引用本文： 孔祥薇, 康思敏, 商慧芳, 宋伟. 脑深部电刺激对帕金森病抑郁影响的网状 Meta 分析. 华西医学, 2023, 38(3): 416-423. doi: 10.7507/1002-0179.202007282 复制
帕金森病是全球第二常见的神经变性疾病，随着医疗和生活水平的提高，人类预期寿命逐渐延长，人口老龄化逐渐加剧，加之外界环境污染等因素，全球和我国帕金森病患者总数逐渐增多，给家庭和社会造成的负担越来越重[1]。抑郁是帕金森病患者常见的非运动症状，随着病程进展，患病率逐渐增加，其在长病程的帕金森病患者中患病率在 30% 以上[2]，对帕金森病患者的运动症状、其他非运动症状和生活质量带来严重的影响。帕金森病患者的治疗方法主要包括药物治疗和脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）治疗。DBS 用于治疗帕金森病的手术靶点主要有丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）和苍白球内侧核（globus pallidus interna, GPi）[3]。临床研究显示，DBS 改善帕金森病运动症状和生活质量是确切的，然而 DBS 对于非运动症状的改善尚存争议[4]。纵观国内外研究，目前有数篇随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、队列研究对 DBS 术后患者抑郁的治疗作用进行观察，然而这些研究的结论并不一致，可能与评估方式不同及纳入患者人数较少有关[5]，因此有必要行 Meta 分析比较不同靶点 DBS 和药物治疗对抑郁的影响是否存在差异。本研究采用网状 Meta 分析方法，比较不同靶点 DBS、单用抗帕金森病药物对帕金森病患者抑郁的不同影响，并就改善作用进行优劣概率排序，以期对 DBS 治疗帕金森病患者的术前手术靶点选择、术后预后判断提供临床实践参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计：RCT 或队列研究，随访时间不少于 3 个月。② 研究对象：原发性帕金森病患者。③ 干预措施/暴露因素：试验组/暴露组和对照组为不同靶点 DBS 手术联合抗帕金森病药物治疗；或试验组/暴露组为 DBS 手术联合抗帕金森病药物治疗，对照组为单用抗帕金森病药物治疗。④ 结局指标：第Ⅰ版贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）[6]或第Ⅱ版贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ）[7]评分相较基线的改变值。以上 2 个量表均可良好应用于帕金森病抑郁症状评估[8]。
1.1.2 排除标准
① 非同期进行的临床对照研究；② 数据错误或无法提取，或数据不完整；③ 涉及复杂的干预策略，如双侧采取不同靶点 DBS 手术、损毁术等；④ 同一研究有多个报告（仅选取数据更全面的一份报告纳入）。
1.2 检索策略
依据研究纳入标准，建立相关主题词结合关键词的检索策略，检索 PubMed、Cochrane Library 和 Embase 及中国知网、万方、维普数据库从建库到 2022 年 12 月的文献。英文数据库以 PubMed 为例，具体的检索策略为：(“Anxiety”[Mesh] OR depression OR “Depression”[Mesh] OR anxious) AND (deep brain stimulation OR “Deep Brain Stimulation”[Mesh]) AND (“parkinson disease” OR “Parkinson Disease”[Mesh])。中文数据库以“脑深部电刺激”“帕金森病”“焦虑”“抑郁”“情绪”作为主题词、关键词进行检索。
1.3 文献筛选与资料提取
根据纳入排除标准剔除不符合标准的研究。从纳入文献的原文及补充材料中提取数据，包括：① 纳入研究基本资料；② 研究对象基本特征；③ 结局指标测量数据。
若研究未给出基线改变值，根据 Cochrane 手册[9]，基线改变值的均数为前后均数差，差值的标准差计算采取以下公式：
 |
其中 SDbaseline 为基线测量值标准差，SDfinal 为干预后随访测量值标准差，SDchange 为所求的差值标准差，corr 为相关系数。
若原始研究未提供基线或者随访数据标准差，只提供标准误，标准差可以通过均数的标准误乘以样本量的平方根获得。
