萄糖环境可降低角质形成细胞对白细胞介素-1β 的敏感性，抑制细胞增殖和迁移，从而影响皮肤愈合，其可能与晚期糖基化终末产物蓄积有关[31]。晚期糖基化终末产物是蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与葡萄糖的醛在体内发生非酶促糖基化反应的产物，可促进细胞内活性氧的产生，破坏细胞功能，加速细胞的衰老和凋亡[32-33]。在巨噬细胞分泌的转化生长因子-β 作用下，成纤维细胞分化形成肌成纤维细胞，该细胞通过收缩以及分泌胶原蛋白，促进创面愈合[34]。体外实验显示，在高葡萄糖环境中，成纤维细胞增殖受阻[35]。还有研究显示，慢性高葡萄糖环境使成纤维细胞端粒长度的缩短速度加快，端粒长度是维持细胞持续分裂的前提条件，端粒愈短，细胞愈老[36]。长期高葡萄糖环境引起成纤维细胞增殖分裂能力下降，胶原蛋白分泌减少，从而影响创面愈合[34]。动脉粥样硬化的基本病变是血管内皮细胞损伤，当机体出现糖耐量异常时即可发生血管内皮细胞受损。高糖引起细胞氧化应激增多，细胞内活性氧物质蓄积[37]，加重炎症反应，影响酶活性，改变血管壁弹性，造成创面周围微血管损伤，从而影响创面愈合[38]。因此，高血糖本身及其引起的缺血、微循环障碍是导致皮质醇增多症患者创面愈合受阻的重要原因之一。
1.4 感染和高凝状态
皮质醇增多症患者常合并细菌或者真菌感染，特别是机会菌感染增加[39]。与正常对照者相比，皮质醇增多症患者淋巴细胞 CD4 辅助/诱导细胞和自然杀伤细胞活性降低，免疫功能受损[40]，循环中外源性或内源性糖皮质激素水平过高损害免疫功能，即使每天摄入不到 5 mg 的泼尼松，皮肤感染的风险仍然很高[41]，特别是机会菌和真菌感染；且细菌生物膜存在于大多数慢性感染创面中，导致细菌耐药及创面难愈合[42]。如果皮质醇增多症患者血糖控制欠佳，更增加了感染的风险，且感染不易控制。
此外，皮质醇增多症患者往往处于高凝状态。研究显示，1.9%～2.5% 未接受手术治疗的皮质醇增多症患者存在静脉血栓[43]；而 0～1.9% 的皮质醇增多症患者因此死亡[44]。这是由于皮质醇增多症患者纤维蛋白原增加，凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子升高[45]，从而增加了静脉血栓的风险。若患者血糖、血脂、血压升高，则加重了这种高凝状态和创面周围微循环障碍，阻碍创面愈合。
2 治疗
皮质醇增多症与糖尿病患者合并慢性皮肤溃疡或者足溃疡的评估和治疗原则并无本质区别，控制血糖、血脂、血尿酸等代谢异常、控制血压、改善微循环、抗感染、抗凝、抗血小板聚集、避免血栓形成、局部清创换药促进溃疡愈合仍是治疗核心。研究显示，使用盐皮质激素受体激动剂可以减轻糖皮质激素诱导的表皮萎缩[46]；用拮抗剂或反向激动剂靶向作用于膜结合糖皮质激素受体可能促进伤口愈合[47]。亦有研究发现，使用选择性类固醇 11β-羟化酶抑制剂能减少角质细胞和皮肤中的皮质醇合成或者通过 11β-羟类固醇脱氢酶 2 介导皮质醇代谢失活均可加速皮肤创面愈合[48-50]。这些均为皮质醇增多症患者合并慢性皮肤溃疡的靶向治疗提供了新的思路。
对于临床医生来说，能够及时发现皮质醇增多症并准确鉴别其病因是关键，特别是针对以足溃疡或者慢性难治性皮肤溃疡就诊的糖尿病患者，需要警惕其创面不愈合并非单纯糖尿病所致，而可能是糖皮质激素增加抑制其创面愈合。无论是促肾上腺皮质激素依赖性还是非促肾上腺皮质激素依赖性的皮质醇增多症，及时确定病因并去除病灶对于溃疡愈合及预防其复发至关重要。而对于因系统疾病性疾病使用外源性糖皮质激素导致的药物性皮质醇增多症，则需要将糖皮质激素减少至足以控制疾病的最小剂量。
