病例介绍　患者 1，男，46 岁，因“双下肢水肿 3 年，左足皮肤破溃 1⁺ 个月”于 2020 年 8 月 6 日入住四川大学华西医院内分泌代谢科。入院前 3 年，患者无明显诱因间断出现双下肢水肿，于当地医院就诊测血压为 200/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予“复方利血平氨苯蝶啶片”（剂量、服药次数不详），血压控制在 120～130/70～80 mm Hg，双下肢水肿时轻时重，曾间断给予利尿剂效果不明显。之后逐渐出现全身乏力，双下肢水肿加重，严重时行走受限，曾在多家医院查血钾低（具体不详），补钾后乏力症状稍缓解，后调整降压方案为“缬沙坦氢氯噻嗪片、苯磺酸氨氯地平片”（剂量、服药次数不详），间断口服氯化钾缓释片，自诉血压控制尚可，未监测血钾。病程中逐渐出现脸部变圆，面部、颈部及四肢皮肤潮红，颈背部脂肪增厚，双侧大腿、腹部皮肤粗大紫纹。约半年前全身皮肤开始出现大片皮损，表现为红斑、鳞屑、脱屑、反复皮下包块、流脓等，未予特殊处理。入院前 1⁺ 个月，患者出现口干、多饮、多尿，左足第一足趾背侧出现皮肤破损、流脓，周围红肿明显，逐渐蔓延至整个足背，遂在当地医院查糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）为 12.5%，诊断为“糖尿病”，查血浆皮质醇（plasma total cortisol，PTC）（8:00、24:00）分别为 51.324、44.250 μg/dL，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）（8:00）为 148.455 pg/mL；1 mg 过夜地塞米松抑制试验：PTC 为 42.746 μg/dL；小剂量地塞米松抑制试验后 PTC 为 41.937 μg/dL；泌乳素为 772.20 μU/mL；胸部 CT 示：双肺散在炎症并局部肺组织实变不张，部分纤维化灶；上下腹+盆腔 CT：双肾桥隔增厚，肾周筋膜及部分肠系膜增厚，双肾盏结石或钙化，双侧肾上腺增粗，增生？其他？盆腔及臀部多发血管壁钙化；前列腺钙化；腰椎退行性改变，多个胸椎椎体压缩性骨质改变，骨质密度增高，双侧部分肋骨骨折改变，骨痂形成；垂体 MRI 平扫+增强未见确切异常。由当地医院转诊到我院门诊，查 PTC（8:00）为 1 258 nmol/L（参考范围：133～537 nmol/L），ACTH 为 220.6 ng/L（参考范围：5～78 ng/L），24 h 尿游离皮质醇为 581.5 μg/24 h（总尿量为 700 mL），遂收入院。

入院体格检查（查体）：体温为 36.7℃，呼吸为 20 次/min，心率为 90 次/min，血压为 117/87 mm Hg， 体质量指数（body mass index，BMI）为 25.39 kg/m²。右颌下可扪及 3 cm×3 cm 大小结节，无压痛，结节中央可见 0.2 cm 大小破口伴流脓。全身浅表淋巴结未扪及肿大。满月脸，颈部脂肪垫、四肢纤细，全身皮肤菲薄，面部、颈部、双下肢皮肤潮红，双下肢可见色素沉着（左侧显著），全身皮肤可见大片皮肤粗糙、脱屑，腹部及双侧大腿可见宽大紫纹（图1a）。腹部膨隆，余心肺腹查体无异常体征。左足可见：足背肿胀、皮肤暗红、皮温不高、压痛、无捻发感，可见 0.5 cm 大小皮肤破口伴粉红色脓液流出；第一趾皮肤颜色发灰，恶臭、压痛明显；第一趾背可见 2 cm×1 cm 及 0.5 cm×0.5 cm 大小溃疡；第一趾内外侧分别可见 1 cm×1 cm 及 0.5 cm×0.5 cm 大小溃疡伴渗液；第一跖趾关节足背方向可见 3 cm×1 cm 溃疡和灰白色坏死软组织及肌腱（图1b）。右足形态正常，足部皮肤干燥、温度正常、颜色发暗、无肿胀、无破溃。

图1 患者 1 住院期间情况

a. 入院时全身像（2020 年 8 月 6 日），可见满月脸、腹型肥胖、四肢消瘦、腹部紫纹、下肢色素沉着；b. 入院时左足溃疡像（2020 年 8 月 6 日），可见溃疡、红肿；c. 术前垂体 MRI 像（2020 年 8 月 20 日），白箭示垂体微腺瘤；d. 治疗中左足溃疡像（2020 年 8 月 18 日），可见足部肉芽生长、红肿减轻；e. 治疗后左足溃疡像（2020 年 9 月 30 日），可见肿胀缓解，部分溃疡愈合

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入院后完善相关辅助检查。血常规：白细胞计数为 10.23×10⁹/L，中性粒细胞比例为 87.5%，血小板计数为 404×10⁹/L，红细胞沉降率为 118 mm/h；C 反应蛋白为 96.8 mg/L，白细胞介素-6 为 49.3 pg/mL，降钙素原为 0.22 ng/mL；HbA1c 为 10.1%。血生化：谷丙转氨酶为 51 U/L，碱性磷酸酶为 542 U/L，肌酸激酶为 15 U/L，谷氨酰转肽酶为 632 U/L，白清白蛋白为 24.3 g/L，估测肾小球滤过率为 122.53 mL/（min/1.73 m²），血钾为 2.69 mmol/L，血钠为 148.8 mmol/L，血钙为 2 mmol/L；ACTH（8:00）为 51.4 ng/L；PTC（8:00）为 1 148 nmol/L，PTC（24:00）为 876 nmol/L；24 h 尿游离皮质醇为 3 526.1 μg/24 h（总尿量为 3 050 mL）。1 mg 过夜地塞米松抑制试验：PTC 为 1 218 nmol/L、ACTH 为 235.2 ng/L；去氨加压素（1-deamino-8-D-arginine vasopressin， DDAVP ）兴奋试验：PTC 峰值较基础升高约 16% （1 334 nmol/L），ACTH 峰值较基础升高约 160%（355.1 ng/L）；标准大剂量地塞米松抑制试验：PTC 为 1 260 nmol/L、ACTH 为 243.8 ng/L，提示均未被抑制。岩下窦采血：右侧 ACTH 基础值约为外周 10 倍（1 592.1 ng/L），刺激后各时间点数值大于2 000 ng/L。肿瘤标志物：CA125 为 27.5 U/mL，CA199 为 124 U/mL，非小细胞肺癌抗原为 4.42 ng/mL；25-羟基维生素 D 为 38.5 nmol/L；弥散性血管内凝血常规：部分凝血活酶时间为 24.7 s，纤维蛋白原为 7.87 g/L，纤维蛋白及纤维蛋白原降解产物为 5.6 mg/L，D-二聚体为 1.53 mg/L FEU；大便常规+隐血：隐血弱阳性；踝肱指数：左侧为 1.11，右侧为 1.15；骨密度：腰 1-腰 4 为 0.897 g/cm²，Z 值为−1.2，股骨颈为 0.768 g/cm²，Z 值为−1.1；骨密度平均 0.863 g/cm²，Z 值为−0.9。

