引用本文： 何绍平, 叶远馨, 王旻晋, 钟慧钰, 巫丽娟, 应斌武. 肾移植并发肺孢子菌肺炎 82 例临床特征分析. 华西医学, 2021, 36(3): 374-378. doi: 10.7507/1002-0179.202010076 复制
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）是一种由卡氏肺孢子菌（也称耶氏肺孢子菌）引起的肺部机会性真菌感染疾病，主要见于人类免疫缺陷病毒感染、肿瘤放化疗、器官移植或长期使用免疫抑制剂引起细胞或体液免疫缺陷的患者[1-3]。肾移植受者因移植后并发症、反复入院及长期使用免疫抑制剂等原因成为 PCP 高风险人群，死亡率高，发病率逐年增高[4-5]。PCP 发病早期临床表现无特异性，以发热、干咳、气紧为症状，症状呈进行性加重，临床诊断依赖于临床表现与实验室检查、影像学检查结合，确诊需检出病原体，易造成漏诊和误诊[5-7]。推荐首选复方磺胺甲噁唑进行 PCP 预防及治疗[2-3]。本文通过对四川大学华西医院肾移植术后并发 PCP 患者的临床资料进行回顾性分析，为肾移植受者并发 PCP 的预防、早期诊断和治疗提供经验。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入四川大学华西医院 2016 年 1 月—2019 年 12 月收治的肾移植术后并发 PCP 患者。诊断标准：① 有肾移植手术史；② 有发热、咳嗽、咳痰、气紧等临床表现；③ 呼吸道标本肺孢子菌检测阳性（染色镜检或核酸检测）；④ 影像学检查、实验室指标支持及临床治疗有效。纳入标准：同时符合诊断标准的①、② 项，③、④ 项至少符合其中一项。排除标准：① 非肾移植患者；② 既往有 PCP 感染病史；③ 仅呼吸道有肺孢子菌定植，未达到 PCP 诊断标准；④ 临床资料缺失。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理委员会审查批准，审批号：2019 年审（829）号。
1.2 研究方法
通过四川大学华西医院实验室信息系统收集实验室检查结果，使用医院信息系统收集患者人口统计学资料、临床症状、其他辅助检查（如影像学检查）、临床治疗和预后转归等资料并进行分析。
1.3 观察指标
1.3.1 PCP 严重程度分级
参照 Miller 和 Mitchell 的分级系统[8]将 PCP 严重程度分为轻度、中度或重度。① 轻度（符合下列 4 项条件）：A. 活动后呼吸困难，伴或不伴咳嗽、出汗；B. 安静状态下动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）>11.0 kPa；C. 安静状态下动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）>96%；D. 胸部平片示正常或轻微肺门周围阴影。② 中度（至少符合下列 4 项条件之一）：A. 轻微活动即呼吸困难，偶尔安静状态下也可发生，伴咳嗽及发热；B. 安静状态下 PaO2 为 8.0～11.0 kPa；C. 安静状态下 SaO2 为 91%～96%；D. 胸部平片示弥漫性肺间质阴影。③ 重度（至少符合下列 4 项条件之一）：A. 安静状态下呼吸困难、急促，持续发热，咳嗽；B. 安静状态下 PaO2<8.0 kPa；C. 安静状态下 SaO2 为<91%；D. 胸部平片示广泛肺间质阴影，伴或不伴弥漫性肺泡阴影。
1.3.2 合并感染分组
结合实验室检查、影像学检查结果和治疗效果，判断患者感染类型，并根据合并感染情况分为 5 组：肺孢子菌合并细菌感染组，肺孢子菌合并病毒感染组，肺孢子菌合并细菌、病毒感染组，肺孢子菌合并细菌、其他真菌感染组，肺孢子菌合并细菌、病毒和其他真菌感染组。
1.3.3 治疗效果评估