研究选择、数据提取均由 2 位研究员独立完成，若存在意见分歧，由第 3 位研究员共同讨论决定。
1.4 偏倚风险评价
对于 RCT 研究，采用 Cochrane 手册推荐的偏倚风险评估工具[10]评价纳入研究的偏倚风险；对于队列研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）[11]对研究偏倚风险进行评价。纳入研究的偏倚风险评价均由 2 位研究员独立完成，若存在意见分歧，由第 3 位研究员共同讨论决定。
1.5 统计学方法
使用 Stata 14.0 软件进行统计分析。采用 I2 统计量结合 Q 检验评价纳入研究异质性大小：当 I2≤50% 且 P>0.10，认为异质性小；当 I2>50% 或 P≤0.10，说明有明显异质性。运用 Stata 命令“network meta”使用频率学法进行网状 Meta 分析。结局指标抑郁评估量表评分的基线改变值为连续变量，采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）作为合并效应量。Stata 14.0 软件中迭代运算 10000 次，实现干预措施优劣排序，以累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）值为评价指标，SUCRA 值越接近 100%，表示该干预措施成为最优干预措施的可能性越大[12-13]。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初检出相关文献 1681 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个研究[14-25]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.2 纳入文献基本特征
纳入的 12 个研究共包括 1241 例患者。以 BDI 评分为结局指标共纳入 5 篇队列研究[14-18]、3 篇 RCT 研究[19-21]，以 BDI-Ⅱ评分为结局指标纳入 4 篇 RCT 研究[22-25]。纳入文献特征见表1。
表1
纳入文献基本特征
2.3 纳入文献偏倚风险评价
5 篇队列研究[14-18]NOS 评分≥6 分，偏倚风险小，见表2；7 篇 RCT 研究[19-25]偏倚风险总结图见图2。
图2
纳入 RCT 研究偏倚风险图
a. 纳入研究总的偏倚风险比例；b. 各纳入研究偏倚风险判断。绿色表示低偏倚风险，黄色表示不明确的偏倚风险，红色表示高偏倚风险；①：随机序列产生（选择偏倚）；②：分配隐藏（选择偏倚）；③：对研究者和受试者施盲（实施偏倚）；④：研究结果盲法评价（测量偏倚）；⑤：结果数据的完整性（随访偏倚）；⑥：选择性报告研究结果（报告偏倚）；⑦：其他偏倚
表2
纳入队列研究 NOS 评分表（分）
2.4 网状证据图
网状 Meta 分析网状干预措施关系见图3。缺乏 GPi-DBS 联合药物治疗与单用抗帕金森病药物治疗对帕金森病抑郁症状影响的直接对比研究，不同结局指标的网状证据图未形成闭环，无需进行一致性分析。
图3
网状证据图
a. 以 BDI 为结局指标；b. 以 BDI-Ⅱ为结局指标。STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
2.5 网状 Meta 分析结果
2.5.1 结局指标为 BDI 评估结果
以 BDI 评估结果为结局指标的研究共纳入 8 篇[14-21]。共纳入 619 例帕金森病患者，随访时间均≤1 年，其中 77% 的患者随访时间≤6 个月。STN-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量均明显减少[14-21]。大部分研究中 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量增加[15, 17-18, 20]，部分研究 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量稍有减少[19]。单用药物治疗组随访后左旋多巴日当量增加[14, 16, 21]。分别对不同臂（单用药物治疗 vs. STN-DBS 联合药物治疗，GPi-DBS 联合药物治疗 vs. STN-DBS 联合药物治疗）干预措施进行异质性分析，不同臂内研究异质性低（I2=0%，P=0.582；I2=27.3%，P=0.24）。