双足正斜位片：双足第 5 跖骨基底部陈旧性骨折，右侧端缘密度增高、骨质增生；左足第 1 远节趾骨远端骨折，见小骨折片；双足诸骨骨质疏松，软组织略肿胀，见血管钙化影，符合糖尿病病足改变。双下肢血管彩色多普勒超声（彩超）：双下肢动脉粥样硬化斑、双侧下肢动脉中膜钙化灶；右侧大隐静脉反流；双侧小腿软组织肿胀。双上肢血管彩超：双侧桡动脉及尺动脉中膜钙化灶。CT 胸部平扫+薄层：胸廓对称，右肺下叶背段肿块，肺肿瘤？肺感染灶？双肺多发结节，转移灶？感染病灶？胸腰椎部份椎体压缩骨折，双侧部分肋骨陈旧骨折改变。PET/CT 示：① 左肺下叶背段不张肺组织内糖代谢异常增高灶，不除外肿瘤性病变；② 双肺多发感染灶，右肺为著，双侧胸腔积液，左侧为著，左肺部分受压不张；③ 左足的左侧足背、右侧踝部内侧、右侧颊间隙软组织肿胀，部分积气，多系感染性病变；④ 双侧肾上腺增粗，倾向增生可能性大，双肾结石，前列腺钙化灶；⑤ 上段颈椎右旁糖代谢增高灶，倾向炎症或生理性摄取；⑥ 双侧多支肋骨陈旧性骨折；双下肢血管壁明显钙化。MRI 垂体高分辨增强扫描（超微小腺瘤）：垂体前下缘可见一约 0.6 cm 结节轻度强化，微腺瘤可能，其他？（图1c）。

治疗：入院后给予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染、低分子肝素钙抗凝、胰岛素泵持续皮下注射速效胰岛素控制血糖、硝苯地平控释片降压、补充人血白蛋白及 25-羟基维生素 D 、创面清创换药及对症支持治疗等。期间创面分泌物培养提示大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌阳性。右侧颌下分泌物培养提示屎肠球菌阳性。血培养（需氧）提示马红球菌阳性。腹部皮肤脱屑真菌培养提示红色毛癣菌阳性。胸水培养提示少动鞘氨醇单胞菌阳性。给予患者右侧颌下脓肿穿刺引流、冲洗、更换敷料等治疗，并给与抗菌药物积极治疗。患者全身感染得到明显控制，双肺感染灶明显缩小，左侧胸腔积液明显减少，CT 定位肺部活检时未发现左肺占位；右侧颌下脓肿经治疗后愈合；左足感染骨质清除、创面可见鲜红色肉芽组织生长（图1d）。患者病情好转后于 2020 年 9 月 22 日转入神经外科并于当日行经鼻神经内镜下中颅底占位切除术。

随访：患者术后病理示垂体瘤（ACTH 瘤），术后 PTC 恢复正常（165 nmol/L）；左足部分潜行区、窦道闭合（图1e）；于 2020 年 10 月 13 日出院。术后 1 个月停用降糖药物，血糖基本正常，左足创面逐渐愈合。

患者 2，女，55 岁，因“双下肢水肿 2⁺年，加重伴双下肢淤点 1 周”于 2020 年 8 月 17 日入住四川大学华西医院肾脏内科。入院前 2⁺年，患者无明显诱因出现双下肢水肿，伴夜尿增多，无畏寒发热，无胸闷气促，无胸痛心慌，无咳嗽咳痰，无尿频、尿急及肉眼血尿；当地医院检查：发现肌酐升高（具体不详），尿蛋白为++，考虑诊断：慢性肾功能不全，高血压；给予苯磺酸氨氯地平片、依那普利、百苓胶囊、阿魏酸哌嗪等对症治疗（药物剂量、服药次数不详）；入院前 4 个月，患者因突发右侧肢体麻木伴无力，于外院查头颅 CT 示：左侧颞叶脑出血，出血量约 10 mL；完善血常规、生化示：肌酐为 98.7 μmol/L，尿素为 6.99 mmol/L，尿酸为 439 μmol/L，葡萄糖为 7.26 mmol/L，血红蛋白为 128 g/L，血小板计数为 175×10⁹/L，给予止血、护肾、控制血压等对症治疗，查脑血管造影未见异常。