3 结语
综上，无论是内源性还是药物性皮质醇增多症患者出现慢性皮肤溃疡，糖皮质激素本身及其可能合并的血糖异常、循环障碍等都可阻碍创面愈合。虽然其具体机制尚未完全明了，但靶向作用于糖皮质激素受体或抑制皮质醇合成可能是皮质醇增多症合并皮肤溃疡治疗的新靶点。虽然预防和治疗皮质醇增多症并发症的首要目标是纠正皮质醇过多，但由于糖皮质激素可用于各种疾病的抗炎和免疫调节治疗，对大部分外源性来源的皮质醇增多症患者而言，激素的使用必不可少，且是长期持续的，临床医生需认识到激素有诱发溃疡且致溃疡经久不愈的可能，应定期随访并制订个体化的诊疗方案。当发生溃疡时，核心仍是控制血糖血脂、抗感染、改善循环、抗凝、抗血小板聚集、促进多种细胞生长因子的表达以及局部清创换药促进溃疡愈合。此外，虽然糖皮质激素脂质体和糖皮质激素受体的游离激动剂能保持甚至增强抗炎效果，但其安全性有待进一步验证。同时 11β-羟化酶抑制剂可抑制皮质醇合成从而促进溃疡愈合，已成为研究的热点，未来或许可为广大患者带来临床益处。
内源性糖皮质激素产生过多和因自身免疫性疾病等系统性疾病长期使用超生理剂量的糖皮质激素治疗，都可导致皮质醇增多症，可出现向心性肥胖、高血压、糖尿病、高凝状态、心血管疾病和骨质疏松等合并症[1]。而体内长期糖皮质激素过多可使患者皮肤萎缩、皮肤屏障作用被削弱、机体免疫力下降、机会菌或者真菌感染增加等，阻碍创面愈合，严重时可出现感染蔓延，甚至危及生命[2-3]。预防和治疗皮质醇增多症合并皮肤溃疡的核心是去除病灶从而纠正皮质醇增多症患者体内的糖皮质激素过多，以及进行全身及局部治疗促进溃疡愈合。而针对药物性皮质醇增多症患者，糖皮质激素对于原发病的治疗往往必不可少，使得皮质醇增多症合并慢性皮肤溃疡的诊治成为临床亟待解决的难题。目前有研究显示皮质醇增多症对皮肤的危害表现出内源性和外源性的差别，但总体而言其导致皮肤改变的文献报道及机制研究有限[4-6]。因此，本文对皮质醇增多症阻碍皮肤溃疡愈合的可能机制及目前治疗进展进行综述，旨在为皮质醇增多症患者中慢性皮肤溃疡的机制研究、预防皮肤溃疡的发生和发展以及选择最佳治疗方案提供依据。
1 皮质醇增多症阻碍皮肤溃疡愈合的可能机制
1.1 导致皮肤萎缩
皮肤作为人体最大的器官，既是抵御致病微生物浸入人体的第一道防线又具有调节体温、储备能量等作用[7]。一旦皮肤破损，轻则局部浅表溃疡，重则溃疡扩大，感染蔓延，出现骨髓炎、全身感染、脓毒血症，甚至截肢致残、死亡。临床上有超过 60% 的皮质醇增多症患者存在皮肤改变，包括皮肤菲薄、瘀斑和紫纹等，其原因是体内过量糖皮质激素导致蛋白质过度消耗，皮下弹性纤维断裂[3, 8]。皮肤的完整性取决于角质形成细胞在表皮组织结构中的位置。糖皮质激素的作用受糖皮质激素受体调节，而糖皮质激素受体在表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中含量较高[9-10]。体内长期糖皮质激素过量，使角质形成细胞减少，真皮成纤维细胞增殖被抑制，从而减少胶原蛋白和细胞外基质其他成分的形成；同时，蛋白质过度消耗亦累及皮下结缔组织[11]，并最终出现皮肤萎缩，毛细血管脆性增加，皮肤瘀斑、瘀点常见，轻微的创伤就可能导致皮肤创面形成。
1.2 病理生理异常影响创面愈合