经标准疗程抗 PCP 治疗（轻症感染至少 2 周，中、重度感染至少 3 周）后，评估患者情况判断如下。① 治疗有效：A. 体温正常（<37.3℃）3 d 以上；B. 呼吸道症状明显改善；C. 非吸氧情况下，动脉血氧饱和度正常；D. 影像学检查感染病灶明显吸收；E. 血清学指标基本恢复正常。患者需同时满足上述条件。② 治疗失败：与接受治疗前比较，患者病情及（或）辅助检查指标无明显改善或持续加重。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计学处理，Excel 2010 计算率和构成比，并绘图、制表。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料以例数和百分比表示。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料分析
共纳入 82 例肾移植术后并发 PCP 患者，年龄 18～66 岁，平均（39.01±11.20）岁。其中，男 65 例（79.27%），年龄 18～59 岁，平均（39.08±10.93）岁；女 17 例（20.73%），年龄 18～66 岁，平均（38.76±12.15）岁；病情轻度 21 例（25.61%），中度 42 例（51.22%），重度 19 例（23.17%）。
患者术后均接受了以钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）为基础的三联免疫抑制方案，即环孢素/他克莫司联合抗增殖药物加糖皮质激素作为初始和长期维持免疫抑制治疗方案。82 例患者在随访过程中，62 例（75.61%）因肾移植并发症入院治疗，住院中位时间为 22（14，31）d，最长 145 d；32 例（39.02%）至少出现过 1 次排斥反应；46 例（56.10%）至少发生过 1 次肺部感染；27 例（32.93%）于肾移植术后口服低剂量复方磺胺甲噁唑预防 PCP 的发生，发生 PCP 的平均时间为（12.73±1.59）个月。
肾移植受者术后发生 PCP 的中位时间为 3.50（2.78，8.27）个月，其中术后 3～4 个月是 PCP 高发时间［43（52.44%）］，6 个月内发病 57 例（69.51%），12 个月内发病 68 例（82.93%），仍有 14 例（17.07%）1 年后才发生感染。见表 1。
表1
肾移植受者术后 PCP 发生时间（n=82）
2.2 临床表现与辅助检查
患者发病初期主要表现为发热、咳嗽、气紧、咳痰等临床症状。胸部 CT 以磨玻璃影、肺门周围斑片状阴影及肺间质性改变为主。见表 2。
表2
肾移植受者并发 PCP 临床表现及影像学检查（n=82）
与正常人群比较，入院时患者炎性指标中超敏 C 反应蛋白［43.75（17.30，69.82）mg/L（实际检测 53 例，部分患者首次检查未进行超敏 C 反应蛋白检测），参考值：<5.00 mg/L］和（1，3）-β-D-葡聚糖［159.45（39.68，275.06）pg/mL，参考值：<95 pg/mL］明显升高；白细胞计数［（8.03±3.98）×109/L，参考值：（3.5～9.5）×109/L］和中性粒细胞计数［（6.69±3.58）×109/L，参考值：（1.8～6.3）×109/L］轻度升高；降钙素原［0.15（0.09，0.27）ng/mL，参考值：<0.046 ng/mL］无明显升高；淋巴细胞计数［0.65（0.43，0.86）×109/L，参考值：（1.1～3.2）×109/L］显著下降。
2.3 合并感染情况