入院前 1 周，患者出现双下肢水肿伴下肢淤血斑点，以右下肢为甚，尿量减少，并感胸闷气促不适，活动后加重；遂于 2020 年 8 月 15 日到四川大学华西医院急诊科就诊，完善相关检查：血小板计数为 10×10⁹/L，白细胞计数为 10.33×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率为 96.2%，白蛋白为 23.8 g/L，肌酐为 240 μmol/L，尿酸为 635 μmol/L，葡萄糖为 39.43 mmol/L，甘油三酯为 4.12 mmol/L，估算肾小球滤过率为 19.01 mL/（min·1.73 m²）。头颅 CT 示：左侧基底节区见结节状低密度影，缺血梗塞灶或软化灶可能；胸部 CT 示：左肺上叶及右肺中叶少许小结节，多系炎性（图2a）；双下肢静脉彩超未见血栓形成。给予静脉输注人血白蛋白（共 3 次，1 次 10 g，2 次 20 g）、机采血小板（共 1 次，1 个治疗当量），抗感染及对症治疗后转入肾脏内科治疗。入院检查双下肢动脉彩超提示：双下肢动脉粥样硬化斑。动态心电图示：阵发性快心室率心房纤颤。骨髓涂片细胞学检查：骨髓增生活跃，粒系细胞增高占 82%，红系细胞占 9.5%，浆细胞占 3.5%，巨核细胞产板差。流式免疫分型未见异常。予以积极抗感染、升血小板、保肝、护肾、控制血压及血糖等对症支持治疗，期间静脉输注人血白蛋白（共 5 次，10 g/次）、机采血小板（共 1 次，1 个治疗当量）。患者症状减轻、肾功好转，但无明显诱因出现右下肢及右足皮肤破溃，分泌物培养提示大肠埃希菌阳性。请内分泌代谢科会诊后查 PTC（8:00）为 767 nmol/L，ACTH 为 50.2 ng/L，PTC（24:00）为 658 nmol/L；1 mg 过夜地塞米松 PTC（8:00）为 651 nmol/L，遂于 2020 年 9 月 15 日转入内分泌代谢科进一步诊治。

图2 患者 2 住院期间情况

a. 治疗前胸部 CT 像（2020 年 8 月 17 日）；b. 腹型肥胖、紫纹（2020 年 9 月 15 日）；c. 治疗前右足部溃疡像（2020 年 9 月 15 日）；d. 治疗前右下肢下肢溃疡像（2020 年 9 月 15 日）；e. 治疗后胸部 CT 像（2020 年 9 月 20 日）；f. 治疗中右足溃疡像（2020 年 11 月5 日）；g. 治疗中右下肢溃疡像（2020 年 11 月 5 日）；h. 治疗后右足溃疡愈合像（2020 年 12 月 17 日）；I. 治疗后右下肢溃疡愈合像（2020 年 12 月 17 日）

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内分泌代谢科查体：体温为 36.3℃， 呼吸为 19 次/min，心率为 80 次/min，血压为 120/84 mm Hg，BMI 为 26.22 kg/m²。满月脸，水牛背，颈软无抵抗。睑结膜苍白，左侧瞳孔直径 3 mm，对光反射灵敏；右侧瞳孔直径 3 mm，对光反射灵敏。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音。心律不齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张。下腹部可见宽大紫纹（图2b）。四肢关节未见异常，病理征未引出。双下肢轻度水肿，右小腿下段内侧可见一 3 cm×5 cm 皮损，周边有破溃，有较多脓性分泌物流出，周围有明显波动感，创面向上探及约 6 cm 狭长窦道，右足背可见一大小约 5 cm×6 cm 创面，创面周围可探及 3～4 cm 皮下窦道（图2c、2d）。左足温度觉减退，触觉、痛觉、震动觉存在。双膝反射、双侧跟腱反射未引出。双侧颈动脉杂音未闻及。腹部未闻及血管杂音。双侧股动脉、腘动脉、胫后动脉搏动正常，双侧足背动脉搏动减弱。双下肢未见静脉曲张。

转入内分泌代谢科后给予积极完善相关辅助检查。肌酐为 133 μmol/L，尿酸为 411 μmol/L，甘油三酯为 3.04 mmol/L，尿素氮为 10.9 mmol/L，估测肾小球滤过率为 38.8 mL/（min·1.73 m²）；25-羟基维生素 D 为 44.9 nmol/L，促红细胞生成素测定为 48.8 mU/mL。甲状腺功能提示：游离 T3 为 2.05 pmol/L，游离 T4 为 10.5 pmol/L，反 T3 为 0.9 nmol/L，促甲状腺激素为 2.4 mU/L。尿白蛋白肌酐比值为 807.4 mg/g。经皮氧分压示：左足基线值 35 mm Hg，右足基线值 7 mm Hg。肌电图提示：上下肢神经呈周围神经源性损害（运动、感觉纤维均受累）。感觉阈值示：右 31.4 volt，左 16.8 volt。右足 X 线片未见明显异常。

治疗：给予美罗培南抗感染、胰岛素控制血糖、硝苯地平控释片控制血压、低分子肝素钙抗凝、前列地尔扩血管、甲钴胺营养神经，局部清创换药，据创面情况行负压吸引、自体富血小板凝胶、噻吗洛尔等治疗促进创面愈合。住院期间查 PTC（8:00）2 次，分别为：610、774 nmol/L，同步 ACTH 分别为：38.06、35.6 ng/L；查基础 24 h 尿游离皮质醇 2 次，分别为：373.7、229.4 μg/24 h；1 mg 过夜地塞米松抑制试验 PTC（8:00）为 610 nmol/L，标准小剂量地塞米松抑制试验提示：PTC（8:00，抑制后）为 578 nmol/L、ACTH（抑制后）为 41.59 ng/L、24 h 尿游离皮质醇（抑制后）为 223.1 μg/24 h，提示均未被抑制；DDAVP 兴奋试验提示：ACTH 较基线最高升高约 116%（76.32 nmol/L），PTC 较基线最高升高约 41.6%（1 064 nmol/L）；标准大剂量地塞米松抑制试验提示 PTC（抑制后）为 237 nmol/L、ACTH（抑制后）为 14.87 ng/L，与基线相比抑制率均>50%。双侧肾上腺 CT 未见确切异常；复查胸部 CT 炎症较前减轻（图2e）；垂体 MRI 示：垂体右上缘稍低强化结节影（0.6 cm），垂体微腺瘤不除外。经四川大学华西医院垂体瘤及相关疾病多学科联合门诊（multi-disciplinary team，MDT）会诊，考虑库欣病、垂体微腺瘤，遂于 2020 年 10 月 28 日转入神经外科并于第二天行手术治疗。