创面愈合是一个动态、有序且复杂的过程，包括再生、修复和重建 3 个阶段，涉及不同的细胞类型、生长因子和细胞因子[12]。而皮质醇增多症患者的一系列病理生理异常均影响创面愈合。皮质醇增多症患者由于皮肤萎缩、表皮和真皮变薄，皮下组织缺失，一旦受伤，皮肤创面生长迟缓，不易愈合[13]。例如，系统性红斑狼疮患者全身使用糖皮质激素治疗后出现皮肤溃疡，病理活检显示表皮萎缩，真皮胶原和弹性纤维数量显著减少；减少糖皮质激素剂量 15 d 后，皮肤溃疡完全愈合[14]。但目前皮质醇增多症引起创面愈合延迟或不愈合的具体机制尚不清楚。研究显示，糖皮质激素受体在基底角质细胞中高度表达[15]。糖皮质激素对角质形成细胞生长因子和Ⅰ型、Ⅲ型胶原基因表达有负面影响[10, 16-18]，提示糖皮质激素不仅抑制伤口愈合，而且还抑制正常愈合皮肤的生长。糖皮质激素通过抑制促炎性细胞因子和生长因子[11, 19]，并促进活性氧的产生导致氧化应激增加[20-21]，从而影响创面的愈合。动物实验显示，接受糖皮质激素治疗的动物其皮肤慢性溃疡成纤维细胞生长因子及血小板源性生长因子表达减少[18, 22]。而相对于正常对照者，来自皮质醇增多症患者皮肤分离的间充质干细胞的成纤维细胞生长因子及血小板源性生长因子表达降低，白细胞介素-1α、白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-α 水平降低，同时白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-10、白细胞介素-12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和干扰素-γ 的表达降低[18]，这亦进一步提示糖皮质激素通过抑制编码这些细胞因子的基因进而抑制细胞介导的免疫反应[23]。还有研究显示，表皮生长因子介导角质形成细胞的迁移而促进创面愈合，并诱导角蛋白 K6 和 K16 等早期伤口愈合标志物的转录，而糖皮质激素通过抑制表皮生长因子介导的细胞迁移及相关蛋白的转录而阻碍创面愈合[24]。
1.3 高血糖抑制创面愈合
皮质醇增多症通过增加糖异生、刺激糖原分解、抑制胰岛素分泌和降低胰岛素敏感性导致血糖升高[25]。皮质醇增多症患者中，显性糖尿病的患病率从 20% 到 50% 不等[26-27]。皮质醇增多症患者一旦出现皮肤破溃，如果血糖异常，则可能合并下肢动脉狭窄或闭塞、糖尿病微循环障碍，皮肤溃疡愈合更加困难，特别是糖尿病足溃疡患者。角质细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞在创面修复过程中起重要作用，慢性高葡萄糖环境将导致这些细胞功能改变，影响创面愈合，形成慢性溃疡[12, 28-30]。角质形成细胞参与再上皮化的过程，而再上皮化是创面愈合的重要标志。当皮肤屏障遭受破坏，愈合需角质形成细胞增殖迁移，角质形成细胞增殖迁移与其自身产生并释放白细胞介素-1β 有关，高葡萄糖环境可降低角质形成细胞对白细胞介素-1β 的敏感性，抑制细胞增殖和迁移，从而影响皮肤愈合，其可能与晚期糖基化终末产物蓄积有关[31]。晚期糖基化终末产物是蛋白质、氨基酸、脂类或核酸等大分子物质的游离氨基与葡萄糖的醛在体内发生非酶促糖基化反应的产物，可促进细胞内活性氧的产生，破坏细胞功能，加速细胞的衰老和凋亡[32-33]。在巨噬细胞分泌的转化生长因子-β 作用下，成纤维细胞分化形成肌成纤维细胞，该细胞通过收缩以及分泌胶原蛋白，促进创面愈合[34]。体外实验显示，在高葡萄糖环境中，成纤维细胞增殖受阻[35]。还有研究显示，慢性高葡萄糖环境使成纤维细胞端粒长度的缩短速度加快，端粒长度是维持细胞持续分裂的前提条件，端粒愈短，细胞愈老[36]。长期高葡萄糖环境引起成纤维细胞增殖分裂能力下降，胶原蛋白分泌减少，从而影响创面愈合[34]。动脉粥样硬化的基本病变是血管内皮细胞损伤，当机体出现糖耐量异常时即可发生血管内皮细胞受损。高糖引起细胞氧化应激增多，细胞内活性氧物质蓄积[37]，加重炎症反应，影响酶活性，改变血管壁弹性，造成创面周围微血管损伤，从而影响创面愈合[38]。因此，高血糖本身及其引起的缺血、微循环障碍是导致皮质醇增多症患者创面愈合受阻的重要原因之一。