82 例患者中，根据实验室、影像学检查及治疗情况综合判定感染情况，合并细菌和病毒感染 49 例（59.76%），平均住院时间为（30.42±13.94）d（剔除 1 例死亡病例）；仅合并细菌感染 19 例（23.17%），平均住院时间为（32.58±19.48）d；合并细菌、病毒和其他真菌感染 11 例（13.41%）（该组病例因 PCP 早期症状不典型，部分患者给予经验性抗细菌治疗，可能减轻患者症状和病程发展，导致 PCP 诊断延迟，住院时间延长），平均住院时间为（37.73±28.76）d；3 组住院时间比较，差异无统计学意义（F=0.754，P=0.474）。另有 2 例（2.44%）合并细菌、其他真菌感染（其中 1 例入院 13 d后死亡）和 1 例（1.22%）仅合并病毒感染（住院前 14 d 已开始接受抗 PCP 治疗，住院 6 d 后情况好转出院）。61 例（74.39%）合并病毒感染病例中，巨细胞病毒检出率最高［54 例（88.52%）］。
2.4 临床治疗及预后
82 例（100%）患者确诊后均给予复方磺胺甲噁唑治疗，同时通过促进排尿、碱化尿液保护肾脏。55 例（67.07%）中、重度 PCP 患者调整免疫抑制剂用量。8 例（9.76%）患者（肝脏损伤 3 例、肾脏损伤 2 例、皮疹 2 例、血细胞减少 1 例）减少复方磺胺甲噁唑剂量，同时给予卡泊芬净治疗，病情好转。合并其他感染时，给予相应抗菌药物治疗。
82 例（100%）患者发病中位时间为 3.50（2.78，8.27）个月，从出现临床症状到确诊用药的中位时间为 6.00（3.00，8.25）d，最长 47 d；接受治疗中位时间为 20.00（12.75，32.25）d，最长 65 d；患者住院中位时间为 26.5（20.75，39.00）d。病情轻度患者治疗 2 周，中、重度患者治疗 3 周后评估治疗效果，治疗敏感患者治疗后 3～6 d 发热及呼吸道症状明显改善，6～10 d 胸部 CT 可见肺部病变吸收，10～14 d 胸部 CT 示肺部病变明显改善。经过治疗，66 例（80.49%）治疗有效［8 例（12.12%）患者治疗中出现血清肌酐轻度升高，出院 1.5 个月后基本恢复至入院前水平］，14 例（17.07%）治疗失败，2 例（2.44%）死亡（1 例因重症肺部感染导致呼吸衰竭和严重移植肾功能不全死亡；1 例因重症肺部感染、严重移植肾功能不全、肺栓塞和颅内出血死亡）。14 例（17.07%）治疗失败患者中，7 例（50.00%）PCP 发生在 3 个月内，7 例（50.00%）PCP 发生在 8.5 个月后，4 例（28.57%）合并细菌、病毒和其他真菌感染，6 例（42.86%）合并细菌和病毒感染，4 例（28.57%）仅合并细菌感染。
3 讨论
PCP 是引起肾移植受者移植肾功能丧失和导致患者死亡的一个非常重要的危险因素[9-10]。目前文献报道，肾移植并发 PCP 的发病率为 5%～15%，因病例数量限制和医疗水平差异，病死率差异较大，为 3.7%～50.0%[11-16]。本组病例发生 PCP 的中位时间为肾移植后 3.5 个月，57 例（69.51%）患者发生在 6 个月以内，与目前多数报道一致[14-17]。27 例接受复方磺胺甲噁唑预防的患者发生 PCP 的平均时间为（12.73±1.59）个月，明显长于未进行药物预防的患者。国外也有报道数年后迟发 PCP 的情况，考虑与个体差异及长期维持药物预防 PCP 发生有关[9, 13, 17]。虽然现有文献及指南建议肾移植患者术后给予药物预防 PCP 的发生[14, 18-19]，但是给予药物预防的药物剂量、持续时间及停止用药时间尚无统一标准，对于能否降低 PCP 的发生率也缺乏足够的证据[20-21]。