网状 Meta 分析示，单用药物治疗与 STN-DBS 联合药物治疗相比抑郁加重［SMD=0.30，95%CI（0.01，0.59），P<0.05］，而 GPi-DBS 联合药物治疗与单用药物治疗［SMD=–0.42，95%CI（–0.84，0.00），P>0.05］、STN-DBS 联合药物治疗［SMD=–0.12，95%CI（–0.41，0.16），P>0.05］相比对抑郁症状影响差异无统计学意义；单用药物治疗 vs. STN-DBS 联合药物治疗的预测区间大于置信区间，且与无效线相交，表明网状 Meta 分析整体存在一定异质性，见图4。经过 10000 次迭代运算后，GPi-DBS 联合药物治疗的 SUCRA 值最高（88.6%），STN-DBS 联合药物治疗为 59.2%，单用药物治疗为 2.2%（图5）。图6 示比较-校正漏斗图研究分布基本对称，不存在明显发表偏倚。
图4
以 BDI 评估结果为结局指标的置信区间及预测区间图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
图5
以 BDI 评估结果为结局指标的 SUCRA 图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
图6
以 BDI 评估结果为结局指标研究的比较-校正漏斗图
A：STN-DBS 联合药物治疗；B：单用药物治疗；C：GPi-DBS 联合药物治疗
亚组分析显示，无论是随访时间≤6 个月的研究[14, 17-19, 21]还是随访时间>6 个月的研究[15-16, 20]，3 种干预措施对帕金森病患者抑郁症状的影响差异均无统计学意义， 前者SUCRA 值为：GPi-DBS 联合药物治疗 83.5%，STN-DBS 联合药物治疗 58.4%，单用药物治疗 8.2%；后者 SUCRA 值为：GPi-DBS 联合药物治疗 85.7%，STN-DBS 联合药物治疗 50.8%，单用药物治疗 13.5%。
2.5.2 结局指标为 BDI-Ⅱ评估结果
以 BDI-Ⅱ评估结果作为结局指标的 4 篇研究[22-25]均为 RCT 研究，共纳入 622 例帕金森病患者，所有患者随访时间均≥6 个月，其中 93% 的患者随访时间为 1～2 年。STN-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量均明显减少[22-25]。部分研究 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量增加[22]，部分研究 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量稍有减少[23-24]。单用药物治疗组随访后左旋多巴日当量增加[25]。异质性检验表明纳入研究异质性低（I2=0%，P=0.955）。网状 Meta 分析比较 3 种干预措施对抑郁的影响，相较于 STN-DBS 联合药物治疗，单用药物治疗抑郁加重［SMD=0.29，95%CI（0.05，0.54），P<0.05］；GPi-DBS 联合药物治疗相较于 STN-DBS 联合药物治疗［SMD=–0.26，95%CI（–0.46，–0.06），P<0.05］、单用药物治疗［SMD=–0.55，95%CI（–0.88，–0.23），P<0.05］抑郁改善。3 种干预措施对比的预测区间与无效线相交，表明网状 Meta 分析存在一定异质性。以上结果表明，以 BDI-Ⅱ评估为结局指标，相较于单用药物治疗，STN-DBS 和 GPi-DBS 联合药物治疗均能改善抑郁症状。其中 GPi-DBS 对抑郁改善效果比 STN-DBS 好。SUCRA 值：GPi-DBS 联合药物治疗（99.7%）>STN-DBS 联合药物治疗（49.7%）>单用药物治疗（0.5%）。见图7、8。
图7
以 BDI-Ⅱ评估结果为结局指标的置信区间及预测区间图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
图8
以 BDI-Ⅱ评估结果为结局指标的 SUCRA 图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
3 讨论