1.4 感染和高凝状态
皮质醇增多症患者常合并细菌或者真菌感染，特别是机会菌感染增加[39]。与正常对照者相比，皮质醇增多症患者淋巴细胞 CD4 辅助/诱导细胞和自然杀伤细胞活性降低，免疫功能受损[40]，循环中外源性或内源性糖皮质激素水平过高损害免疫功能，即使每天摄入不到 5 mg 的泼尼松，皮肤感染的风险仍然很高[41]，特别是机会菌和真菌感染；且细菌生物膜存在于大多数慢性感染创面中，导致细菌耐药及创面难愈合[42]。如果皮质醇增多症患者血糖控制欠佳，更增加了感染的风险，且感染不易控制。
此外，皮质醇增多症患者往往处于高凝状态。研究显示，1.9%～2.5% 未接受手术治疗的皮质醇增多症患者存在静脉血栓[43]；而 0～1.9% 的皮质醇增多症患者因此死亡[44]。这是由于皮质醇增多症患者纤维蛋白原增加，凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子升高[45]，从而增加了静脉血栓的风险。若患者血糖、血脂、血压升高，则加重了这种高凝状态和创面周围微循环障碍，阻碍创面愈合。
2 治疗
皮质醇增多症与糖尿病患者合并慢性皮肤溃疡或者足溃疡的评估和治疗原则并无本质区别，控制血糖、血脂、血尿酸等代谢异常、控制血压、改善微循环、抗感染、抗凝、抗血小板聚集、避免血栓形成、局部清创换药促进溃疡愈合仍是治疗核心。研究显示，使用盐皮质激素受体激动剂可以减轻糖皮质激素诱导的表皮萎缩[46]；用拮抗剂或反向激动剂靶向作用于膜结合糖皮质激素受体可能促进伤口愈合[47]。亦有研究发现，使用选择性类固醇 11β-羟化酶抑制剂能减少角质细胞和皮肤中的皮质醇合成或者通过 11β-羟类固醇脱氢酶 2 介导皮质醇代谢失活均可加速皮肤创面愈合[48-50]。这些均为皮质醇增多症患者合并慢性皮肤溃疡的靶向治疗提供了新的思路。
对于临床医生来说，能够及时发现皮质醇增多症并准确鉴别其病因是关键，特别是针对以足溃疡或者慢性难治性皮肤溃疡就诊的糖尿病患者，需要警惕其创面不愈合并非单纯糖尿病所致，而可能是糖皮质激素增加抑制其创面愈合。无论是促肾上腺皮质激素依赖性还是非促肾上腺皮质激素依赖性的皮质醇增多症，及时确定病因并去除病灶对于溃疡愈合及预防其复发至关重要。而对于因系统疾病性疾病使用外源性糖皮质激素导致的药物性皮质醇增多症，则需要将糖皮质激素减少至足以控制疾病的最小剂量。
3 结语
综上，无论是内源性还是药物性皮质醇增多症患者出现慢性皮肤溃疡，糖皮质激素本身及其可能合并的血糖异常、循环障碍等都可阻碍创面愈合。虽然其具体机制尚未完全明了，但靶向作用于糖皮质激素受体或抑制皮质醇合成可能是皮质醇增多症合并皮肤溃疡治疗的新靶点。虽然预防和治疗皮质醇增多症并发症的首要目标是纠正皮质醇过多，但由于糖皮质激素可用于各种疾病的抗炎和免疫调节治疗，对大部分外源性来源的皮质醇增多症患者而言，激素的使用必不可少，且是长期持续的，临床医生需认识到激素有诱发溃疡且致溃疡经久不愈的可能，应定期随访并制订个体化的诊疗方案。当发生溃疡时，核心仍是控制血糖血脂、抗感染、改善循环、抗凝、抗血小板聚集、促进多种细胞生长因子的表达以及局部清创换药促进溃疡愈合。此外，虽然糖皮质激素脂质体和糖皮质激素受体的游离激动剂能保持甚至增强抗炎效果，但其安全性有待进一步验证。同时 11β-羟化酶抑制剂可抑制皮质醇合成从而促进溃疡愈合，已成为研究的热点，未来或许可为广大患者带来临床益处。