随访：患者术后给予醋酸泼尼松 5 mg 替代治疗，第 7 天出院时小腿窦道愈合，右足背创面大小约 3.2 cm×2.0 cm，肉芽组织生长，创面周围可见上皮爬行（图2f、2g）。患者于 2020 年11 月 5 日出院。术后半个月自行停用降糖药物，监测血糖基本正常，术后 4 周足部溃疡愈合（图2h、2i）。

讨论　库欣综合征，包括 ACTH 依赖和非 ACTH 依赖性库欣综合征。皮肤改变是库欣综合征常见的临床表现之一。糖皮质激素对皮肤表皮层和真皮层具有重要影响，成纤维细胞和角质形成细胞作为糖皮质激素的作用靶点，糖皮质激素通过抑制成纤维细胞增殖和角质形成细胞生长，减少纤维链接蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白的基因表达，导致表皮结构缺损、变薄，皮肤渗透性及水分流失增加，抗拉强度和弹性下降，屏障功能减弱^[1]；糖皮质激素还可通过降低脯氨酰羟化酶活性和增加胶原信使核糖核酸降解，间接影响胶原的合成^[2]；同时高浓度的皮质醇导致皮肤毛细血管扩张，角质层脂质减少，表皮屏障功能受损，表现为皮肤菲薄而光亮，且易破。而足部是机体活动的主要参与部分，同时处于鞋袜包裹状态，足部皮肤更容易受到挤压与摩擦而导致破溃，由于足部细菌、真菌分布广泛，溃疡容易继发发生感染。

糖皮质激素失衡（全身或局部）导致伤口愈合发生改变^[3-8]。内源性糖皮质激素过量导致伤口延迟愈合是由于其过度的抗增殖和抗炎作用，减少角质形成细胞增殖和迁移（也称为再上皮化）所需的生长因子和细胞因子的表达，从而干扰了正常的皮肤屏障修复^[4-5]。有研究表明，过量的皮质醇损害机体免疫力，从而使机体易出现细菌、真菌和机会性致病菌体引起的全身严重感染和/或败血症^[9-12]。本文 2 例患者除了表现出较为严重的小腿或者足部皮肤破溃伴感染外，患者 1 合并皮肤真菌感染、败血症、下颌脓肿和肺部感染（图1），而患者 2 则同时合并严重的肺部感染（图2）。

库欣综合征合并皮肤溃疡时，需与糖尿病性类脂质渐进性坏死相鉴别。糖尿病性类脂质渐进性坏死常好发于胫、踝、足，其中 15%发生在其他部位，典型的皮损为圆形或椭圆形，边界稍清楚，呈堤状隆起，红褐色，中央萎缩凹陷，表面蜡样光泽，可见毛细血管扩张，质地稍硬，其中约 35%发展为溃疡，极少数伴发溃疡的老年患者可以发展为皮肤鳞状细胞癌 ^[13]。该病诊断主要依靠病理诊断，其典型的组织病理学表现为真皮内边界清楚的胶原渐进性坏死，胶原纤维束排列紊乱，胶原纤维肿胀、分离、扭曲和无定形改变，伴毛细血管扩张，血管周围轻至中度淋巴细胞浸润^[14]。

针对局部促进足溃疡愈合的手段，如抗感染、清创、引流、自体富血小板凝胶促进肉芽及窦道生长等，治疗单纯糖尿病足溃疡和合并库欣综合征的糖尿病足溃疡在本质上并无明显差异。但库欣综合征患者由于脂肪重新分布，下肢肌肉萎缩，皮肤菲薄且局部营养不良，故溃疡愈合更慢^[15]。库欣综合征合并足溃疡因其发病机制是以高皮质醇血症导致的糖、脂、蛋白质 3 大物质代谢障碍为基础，故只有去除高皮质醇血症病因，才可能真正治愈该病。但如本文 2 例患者，通常入院时病情较重，合并严重感染，此时治疗上应以维持生命优先，兼顾足部清创换药，避免足部病变短期内蔓延加重。待病情稳定，治疗慢性创面的同时，可通过库欣综合征筛查试验，包括夜间 0 点血皮质醇或者唾液游离皮质醇、24 h 尿游离皮质醇以及 1 mg 过夜地塞米松抑制试验，必要时标准小剂量地塞米松抑制试验确定患者是否合并高皮质醇血症以及是否为 ACTH 依赖性或者非依赖性库欣综合征。若为 ACTH 依赖性库欣综合征，如本文的 2 例患者，则进一步完成标准大剂量地塞米松抑制试验和 DDAVP 兴奋试验，患者 1 则进一步行岩下窦采血明确病变部位^[16]。需要强调的是，糖尿病足溃疡患者，特别是合并严重感染、多重感染或者多部位感染时，需警惕库欣综合征或者长期超生理剂量的外源性糖皮质激素使用史。而对库欣综合征的筛查不建议在病情危重时进行，因为严重应激本身可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而出现假阳性结果^[16]。

本文 2 例患者能够得到正确的诊断和及时规范的治疗，得益于四川大学华西医院糖尿病足及垂体瘤 2 个 MDT 团队的协作，在疾病的不同阶段为患者制定并实施了最佳的治疗方案。多学科 MDT 协作诊治模式有助于高效地利用有限的资源，促进医生团队更加专业化，优化疾病诊治流程，不断提高诊疗效果，从而让更多的患者获益^[17]。

本文给临床工作者带来的启示：① 患有糖尿病，合并肥胖、血脂异常、高血压等，并不一定就是 2 型糖尿病，临床上需警惕库欣综合征，甚至亚临床库欣综合征的可能，需要进一步的筛查；② 患有糖尿病，发生了足溃疡，并不一定就是经典的糖尿病足。临床医生应该从患者的病史出发，进行严谨的查体、给予适当的辅助检查，综合患者的全身情况、病变局部病情来进一步明确诊断并制定综合有效的方案诊治疾病；③ 无论是糖尿病足还是库欣综合征合并糖尿病足，均涉及全身各个系统。因此，这两种疾病多学科协作的诊治模式对提高本学科的诊治水平、减轻患者负担、节约医疗资源、促进学科进步有重要意义。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。