本研究发现，以 BDI 和 BDI-Ⅱ结果为结局指标的网状 Meta 分析示 STN-DBS 联合药物治疗相较于单用药物治疗能够改善抑郁症状，BDI-Ⅱ量表研究示 GPi-DBS 联合药物治疗对抑郁症状改善优于 STN-DBS 联合药物治疗和单用药物治疗，而 BDI 量表未发现这种差异。就抑郁影响将不同干预措施进行优劣概率排序，以 BDI 和 BDI-Ⅱ评估结果为结局指标的研究优劣概率排序一致：GPi-DBS 联合药物治疗优于 STN-DBS 联合药物治疗，两者优于单独药物治疗，提示虽然现有研究证据 GPi-DBS 对抑郁改善并不十分确切，但存在 GPi-DBS 对抑郁症状改善效果优于 STN-DBS，DBS 联合药物治疗效果优于单用药物治疗这一趋势，未来需要更多的研究来证实这种趋势是否正确。
本研究结果与 Couto 等[26]2014 年 Meta 分析结果部分相似，STN-DBS 术后短期可能改善抑郁。相比于 Couto 等[26]的 Meta 分析研究，本次 Meta 分析纳入了较高质量的 RCT 和队列研究，排除了研究数目较少的情绪量表及前后自身对照研究，因前后自身对照无法排除病程进展导致的抑郁症状变化，会造成一定的混杂；此外，本研究采用间接比较的方法对 GPi-DBS 联合药物治疗和单用药物治疗对抑郁影响进行比较，并将 3 种干预措施进行优劣排序。
DBS 对抑郁症状的改善可能与 DBS 的直接刺激相关。GPi 核团和 STN 核团均参与基底节内边缘系统信息的调节[27]，GPi 核团内可能存在运动亚区、协调亚区、边缘亚区等不同功能亚区[28]，STN 核团亦可分为运动感觉亚区、协调亚区、边缘亚区等功能亚区，刺激 STN 核团背外侧运动感觉亚区，患者运动症状明显好转，而刺激腹侧边缘亚区，患者情绪变得更积极[27, 29-30]。DBS 的刺激不仅对局灶区域产生作用，还可能影响神经网络。小鼠研究发现 STN 核团既联系苍白球和纹状体的边缘部分，也联系前额叶和扣带回皮质，提示 STN 核团很可能参与边缘系统信息处理，因此对非运动症状产生影响[31]。动物研究中，DBS 刺激不仅能改变核团的兴奋、抑制状态，还可能促进多巴胺能神经元分泌多巴胺[32]。多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的耗竭诱发了抑郁、焦虑症状的出现，当 DBS 刺激后抑郁症状改善，可能由于 DBS 刺激能促进相关递质的分泌[33]。然而 DBS 促进多巴胺分泌多见于动物实验，可能因大多数帕金森病患者选择在疾病中晚期行 DBS，此时多巴胺能神经元大量丢失，DBS 促进多巴胺能神经元分泌多巴胺效应不明显。研究发现，DBS 有助于缓解神经精神症状波动，对情绪改善有一定益处[25]。此外，DBS 术后运动症状和生活质量的明显改善，能缓解抑郁症状；DBS 术后疼痛、睡眠质量、自主神经功能等非运动症状发生明显改善[34]，也会减轻患者抑郁情绪。GPi-DBS 对抑郁症状改善效果优于 STN-DBS，可能原因有：① STN 体积小于 GPi，STN-DBS 精准置入电极难度增大；② STN 核团内存在抑郁加重和改善的神经环路，STN 前内侧份与中缝核、红核、左前额叶联系的环路激活，抑郁症状加重，STN 背外侧与运动感觉皮质联系的环路激活，抑郁症状改善[20, 35]；③ 相较于 GPi-DBS，STN-DBS 术后抗帕金森病药物减量更多、更快，而术后快速大剂量减少抗帕金森病药物可能诱发抑郁症状加重[36]。
DBS 对抑郁的影响还需考虑抗抑郁药物的使用及抗帕金森病药物变化对结果的干扰。严重情绪障碍是 DBS 手术禁忌证，本研究纳入的大部分原始研究明确排除了严重情绪障碍患者。虽然大部分研究未详细记录患者随访前后抗抑郁药物使用变化，Lhommée 等[25]发现 STN-DBS 术后抗抑郁药物停药率高于非手术仅药物治疗患者，提示 DBS 对抑郁的影响与抗抑郁药物关系并不大。多巴胺能受体激动剂对帕金森病患者抑郁症状有改善作用，本研究纳入的研究中 STN-DBS 术后左旋多巴日当量均明显减少，而药物治疗组左旋多巴日当量增加，Lhommée 等[25]发现 STN-DBS 术后多巴胺能受体激动剂减少约 30%[27]。这提示网状 Meta 分析可能低估了 STN-DBS 直接刺激对抑郁症状的改善效果。