多家移植中心报道移植后 PCP 暴发情况[11, 13, 22-23]，任何可能导致肾移植受者免疫功能降低和增加肾移植受者接触肺孢子菌病原菌接触机会的行为都可能增加肾移植受者发生 PCP 风险，主要包括肾移植受者长期免疫抑制治疗、移植后并发症发生、反复发生的感染和较长时间反复入院[24-25]。本研究中，82 例（100%）进行了维持免疫抑制治疗，32 例（39.02%）因术后移植肾发生排斥反应给予大剂量糖皮质激素治疗，46 例（56.10%）至少发生过 1 次肺部感染；62 例（75.61%）至少有过 1 次入院，住院中位时间为 22（14，31）d，患者住院存在时间和空间交叉，提示可能存在医院感染和传播风险。研究[26-28]表明 PCP 暴发患者感染了主要或单一型别的肺孢子菌毒株，PCP 患者和肺孢子菌定植人群是主要传染源，人与人接触、人与环境接触及空气传播为可能的传播途径。因此，对肾移植并发 PCP 患者采取隔离措施和对易感人群采取保护措施较必要。
本组病例患者起病临床表现主要为发热和干咳，伴有或不伴有咳痰、气紧、乏力表现，呼吸道症状进行性加重，与其他临床报道一致[15, 29]。影像学检查胸部 CT 较胸片具有更高的诊断价值，早期主要表现为肺门周围淡薄斑片状阴影，随着病程进展，斑片状阴影逐渐增强及扩大，典型的表现为磨玻璃阴影，晚期病例可能出现磨玻璃结节和弥漫性肺间质改变[30-32]。实验室检查中，呼吸道标本检出肺孢子菌病原体是肺孢子菌感染确诊的依据，肺泡灌洗液比痰标本具有更高的检出率，分子生物学方法（如聚合酶连反应、基因测序）相对于病原菌染色镜检具有更高的灵敏度和特异度，值得在临床推广[1, 33]。其他实验室指标中，淋巴细胞计数降低、（1，3）-β-D 葡聚糖升高与目前报道一致[34]，但需要注意的是血清 （1，3）-β-D 葡聚糖检测受多种因素影响[35]，不建议作为评估监测治疗效果的指标。PCP 可能导致中性粒细胞和 C 反应蛋白的轻度升高，不引起降钙素原的升高，该三项指标可用于 PCP 合并其他感染的鉴别诊断。本组病例患者除诊断 PCP 外，还合并了其他感染，以细菌感染为主［81 例（98.78%）］，其次是病毒感染［61 例（74.39%）］和其他真菌感染，病毒感染中巨细胞病毒检出率最高，与目前报道肾移植合并肺部感染中细菌感染为主，两种及以上病原菌混合感染多见一致[36-37]。病例从出现临床症状到确诊 PCP 后用药的中位时间为 6.00（3.00，8.25）d，考虑与发病早期临床表现不典型延误诊断有关。因此，对肾移植并发肺部感染的患者建议常规进行 PCP 筛查。
当前指南推荐复方磺胺甲噁唑作为一线首选用药[2-3]。在治疗过程中，医护人员需要注意观察患者是否发生药物不良反应。发生药物不良患者可通过降低复方磺胺甲噁唑用药剂量，同时联合卡泊芬净治疗或停用复方磺胺甲噁唑使用喷他脒、伯氨喹+克林霉素替代治疗[2-3]。本组病例均给予复方磺胺甲噁唑治疗，治疗时间不低于 2 周，同于予以保护肝肾等措施。治疗过程通过患者临床症状改善、胸部 CT 吸收情况、血气分析结果等评估患者治疗效果。治疗敏感患者治疗后 3～6 d 发热及呼吸道症状明显改善，胸部 CT 明显吸收出现在治疗 10～14 d。因血清 （1，3）-β-D 葡聚糖结果受抗菌药物影响，肺孢子菌死菌亦可导致 DNA 检测阳性，不建议作为监测治疗效果的指标。对于合并感染及其他疾病者，应给予针对性治疗。82 例患者经过治疗 66 例（80.49%）治疗有效，14 例（17.07%）治疗失败，2 例（2.44%）死亡。14 例（17.07%）治疗失败患者发生 PCP 的时间明显提前（小于 3 个月）或延后（大于 8.5 个月），常伴有更严重的肺部多重感染，考虑与抗移植排斥反应治疗引起患者免疫功能严重受损有关。66 例治疗有效患者中，8 例（12.12%）患者治疗过程中出现了血清肌酐水平的轻度升高，在出院 1.5 个月后基本恢复至 PCP 感染前水平，考虑与复方磺胺甲噁唑不良反应有关。