病例介绍　患者 1，男，46 岁，因“双下肢水肿 3 年，左足皮肤破溃 1⁺ 个月”于 2020 年 8 月 6 日入住四川大学华西医院内分泌代谢科。入院前 3 年，患者无明显诱因间断出现双下肢水肿，于当地医院就诊测血压为 200/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予“复方利血平氨苯蝶啶片”（剂量、服药次数不详），血压控制在 120～130/70～80 mm Hg，双下肢水肿时轻时重，曾间断给予利尿剂效果不明显。之后逐渐出现全身乏力，双下肢水肿加重，严重时行走受限，曾在多家医院查血钾低（具体不详），补钾后乏力症状稍缓解，后调整降压方案为“缬沙坦氢氯噻嗪片、苯磺酸氨氯地平片”（剂量、服药次数不详），间断口服氯化钾缓释片，自诉血压控制尚可，未监测血钾。病程中逐渐出现脸部变圆，面部、颈部及四肢皮肤潮红，颈背部脂肪增厚，双侧大腿、腹部皮肤粗大紫纹。约半年前全身皮肤开始出现大片皮损，表现为红斑、鳞屑、脱屑、反复皮下包块、流脓等，未予特殊处理。入院前 1⁺ 个月，患者出现口干、多饮、多尿，左足第一足趾背侧出现皮肤破损、流脓，周围红肿明显，逐渐蔓延至整个足背，遂在当地医院查糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）为 12.5%，诊断为“糖尿病”，查血浆皮质醇（plasma total cortisol，PTC）（8:00、24:00）分别为 51.324、44.250 μg/dL，促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）（8:00）为 148.455 pg/mL；1 mg 过夜地塞米松抑制试验：PTC 为 42.746 μg/dL；小剂量地塞米松抑制试验后 PTC 为 41.937 μg/dL；泌乳素为 772.20 μU/mL；胸部 CT 示：双肺散在炎症并局部肺组织实变不张，部分纤维化灶；上下腹+盆腔 CT：双肾桥隔增厚，肾周筋膜及部分肠系膜增厚，双肾盏结石或钙化，双侧肾上腺增粗，增生？其他？盆腔及臀部多发血管壁钙化；前列腺钙化；腰椎退行性改变，多个胸椎椎体压缩性骨质改变，骨质密度增高，双侧部分肋骨骨折改变，骨痂形成；垂体 MRI 平扫+增强未见确切异常。由当地医院转诊到我院门诊，查 PTC（8:00）为 1 258 nmol/L（参考范围：133～537 nmol/L），ACTH 为 220.6 ng/L（参考范围：5～78 ng/L），24 h 尿游离皮质醇为 581.5 μg/24 h（总尿量为 700 mL），遂收入院。

入院体格检查（查体）：体温为 36.7℃，呼吸为 20 次/min，心率为 90 次/min，血压为 117/87 mm Hg， 体质量指数（body mass index，BMI）为 25.39 kg/m²。右颌下可扪及 3 cm×3 cm 大小结节，无压痛，结节中央可见 0.2 cm 大小破口伴流脓。全身浅表淋巴结未扪及肿大。满月脸，颈部脂肪垫、四肢纤细，全身皮肤菲薄，面部、颈部、双下肢皮肤潮红，双下肢可见色素沉着（左侧显著），全身皮肤可见大片皮肤粗糙、脱屑，腹部及双侧大腿可见宽大紫纹（图1a）。腹部膨隆，余心肺腹查体无异常体征。左足可见：足背肿胀、皮肤暗红、皮温不高、压痛、无捻发感，可见 0.5 cm 大小皮肤破口伴粉红色脓液流出；第一趾皮肤颜色发灰，恶臭、压痛明显；第一趾背可见 2 cm×1 cm 及 0.5 cm×0.5 cm 大小溃疡；第一趾内外侧分别可见 1 cm×1 cm 及 0.5 cm×0.5 cm 大小溃疡伴渗液；第一跖趾关节足背方向可见 3 cm×1 cm 溃疡和灰白色坏死软组织及肌腱（图1b）。右足形态正常，足部皮肤干燥、温度正常、颜色发暗、无肿胀、无破溃。

图1 患者 1 住院期间情况

a. 入院时全身像（2020 年 8 月 6 日），可见满月脸、腹型肥胖、四肢消瘦、腹部紫纹、下肢色素沉着；b. 入院时左足溃疡像（2020 年 8 月 6 日），可见溃疡、红肿；c. 术前垂体 MRI 像（2020 年 8 月 20 日），白箭示垂体微腺瘤；d. 治疗中左足溃疡像（2020 年 8 月 18 日），可见足部肉芽生长、红肿减轻；e. 治疗后左足溃疡像（2020 年 9 月 30 日），可见肿胀缓解，部分溃疡愈合

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入院后完善相关辅助检查。血常规：白细胞计数为 10.23×10⁹/L，中性粒细胞比例为 87.5%，血小板计数为 404×10⁹/L，红细胞沉降率为 118 mm/h；C 反应蛋白为 96.8 mg/L，白细胞介素-6 为 49.3 pg/mL，降钙素原为 0.22 ng/mL；HbA1c 为 10.1%。血生化：谷丙转氨酶为 51 U/L，碱性磷酸酶为 542 U/L，肌酸激酶为 15 U/L，谷氨酰转肽酶为 632 U/L，白清白蛋白为 24.3 g/L，估测肾小球滤过率为 122.53 mL/（min/1.73 m²），血钾为 2.69 mmol/L，血钠为 148.8 mmol/L，血钙为 2 mmol/L；ACTH（8:00）为 51.4 ng/L；PTC（8:00）为 1 148 nmol/L，PTC（24:00）为 876 nmol/L；24 h 尿游离皮质醇为 3 526.1 μg/24 h（总尿量为 3 050 mL）。1 mg 过夜地塞米松抑制试验：PTC 为 1 218 nmol/L、ACTH 为 235.2 ng/L；去氨加压素（1-deamino-8-D-arginine vasopressin， DDAVP ）兴奋试验：PTC 峰值较基础升高约 16% （1 334 nmol/L），ACTH 峰值较基础升高约 160%（355.1 ng/L）；标准大剂量地塞米松抑制试验：PTC 为 1 260 nmol/L、ACTH 为 243.8 ng/L，提示均未被抑制。岩下窦采血：右侧 ACTH 基础值约为外周 10 倍（1 592.1 ng/L），刺激后各时间点数值大于2 000 ng/L。肿瘤标志物：CA125 为 27.5 U/mL，CA199 为 124 U/mL，非小细胞肺癌抗原为 4.42 ng/mL；25-羟基维生素 D 为 38.5 nmol/L；弥散性血管内凝血常规：部分凝血活酶时间为 24.7 s，纤维蛋白原为 7.87 g/L，纤维蛋白及纤维蛋白原降解产物为 5.6 mg/L，D-二聚体为 1.53 mg/L FEU；大便常规+隐血：隐血弱阳性；踝肱指数：左侧为 1.11，右侧为 1.15；骨密度：腰 1-腰 4 为 0.897 g/cm²，Z 值为−1.2，股骨颈为 0.768 g/cm²，Z 值为−1.1；骨密度平均 0.863 g/cm²，Z 值为−0.9。