本研究将 STN-DBS 联合抗帕金森病药物、GPi-DBS 联合抗帕金森病药物、单纯抗帕金森病药物治疗 3 种干预措施对抑郁的影响进行比较，并利用 SUCRA 值就不同干预措施改善作用进行优劣排序，然而可能仍存在以下不足：目前关于 DBS 对情绪影响的对照研究较少，尽管我们对随访时间进行了亚组分析，然而由于 DBS 术后情绪变化研究较少，亚组分析效果也受到影响；本研究纳入的研究多为不满 2 年的中短期随访研究，因此本研究结论不适用 DBS 术对情绪的长期影响；由于非运动症状亦存在波动，然而纳入的研究中对情绪的评估时间并未统一规定为“开期”或是“关期”，这可能对结果造成影响，未来的研究设计需要统一评估状态是“开期”或是“关期”[37]；另外，DBS 参数的不同可能对情绪造成不同影响，由于部分研究未详细记录情绪评估时 DBS 参数，研究数量少，本研究未探讨 DBS 参数不同对情绪影响的不同。
综上所述，STN-DBS 联合抗帕金森病药物相较于单用抗帕金森病药物治疗，很可能改善原发性帕金森病患者抑郁症状，GPi-DBS 对帕金森病抑郁症状改善效果可能比 STN-DBS 好。DBS 对抑郁影响的长期疗效目前尚不清楚，未来需要更多关于 DBS 对抑郁影响的长期随访的大样本 RCT 研究。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
帕金森病是全球第二常见的神经变性疾病，随着医疗和生活水平的提高，人类预期寿命逐渐延长，人口老龄化逐渐加剧，加之外界环境污染等因素，全球和我国帕金森病患者总数逐渐增多，给家庭和社会造成的负担越来越重[1]。抑郁是帕金森病患者常见的非运动症状，随着病程进展，患病率逐渐增加，其在长病程的帕金森病患者中患病率在 30% 以上[2]，对帕金森病患者的运动症状、其他非运动症状和生活质量带来严重的影响。帕金森病患者的治疗方法主要包括药物治疗和脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）治疗。DBS 用于治疗帕金森病的手术靶点主要有丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）和苍白球内侧核（globus pallidus interna, GPi）[3]。临床研究显示，DBS 改善帕金森病运动症状和生活质量是确切的，然而 DBS 对于非运动症状的改善尚存争议[4]。纵观国内外研究，目前有数篇随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）、队列研究对 DBS 术后患者抑郁的治疗作用进行观察，然而这些研究的结论并不一致，可能与评估方式不同及纳入患者人数较少有关[5]，因此有必要行 Meta 分析比较不同靶点 DBS 和药物治疗对抑郁的影响是否存在差异。本研究采用网状 Meta 分析方法，比较不同靶点 DBS、单用抗帕金森病药物对帕金森病患者抑郁的不同影响，并就改善作用进行优劣概率排序，以期对 DBS 治疗帕金森病患者的术前手术靶点选择、术后预后判断提供临床实践参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计：RCT 或队列研究，随访时间不少于 3 个月。② 研究对象：原发性帕金森病患者。③ 干预措施/暴露因素：试验组/暴露组和对照组为不同靶点 DBS 手术联合抗帕金森病药物治疗；或试验组/暴露组为 DBS 手术联合抗帕金森病药物治疗，对照组为单用抗帕金森病药物治疗。④ 结局指标：第Ⅰ版贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）[6]或第Ⅱ版贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ）[7]评分相较基线的改变值。以上 2 个量表均可良好应用于帕金森病抑郁症状评估[8]。
1.1.2 排除标准
① 非同期进行的临床对照研究；② 数据错误或无法提取，或数据不完整；③ 涉及复杂的干预策略，如双侧采取不同靶点 DBS 手术、损毁术等；④ 同一研究有多个报告（仅选取数据更全面的一份报告纳入）。
1.2 检索策略
依据研究纳入标准，建立相关主题词结合关键词的检索策略，检索 PubMed、Cochrane Library 和 Embase 及中国知网、万方、维普数据库从建库到 2022 年 12 月的文献。英文数据库以 PubMed 为例，具体的检索策略为：(“Anxiety”[Mesh] OR depression OR “Depression”[Mesh] OR anxious) AND (deep brain stimulation OR “Deep Brain Stimulation”[Mesh]) AND (“parkinson disease” OR “Parkinson Disease”[Mesh])。中文数据库以“脑深部电刺激”“帕金森病”“焦虑”“抑郁”“情绪”作为主题词、关键词进行检索。