综上，PCP 是肾移植受者常见的早期并发症，主要发生在肾移植术后 6 个月内，早期低剂量复方磺胺甲噁唑药物预防可延长 PCP 发生时间，诊断上应结合临床症状、影像学及实验室检查综合判断，强调早期诊断和治疗，治疗中亦应重视并发其他感染及合并的其他疾病，积极采取针对性措施。
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）是一种由卡氏肺孢子菌（也称耶氏肺孢子菌）引起的肺部机会性真菌感染疾病，主要见于人类免疫缺陷病毒感染、肿瘤放化疗、器官移植或长期使用免疫抑制剂引起细胞或体液免疫缺陷的患者[1-3]。肾移植受者因移植后并发症、反复入院及长期使用免疫抑制剂等原因成为 PCP 高风险人群，死亡率高，发病率逐年增高[4-5]。PCP 发病早期临床表现无特异性，以发热、干咳、气紧为症状，症状呈进行性加重，临床诊断依赖于临床表现与实验室检查、影像学检查结合，确诊需检出病原体，易造成漏诊和误诊[5-7]。推荐首选复方磺胺甲噁唑进行 PCP 预防及治疗[2-3]。本文通过对四川大学华西医院肾移植术后并发 PCP 患者的临床资料进行回顾性分析，为肾移植受者并发 PCP 的预防、早期诊断和治疗提供经验。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入四川大学华西医院 2016 年 1 月—2019 年 12 月收治的肾移植术后并发 PCP 患者。诊断标准：① 有肾移植手术史；② 有发热、咳嗽、咳痰、气紧等临床表现；③ 呼吸道标本肺孢子菌检测阳性（染色镜检或核酸检测）；④ 影像学检查、实验室指标支持及临床治疗有效。纳入标准：同时符合诊断标准的①、② 项，③、④ 项至少符合其中一项。排除标准：① 非肾移植患者；② 既往有 PCP 感染病史；③ 仅呼吸道有肺孢子菌定植，未达到 PCP 诊断标准；④ 临床资料缺失。本研究经四川大学华西医院生物医学伦理委员会审查批准，审批号：2019 年审（829）号。
1.2 研究方法
通过四川大学华西医院实验室信息系统收集实验室检查结果，使用医院信息系统收集患者人口统计学资料、临床症状、其他辅助检查（如影像学检查）、临床治疗和预后转归等资料并进行分析。
1.3 观察指标
1.3.1 PCP 严重程度分级
参照 Miller 和 Mitchell 的分级系统[8]将 PCP 严重程度分为轻度、中度或重度。① 轻度（符合下列 4 项条件）：A. 活动后呼吸困难，伴或不伴咳嗽、出汗；B. 安静状态下动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）>11.0 kPa；C. 安静状态下动脉血氧饱和度（arterial oxygen saturation，SaO2）>96%；D. 胸部平片示正常或轻微肺门周围阴影。② 中度（至少符合下列 4 项条件之一）：A. 轻微活动即呼吸困难，偶尔安静状态下也可发生，伴咳嗽及发热；B. 安静状态下 PaO2 为 8.0～11.0 kPa；C. 安静状态下 SaO2 为 91%～96%；D. 胸部平片示弥漫性肺间质阴影。③ 重度（至少符合下列 4 项条件之一）：A. 安静状态下呼吸困难、急促，持续发热，咳嗽；B. 安静状态下 PaO2<8.0 kPa；C. 安静状态下 SaO2 为<91%；D. 胸部平片示广泛肺间质阴影，伴或不伴弥漫性肺泡阴影。
1.3.2 合并感染分组
结合实验室检查、影像学检查结果和治疗效果，判断患者感染类型，并根据合并感染情况分为 5 组：肺孢子菌合并细菌感染组，肺孢子菌合并病毒感染组，肺孢子菌合并细菌、病毒感染组，肺孢子菌合并细菌、其他真菌感染组，肺孢子菌合并细菌、病毒和其他真菌感染组。
1.3.3 治疗效果评估