双足正斜位片：双足第 5 跖骨基底部陈旧性骨折，右侧端缘密度增高、骨质增生；左足第 1 远节趾骨远端骨折，见小骨折片；双足诸骨骨质疏松，软组织略肿胀，见血管钙化影，符合糖尿病病足改变。双下肢血管彩色多普勒超声（彩超）：双下肢动脉粥样硬化斑、双侧下肢动脉中膜钙化灶；右侧大隐静脉反流；双侧小腿软组织肿胀。双上肢血管彩超：双侧桡动脉及尺动脉中膜钙化灶。CT 胸部平扫+薄层：胸廓对称，右肺下叶背段肿块，肺肿瘤？肺感染灶？双肺多发结节，转移灶？感染病灶？胸腰椎部份椎体压缩骨折，双侧部分肋骨陈旧骨折改变。PET/CT 示：① 左肺下叶背段不张肺组织内糖代谢异常增高灶，不除外肿瘤性病变；② 双肺多发感染灶，右肺为著，双侧胸腔积液，左侧为著，左肺部分受压不张；③ 左足的左侧足背、右侧踝部内侧、右侧颊间隙软组织肿胀，部分积气，多系感染性病变；④ 双侧肾上腺增粗，倾向增生可能性大，双肾结石，前列腺钙化灶；⑤ 上段颈椎右旁糖代谢增高灶，倾向炎症或生理性摄取；⑥ 双侧多支肋骨陈旧性骨折；双下肢血管壁明显钙化。MRI 垂体高分辨增强扫描（超微小腺瘤）：垂体前下缘可见一约 0.6 cm 结节轻度强化，微腺瘤可能，其他？（图1c）。

治疗：入院后给予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染、低分子肝素钙抗凝、胰岛素泵持续皮下注射速效胰岛素控制血糖、硝苯地平控释片降压、补充人血白蛋白及 25-羟基维生素 D 、创面清创换药及对症支持治疗等。期间创面分泌物培养提示大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌阳性。右侧颌下分泌物培养提示屎肠球菌阳性。血培养（需氧）提示马红球菌阳性。腹部皮肤脱屑真菌培养提示红色毛癣菌阳性。胸水培养提示少动鞘氨醇单胞菌阳性。给予患者右侧颌下脓肿穿刺引流、冲洗、更换敷料等治疗，并给与抗菌药物积极治疗。患者全身感染得到明显控制，双肺感染灶明显缩小，左侧胸腔积液明显减少，CT 定位肺部活检时未发现左肺占位；右侧颌下脓肿经治疗后愈合；左足感染骨质清除、创面可见鲜红色肉芽组织生长（图1d）。患者病情好转后于 2020 年 9 月 22 日转入神经外科并于当日行经鼻神经内镜下中颅底占位切除术。

随访：患者术后病理示垂体瘤（ACTH 瘤），术后 PTC 恢复正常（165 nmol/L）；左足部分潜行区、窦道闭合（图1e）；于 2020 年 10 月 13 日出院。术后 1 个月停用降糖药物，血糖基本正常，左足创面逐渐愈合。

患者 2，女，55 岁，因“双下肢水肿 2⁺年，加重伴双下肢淤点 1 周”于 2020 年 8 月 17 日入住四川大学华西医院肾脏内科。入院前 2⁺年，患者无明显诱因出现双下肢水肿，伴夜尿增多，无畏寒发热，无胸闷气促，无胸痛心慌，无咳嗽咳痰，无尿频、尿急及肉眼血尿；当地医院检查：发现肌酐升高（具体不详），尿蛋白为++，考虑诊断：慢性肾功能不全，高血压；给予苯磺酸氨氯地平片、依那普利、百苓胶囊、阿魏酸哌嗪等对症治疗（药物剂量、服药次数不详）；入院前 4 个月，患者因突发右侧肢体麻木伴无力，于外院查头颅 CT 示：左侧颞叶脑出血，出血量约 10 mL；完善血常规、生化示：肌酐为 98.7 μmol/L，尿素为 6.99 mmol/L，尿酸为 439 μmol/L，葡萄糖为 7.26 mmol/L，血红蛋白为 128 g/L，血小板计数为 175×10⁹/L，给予止血、护肾、控制血压等对症治疗，查脑血管造影未见异常。