1.3 文献筛选与资料提取
根据纳入排除标准剔除不符合标准的研究。从纳入文献的原文及补充材料中提取数据，包括：① 纳入研究基本资料；② 研究对象基本特征；③ 结局指标测量数据。
若研究未给出基线改变值，根据 Cochrane 手册[9]，基线改变值的均数为前后均数差，差值的标准差计算采取以下公式：
|
其中 SDbaseline 为基线测量值标准差，SDfinal 为干预后随访测量值标准差，SDchange 为所求的差值标准差，corr 为相关系数。
若原始研究未提供基线或者随访数据标准差，只提供标准误，标准差可以通过均数的标准误乘以样本量的平方根获得。
研究选择、数据提取均由 2 位研究员独立完成，若存在意见分歧，由第 3 位研究员共同讨论决定。
1.4 偏倚风险评价
对于 RCT 研究，采用 Cochrane 手册推荐的偏倚风险评估工具[10]评价纳入研究的偏倚风险；对于队列研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）[11]对研究偏倚风险进行评价。纳入研究的偏倚风险评价均由 2 位研究员独立完成，若存在意见分歧，由第 3 位研究员共同讨论决定。
1.5 统计学方法
使用 Stata 14.0 软件进行统计分析。采用 I2 统计量结合 Q 检验评价纳入研究异质性大小：当 I2≤50% 且 P>0.10，认为异质性小；当 I2>50% 或 P≤0.10，说明有明显异质性。运用 Stata 命令“network meta”使用频率学法进行网状 Meta 分析。结局指标抑郁评估量表评分的基线改变值为连续变量，采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及其 95% 置信区间（confidence interval, CI）作为合并效应量。Stata 14.0 软件中迭代运算 10000 次，实现干预措施优劣排序，以累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）值为评价指标，SUCRA 值越接近 100%，表示该干预措施成为最优干预措施的可能性越大[12-13]。
2 结果
2.1 文献筛选结果
初检出相关文献 1681 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个研究[14-25]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：PubMed（
2.2 纳入文献基本特征
纳入的 12 个研究共包括 1241 例患者。以 BDI 评分为结局指标共纳入 5 篇队列研究[14-18]、3 篇 RCT 研究[19-21]，以 BDI-Ⅱ评分为结局指标纳入 4 篇 RCT 研究[22-25]。纳入文献特征见表1。
表1
纳入文献基本特征
2.3 纳入文献偏倚风险评价
5 篇队列研究[14-18]NOS 评分≥6 分，偏倚风险小，见表2；7 篇 RCT 研究[19-25]偏倚风险总结图见图2。
图2
纳入 RCT 研究偏倚风险图
a. 纳入研究总的偏倚风险比例；b. 各纳入研究偏倚风险判断。绿色表示低偏倚风险，黄色表示不明确的偏倚风险，红色表示高偏倚风险；①：随机序列产生（选择偏倚）；②：分配隐藏（选择偏倚）；③：对研究者和受试者施盲（实施偏倚）；④：研究结果盲法评价（测量偏倚）；⑤：结果数据的完整性（随访偏倚）；⑥：选择性报告研究结果（报告偏倚）；⑦：其他偏倚
表2
纳入队列研究 NOS 评分表（分）
2.4 网状证据图
网状 Meta 分析网状干预措施关系见图3。缺乏 GPi-DBS 联合药物治疗与单用抗帕金森病药物治疗对帕金森病抑郁症状影响的直接对比研究，不同结局指标的网状证据图未形成闭环，无需进行一致性分析。
图3
网状证据图
a. 以 BDI 为结局指标；b. 以 BDI-Ⅱ为结局指标。STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
2.5 网状 Meta 分析结果
2.5.1 结局指标为 BDI 评估结果