经标准疗程抗 PCP 治疗（轻症感染至少 2 周，中、重度感染至少 3 周）后，评估患者情况判断如下。① 治疗有效：A. 体温正常（<37.3℃）3 d 以上；B. 呼吸道症状明显改善；C. 非吸氧情况下，动脉血氧饱和度正常；D. 影像学检查感染病灶明显吸收；E. 血清学指标基本恢复正常。患者需同时满足上述条件。② 治疗失败：与接受治疗前比较，患者病情及（或）辅助检查指标无明显改善或持续加重。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 22.0 统计软件进行统计学处理，Excel 2010 计算率和构成比，并绘图、制表。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，多组间比较采用单因素方差分析。计数资料以例数和百分比表示。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料分析
共纳入 82 例肾移植术后并发 PCP 患者，年龄 18～66 岁，平均（39.01±11.20）岁。其中，男 65 例（79.27%），年龄 18～59 岁，平均（39.08±10.93）岁；女 17 例（20.73%），年龄 18～66 岁，平均（38.76±12.15）岁；病情轻度 21 例（25.61%），中度 42 例（51.22%），重度 19 例（23.17%）。
患者术后均接受了以钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）为基础的三联免疫抑制方案，即环孢素/他克莫司联合抗增殖药物加糖皮质激素作为初始和长期维持免疫抑制治疗方案。82 例患者在随访过程中，62 例（75.61%）因肾移植并发症入院治疗，住院中位时间为 22（14，31）d，最长 145 d；32 例（39.02%）至少出现过 1 次排斥反应；46 例（56.10%）至少发生过 1 次肺部感染；27 例（32.93%）于肾移植术后口服低剂量复方磺胺甲噁唑预防 PCP 的发生，发生 PCP 的平均时间为（12.73±1.59）个月。
肾移植受者术后发生 PCP 的中位时间为 3.50（2.78，8.27）个月，其中术后 3～4 个月是 PCP 高发时间［43（52.44%）］，6 个月内发病 57 例（69.51%），12 个月内发病 68 例（82.93%），仍有 14 例（17.07%）1 年后才发生感染。见表 1。
表1
肾移植受者术后 PCP 发生时间（n=82）
2.2 临床表现与辅助检查
患者发病初期主要表现为发热、咳嗽、气紧、咳痰等临床症状。胸部 CT 以磨玻璃影、肺门周围斑片状阴影及肺间质性改变为主。见表 2。
表2
肾移植受者并发 PCP 临床表现及影像学检查（n=82）
与正常人群比较，入院时患者炎性指标中超敏 C 反应蛋白［43.75（17.30，69.82）mg/L（实际检测 53 例，部分患者首次检查未进行超敏 C 反应蛋白检测），参考值：<5.00 mg/L］和（1，3）-β-D-葡聚糖［159.45（39.68，275.06）pg/mL，参考值：<95 pg/mL］明显升高；白细胞计数［（8.03±3.98）×109/L，参考值：（3.5～9.5）×109/L］和中性粒细胞计数［（6.69±3.58）×109/L，参考值：（1.8～6.3）×109/L］轻度升高；降钙素原［0.15（0.09，0.27）ng/mL，参考值：<0.046 ng/mL］无明显升高；淋巴细胞计数［0.65（0.43，0.86）×109/L，参考值：（1.1～3.2）×109/L］显著下降。
2.3 合并感染情况