入院前 1 周，患者出现双下肢水肿伴下肢淤血斑点，以右下肢为甚，尿量减少，并感胸闷气促不适，活动后加重；遂于 2020 年 8 月 15 日到四川大学华西医院急诊科就诊，完善相关检查：血小板计数为 10×10⁹/L，白细胞计数为 10.33×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率为 96.2%，白蛋白为 23.8 g/L，肌酐为 240 μmol/L，尿酸为 635 μmol/L，葡萄糖为 39.43 mmol/L，甘油三酯为 4.12 mmol/L，估算肾小球滤过率为 19.01 mL/（min·1.73 m²）。头颅 CT 示：左侧基底节区见结节状低密度影，缺血梗塞灶或软化灶可能；胸部 CT 示：左肺上叶及右肺中叶少许小结节，多系炎性（图2a）；双下肢静脉彩超未见血栓形成。给予静脉输注人血白蛋白（共 3 次，1 次 10 g，2 次 20 g）、机采血小板（共 1 次，1 个治疗当量），抗感染及对症治疗后转入肾脏内科治疗。入院检查双下肢动脉彩超提示：双下肢动脉粥样硬化斑。动态心电图示：阵发性快心室率心房纤颤。骨髓涂片细胞学检查：骨髓增生活跃，粒系细胞增高占 82%，红系细胞占 9.5%，浆细胞占 3.5%，巨核细胞产板差。流式免疫分型未见异常。予以积极抗感染、升血小板、保肝、护肾、控制血压及血糖等对症支持治疗，期间静脉输注人血白蛋白（共 5 次，10 g/次）、机采血小板（共 1 次，1 个治疗当量）。患者症状减轻、肾功好转，但无明显诱因出现右下肢及右足皮肤破溃，分泌物培养提示大肠埃希菌阳性。请内分泌代谢科会诊后查 PTC（8:00）为 767 nmol/L，ACTH 为 50.2 ng/L，PTC（24:00）为 658 nmol/L；1 mg 过夜地塞米松 PTC（8:00）为 651 nmol/L，遂于 2020 年 9 月 15 日转入内分泌代谢科进一步诊治。

图2 患者 2 住院期间情况

a. 治疗前胸部 CT 像（2020 年 8 月 17 日）；b. 腹型肥胖、紫纹（2020 年 9 月 15 日）；c. 治疗前右足部溃疡像（2020 年 9 月 15 日）；d. 治疗前右下肢下肢溃疡像（2020 年 9 月 15 日）；e. 治疗后胸部 CT 像（2020 年 9 月 20 日）；f. 治疗中右足溃疡像（2020 年 11 月5 日）；g. 治疗中右下肢溃疡像（2020 年 11 月 5 日）；h. 治疗后右足溃疡愈合像（2020 年 12 月 17 日）；I. 治疗后右下肢溃疡愈合像（2020 年 12 月 17 日）

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内分泌代谢科查体：体温为 36.3℃， 呼吸为 19 次/min，心率为 80 次/min，血压为 120/84 mm Hg，BMI 为 26.22 kg/m²。满月脸，水牛背，颈软无抵抗。睑结膜苍白，左侧瞳孔直径 3 mm，对光反射灵敏；右侧瞳孔直径 3 mm，对光反射灵敏。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音。心律不齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张。下腹部可见宽大紫纹（图2b）。四肢关节未见异常，病理征未引出。双下肢轻度水肿，右小腿下段内侧可见一 3 cm×5 cm 皮损，周边有破溃，有较多脓性分泌物流出，周围有明显波动感，创面向上探及约 6 cm 狭长窦道，右足背可见一大小约 5 cm×6 cm 创面，创面周围可探及 3～4 cm 皮下窦道（图2c、2d）。左足温度觉减退，触觉、痛觉、震动觉存在。双膝反射、双侧跟腱反射未引出。双侧颈动脉杂音未闻及。腹部未闻及血管杂音。双侧股动脉、腘动脉、胫后动脉搏动正常，双侧足背动脉搏动减弱。双下肢未见静脉曲张。

转入内分泌代谢科后给予积极完善相关辅助检查。肌酐为 133 μmol/L，尿酸为 411 μmol/L，甘油三酯为 3.04 mmol/L，尿素氮为 10.9 mmol/L，估测肾小球滤过率为 38.8 mL/（min·1.73 m²）；25-羟基维生素 D 为 44.9 nmol/L，促红细胞生成素测定为 48.8 mU/mL。甲状腺功能提示：游离 T3 为 2.05 pmol/L，游离 T4 为 10.5 pmol/L，反 T3 为 0.9 nmol/L，促甲状腺激素为 2.4 mU/L。尿白蛋白肌酐比值为 807.4 mg/g。经皮氧分压示：左足基线值 35 mm Hg，右足基线值 7 mm Hg。肌电图提示：上下肢神经呈周围神经源性损害（运动、感觉纤维均受累）。感觉阈值示：右 31.4 volt，左 16.8 volt。右足 X 线片未见明显异常。

治疗：给予美罗培南抗感染、胰岛素控制血糖、硝苯地平控释片控制血压、低分子肝素钙抗凝、前列地尔扩血管、甲钴胺营养神经，局部清创换药，据创面情况行负压吸引、自体富血小板凝胶、噻吗洛尔等治疗促进创面愈合。住院期间查 PTC（8:00）2 次，分别为：610、774 nmol/L，同步 ACTH 分别为：38.06、35.6 ng/L；查基础 24 h 尿游离皮质醇 2 次，分别为：373.7、229.4 μg/24 h；1 mg 过夜地塞米松抑制试验 PTC（8:00）为 610 nmol/L，标准小剂量地塞米松抑制试验提示：PTC（8:00，抑制后）为 578 nmol/L、ACTH（抑制后）为 41.59 ng/L、24 h 尿游离皮质醇（抑制后）为 223.1 μg/24 h，提示均未被抑制；DDAVP 兴奋试验提示：ACTH 较基线最高升高约 116%（76.32 nmol/L），PTC 较基线最高升高约 41.6%（1 064 nmol/L）；标准大剂量地塞米松抑制试验提示 PTC（抑制后）为 237 nmol/L、ACTH（抑制后）为 14.87 ng/L，与基线相比抑制率均>50%。双侧肾上腺 CT 未见确切异常；复查胸部 CT 炎症较前减轻（图2e）；垂体 MRI 示：垂体右上缘稍低强化结节影（0.6 cm），垂体微腺瘤不除外。经四川大学华西医院垂体瘤及相关疾病多学科联合门诊（multi-disciplinary team，MDT）会诊，考虑库欣病、垂体微腺瘤，遂于 2020 年 10 月 28 日转入神经外科并于第二天行手术治疗。

随访：患者术后给予醋酸泼尼松 5 mg 替代治疗，第 7 天出院时小腿窦道愈合，右足背创面大小约 3.2 cm×2.0 cm，肉芽组织生长，创面周围可见上皮爬行（图2f、2g）。患者于 2020 年11 月 5 日出院。术后半个月自行停用降糖药物，监测血糖基本正常，术后 4 周足部溃疡愈合（图2h、2i）。

讨论　库欣综合征，包括 ACTH 依赖和非 ACTH 依赖性库欣综合征。皮肤改变是库欣综合征常见的临床表现之一。糖皮质激素对皮肤表皮层和真皮层具有重要影响，成纤维细胞和角质形成细胞作为糖皮质激素的作用靶点，糖皮质激素通过抑制成纤维细胞增殖和角质形成细胞生长，减少纤维链接蛋白、胶原蛋白和弹性蛋白的基因表达，导致表皮结构缺损、变薄，皮肤渗透性及水分流失增加，抗拉强度和弹性下降，屏障功能减弱^[1]；糖皮质激素还可通过降低脯氨酰羟化酶活性和增加胶原信使核糖核酸降解，间接影响胶原的合成^[2]；同时高浓度的皮质醇导致皮肤毛细血管扩张，角质层脂质减少，表皮屏障功能受损，表现为皮肤菲薄而光亮，且易破。而足部是机体活动的主要参与部分，同时处于鞋袜包裹状态，足部皮肤更容易受到挤压与摩擦而导致破溃，由于足部细菌、真菌分布广泛，溃疡容易继发发生感染。

糖皮质激素失衡（全身或局部）导致伤口愈合发生改变^[3-8]。内源性糖皮质激素过量导致伤口延迟愈合是由于其过度的抗增殖和抗炎作用，减少角质形成细胞增殖和迁移（也称为再上皮化）所需的生长因子和细胞因子的表达，从而干扰了正常的皮肤屏障修复^[4-5]。有研究表明，过量的皮质醇损害机体免疫力，从而使机体易出现细菌、真菌和机会性致病菌体引起的全身严重感染和/或败血症^[9-12]。本文 2 例患者除了表现出较为严重的小腿或者足部皮肤破溃伴感染外，患者 1 合并皮肤真菌感染、败血症、下颌脓肿和肺部感染（图1），而患者 2 则同时合并严重的肺部感染（图2）。

库欣综合征合并皮肤溃疡时，需与糖尿病性类脂质渐进性坏死相鉴别。糖尿病性类脂质渐进性坏死常好发于胫、踝、足，其中 15%发生在其他部位，典型的皮损为圆形或椭圆形，边界稍清楚，呈堤状隆起，红褐色，中央萎缩凹陷，表面蜡样光泽，可见毛细血管扩张，质地稍硬，其中约 35%发展为溃疡，极少数伴发溃疡的老年患者可以发展为皮肤鳞状细胞癌 ^[13]。该病诊断主要依靠病理诊断，其典型的组织病理学表现为真皮内边界清楚的胶原渐进性坏死，胶原纤维束排列紊乱，胶原纤维肿胀、分离、扭曲和无定形改变，伴毛细血管扩张，血管周围轻至中度淋巴细胞浸润^[14]。

针对局部促进足溃疡愈合的手段，如抗感染、清创、引流、自体富血小板凝胶促进肉芽及窦道生长等，治疗单纯糖尿病足溃疡和合并库欣综合征的糖尿病足溃疡在本质上并无明显差异。但库欣综合征患者由于脂肪重新分布，下肢肌肉萎缩，皮肤菲薄且局部营养不良，故溃疡愈合更慢^[15]。库欣综合征合并足溃疡因其发病机制是以高皮质醇血症导致的糖、脂、蛋白质 3 大物质代谢障碍为基础，故只有去除高皮质醇血症病因，才可能真正治愈该病。但如本文 2 例患者，通常入院时病情较重，合并严重感染，此时治疗上应以维持生命优先，兼顾足部清创换药，避免足部病变短期内蔓延加重。待病情稳定，治疗慢性创面的同时，可通过库欣综合征筛查试验，包括夜间 0 点血皮质醇或者唾液游离皮质醇、24 h 尿游离皮质醇以及 1 mg 过夜地塞米松抑制试验，必要时标准小剂量地塞米松抑制试验确定患者是否合并高皮质醇血症以及是否为 ACTH 依赖性或者非依赖性库欣综合征。若为 ACTH 依赖性库欣综合征，如本文的 2 例患者，则进一步完成标准大剂量地塞米松抑制试验和 DDAVP 兴奋试验，患者 1 则进一步行岩下窦采血明确病变部位^[16]。需要强调的是，糖尿病足溃疡患者，特别是合并严重感染、多重感染或者多部位感染时，需警惕库欣综合征或者长期超生理剂量的外源性糖皮质激素使用史。而对库欣综合征的筛查不建议在病情危重时进行，因为严重应激本身可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，从而出现假阳性结果^[16]。

本文 2 例患者能够得到正确的诊断和及时规范的治疗，得益于四川大学华西医院糖尿病足及垂体瘤 2 个 MDT 团队的协作，在疾病的不同阶段为患者制定并实施了最佳的治疗方案。多学科 MDT 协作诊治模式有助于高效地利用有限的资源，促进医生团队更加专业化，优化疾病诊治流程，不断提高诊疗效果，从而让更多的患者获益^[17]。

本文给临床工作者带来的启示：① 患有糖尿病，合并肥胖、血脂异常、高血压等，并不一定就是 2 型糖尿病，临床上需警惕库欣综合征，甚至亚临床库欣综合征的可能，需要进一步的筛查；② 患有糖尿病，发生了足溃疡，并不一定就是经典的糖尿病足。临床医生应该从患者的病史出发，进行严谨的查体、给予适当的辅助检查，综合患者的全身情况、病变局部病情来进一步明确诊断并制定综合有效的方案诊治疾病；③ 无论是糖尿病足还是库欣综合征合并糖尿病足，均涉及全身各个系统。因此，这两种疾病多学科协作的诊治模式对提高本学科的诊治水平、减轻患者负担、节约医疗资源、促进学科进步有重要意义。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。