82 例患者中，根据实验室、影像学检查及治疗情况综合判定感染情况，合并细菌和病毒感染 49 例（59.76%），平均住院时间为（30.42±13.94）d（剔除 1 例死亡病例）；仅合并细菌感染 19 例（23.17%），平均住院时间为（32.58±19.48）d；合并细菌、病毒和其他真菌感染 11 例（13.41%）（该组病例因 PCP 早期症状不典型，部分患者给予经验性抗细菌治疗，可能减轻患者症状和病程发展，导致 PCP 诊断延迟，住院时间延长），平均住院时间为（37.73±28.76）d；3 组住院时间比较，差异无统计学意义（F=0.754，P=0.474）。另有 2 例（2.44%）合并细菌、其他真菌感染（其中 1 例入院 13 d后死亡）和 1 例（1.22%）仅合并病毒感染（住院前 14 d 已开始接受抗 PCP 治疗，住院 6 d 后情况好转出院）。61 例（74.39%）合并病毒感染病例中，巨细胞病毒检出率最高［54 例（88.52%）］。
2.4 临床治疗及预后
82 例（100%）患者确诊后均给予复方磺胺甲噁唑治疗，同时通过促进排尿、碱化尿液保护肾脏。55 例（67.07%）中、重度 PCP 患者调整免疫抑制剂用量。8 例（9.76%）患者（肝脏损伤 3 例、肾脏损伤 2 例、皮疹 2 例、血细胞减少 1 例）减少复方磺胺甲噁唑剂量，同时给予卡泊芬净治疗，病情好转。合并其他感染时，给予相应抗菌药物治疗。
82 例（100%）患者发病中位时间为 3.50（2.78，8.27）个月，从出现临床症状到确诊用药的中位时间为 6.00（3.00，8.25）d，最长 47 d；接受治疗中位时间为 20.00（12.75，32.25）d，最长 65 d；患者住院中位时间为 26.5（20.75，39.00）d。病情轻度患者治疗 2 周，中、重度患者治疗 3 周后评估治疗效果，治疗敏感患者治疗后 3～6 d 发热及呼吸道症状明显改善，6～10 d 胸部 CT 可见肺部病变吸收，10～14 d 胸部 CT 示肺部病变明显改善。经过治疗，66 例（80.49%）治疗有效［8 例（12.12%）患者治疗中出现血清肌酐轻度升高，出院 1.5 个月后基本恢复至入院前水平］，14 例（17.07%）治疗失败，2 例（2.44%）死亡（1 例因重症肺部感染导致呼吸衰竭和严重移植肾功能不全死亡；1 例因重症肺部感染、严重移植肾功能不全、肺栓塞和颅内出血死亡）。14 例（17.07%）治疗失败患者中，7 例（50.00%）PCP 发生在 3 个月内，7 例（50.00%）PCP 发生在 8.5 个月后，4 例（28.57%）合并细菌、病毒和其他真菌感染，6 例（42.86%）合并细菌和病毒感染，4 例（28.57%）仅合并细菌感染。
3 讨论
PCP 是引起肾移植受者移植肾功能丧失和导致患者死亡的一个非常重要的危险因素[9-10]。目前文献报道，肾移植并发 PCP 的发病率为 5%～15%，因病例数量限制和医疗水平差异，病死率差异较大，为 3.7%～50.0%[11-16]。本组病例发生 PCP 的中位时间为肾移植后 3.5 个月，57 例（69.51%）患者发生在 6 个月以内，与目前多数报道一致[14-17]。27 例接受复方磺胺甲噁唑预防的患者发生 PCP 的平均时间为（12.73±1.59）个月，明显长于未进行药物预防的患者。国外也有报道数年后迟发 PCP 的情况，考虑与个体差异及长期维持药物预防 PCP 发生有关[9, 13, 17]。虽然现有文献及指南建议肾移植患者术后给予药物预防 PCP 的发生[14, 18-19]，但是给予药物预防的药物剂量、持续时间及停止用药时间尚无统一标准，对于能否降低 PCP 的发生率也缺乏足够的证据[20-21]。
多家移植中心报道移植后 PCP 暴发情况[11, 13, 22-23]，任何可能导致肾移植受者免疫功能降低和增加肾移植受者接触肺孢子菌病原菌接触机会的行为都可能增加肾移植受者发生 PCP 风险，主要包括肾移植受者长期免疫抑制治疗、移植后并发症发生、反复发生的感染和较长时间反复入院[24-25]。本研究中，82 例（100%）进行了维持免疫抑制治疗，32 例（39.02%）因术后移植肾发生排斥反应给予大剂量糖皮质激素治疗，46 例（56.10%）至少发生过 1 次肺部感染；62 例（75.61%）至少有过 1 次入院，住院中位时间为 22（14，31）d，患者住院存在时间和空间交叉，提示可能存在医院感染和传播风险。研究[26-28]表明 PCP 暴发患者感染了主要或单一型别的肺孢子菌毒株，PCP 患者和肺孢子菌定植人群是主要传染源，人与人接触、人与环境接触及空气传播为可能的传播途径。因此，对肾移植并发 PCP 患者采取隔离措施和对易感人群采取保护措施较必要。
本组病例患者起病临床表现主要为发热和干咳，伴有或不伴有咳痰、气紧、乏力表现，呼吸道症状进行性加重，与其他临床报道一致[15, 29]。影像学检查胸部 CT 较胸片具有更高的诊断价值，早期主要表现为肺门周围淡薄斑片状阴影，随着病程进展，斑片状阴影逐渐增强及扩大，典型的表现为磨玻璃阴影，晚期病例可能出现磨玻璃结节和弥漫性肺间质改变[30-32]。实验室检查中，呼吸道标本检出肺孢子菌病原体是肺孢子菌感染确诊的依据，肺泡灌洗液比痰标本具有更高的检出率，分子生物学方法（如聚合酶连反应、基因测序）相对于病原菌染色镜检具有更高的灵敏度和特异度，值得在临床推广[1, 33]。其他实验室指标中，淋巴细胞计数降低、（1，3）-β-D 葡聚糖升高与目前报道一致[34]，但需要注意的是血清 （1，3）-β-D 葡聚糖检测受多种因素影响[35]，不建议作为评估监测治疗效果的指标。PCP 可能导致中性粒细胞和 C 反应蛋白的轻度升高，不引起降钙素原的升高，该三项指标可用于 PCP 合并其他感染的鉴别诊断。本组病例患者除诊断 PCP 外，还合并了其他感染，以细菌感染为主［81 例（98.78%）］，其次是病毒感染［61 例（74.39%）］和其他真菌感染，病毒感染中巨细胞病毒检出率最高，与目前报道肾移植合并肺部感染中细菌感染为主，两种及以上病原菌混合感染多见一致[36-37]。病例从出现临床症状到确诊 PCP 后用药的中位时间为 6.00（3.00，8.25）d，考虑与发病早期临床表现不典型延误诊断有关。因此，对肾移植并发肺部感染的患者建议常规进行 PCP 筛查。
当前指南推荐复方磺胺甲噁唑作为一线首选用药[2-3]。在治疗过程中，医护人员需要注意观察患者是否发生药物不良反应。发生药物不良患者可通过降低复方磺胺甲噁唑用药剂量，同时联合卡泊芬净治疗或停用复方磺胺甲噁唑使用喷他脒、伯氨喹+克林霉素替代治疗[2-3]。本组病例均给予复方磺胺甲噁唑治疗，治疗时间不低于 2 周，同于予以保护肝肾等措施。治疗过程通过患者临床症状改善、胸部 CT 吸收情况、血气分析结果等评估患者治疗效果。治疗敏感患者治疗后 3～6 d 发热及呼吸道症状明显改善，胸部 CT 明显吸收出现在治疗 10～14 d。因血清 （1，3）-β-D 葡聚糖结果受抗菌药物影响，肺孢子菌死菌亦可导致 DNA 检测阳性，不建议作为监测治疗效果的指标。对于合并感染及其他疾病者，应给予针对性治疗。82 例患者经过治疗 66 例（80.49%）治疗有效，14 例（17.07%）治疗失败，2 例（2.44%）死亡。14 例（17.07%）治疗失败患者发生 PCP 的时间明显提前（小于 3 个月）或延后（大于 8.5 个月），常伴有更严重的肺部多重感染，考虑与抗移植排斥反应治疗引起患者免疫功能严重受损有关。66 例治疗有效患者中，8 例（12.12%）患者治疗过程中出现了血清肌酐水平的轻度升高，在出院 1.5 个月后基本恢复至 PCP 感染前水平，考虑与复方磺胺甲噁唑不良反应有关。
综上，PCP 是肾移植受者常见的早期并发症，主要发生在肾移植术后 6 个月内，早期低剂量复方磺胺甲噁唑药物预防可延长 PCP 发生时间，诊断上应结合临床症状、影像学及实验室检查综合判断，强调早期诊断和治疗，治疗中亦应重视并发其他感染及合并的其他疾病，积极采取针对性措施。