以 BDI 评估结果为结局指标的研究共纳入 8 篇[14-21]。共纳入 619 例帕金森病患者，随访时间均≤1 年，其中 77% 的患者随访时间≤6 个月。STN-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量均明显减少[14-21]。大部分研究中 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量增加[15, 17-18, 20]，部分研究 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量稍有减少[19]。单用药物治疗组随访后左旋多巴日当量增加[14, 16, 21]。分别对不同臂（单用药物治疗 vs. STN-DBS 联合药物治疗，GPi-DBS 联合药物治疗 vs. STN-DBS 联合药物治疗）干预措施进行异质性分析，不同臂内研究异质性低（I2=0%，P=0.582；I2=27.3%，P=0.24）。网状 Meta 分析示，单用药物治疗与 STN-DBS 联合药物治疗相比抑郁加重［SMD=0.30，95%CI（0.01，0.59），P<0.05］，而 GPi-DBS 联合药物治疗与单用药物治疗［SMD=–0.42，95%CI（–0.84，0.00），P>0.05］、STN-DBS 联合药物治疗［SMD=–0.12，95%CI（–0.41，0.16），P>0.05］相比对抑郁症状影响差异无统计学意义；单用药物治疗 vs. STN-DBS 联合药物治疗的预测区间大于置信区间，且与无效线相交，表明网状 Meta 分析整体存在一定异质性，见图4。经过 10000 次迭代运算后，GPi-DBS 联合药物治疗的 SUCRA 值最高（88.6%），STN-DBS 联合药物治疗为 59.2%，单用药物治疗为 2.2%（图5）。图6 示比较-校正漏斗图研究分布基本对称，不存在明显发表偏倚。
图4
以 BDI 评估结果为结局指标的置信区间及预测区间图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
图5
以 BDI 评估结果为结局指标的 SUCRA 图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
图6
以 BDI 评估结果为结局指标研究的比较-校正漏斗图
A：STN-DBS 联合药物治疗；B：单用药物治疗；C：GPi-DBS 联合药物治疗
亚组分析显示，无论是随访时间≤6 个月的研究[14, 17-19, 21]还是随访时间>6 个月的研究[15-16, 20]，3 种干预措施对帕金森病患者抑郁症状的影响差异均无统计学意义， 前者SUCRA 值为：GPi-DBS 联合药物治疗 83.5%，STN-DBS 联合药物治疗 58.4%，单用药物治疗 8.2%；后者 SUCRA 值为：GPi-DBS 联合药物治疗 85.7%，STN-DBS 联合药物治疗 50.8%，单用药物治疗 13.5%。
2.5.2 结局指标为 BDI-Ⅱ评估结果
以 BDI-Ⅱ评估结果作为结局指标的 4 篇研究[22-25]均为 RCT 研究，共纳入 622 例帕金森病患者，所有患者随访时间均≥6 个月，其中 93% 的患者随访时间为 1～2 年。STN-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量均明显减少[22-25]。部分研究 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量增加[22]，部分研究 GPi-DBS 联合药物治疗术后左旋多巴日当量稍有减少[23-24]。单用药物治疗组随访后左旋多巴日当量增加[25]。异质性检验表明纳入研究异质性低（I2=0%，P=0.955）。网状 Meta 分析比较 3 种干预措施对抑郁的影响，相较于 STN-DBS 联合药物治疗，单用药物治疗抑郁加重［SMD=0.29，95%CI（0.05，0.54），P<0.05］；GPi-DBS 联合药物治疗相较于 STN-DBS 联合药物治疗［SMD=–0.26，95%CI（–0.46，–0.06），P<0.05］、单用药物治疗［SMD=–0.55，95%CI（–0.88，–0.23），P<0.05］抑郁改善。3 种干预措施对比的预测区间与无效线相交，表明网状 Meta 分析存在一定异质性。以上结果表明，以 BDI-Ⅱ评估为结局指标，相较于单用药物治疗，STN-DBS 和 GPi-DBS 联合药物治疗均能改善抑郁症状。其中 GPi-DBS 对抑郁改善效果比 STN-DBS 好。SUCRA 值：GPi-DBS 联合药物治疗（99.7%）>STN-DBS 联合药物治疗（49.7%）>单用药物治疗（0.5%）。见图7、8。
图7
以 BDI-Ⅱ评估结果为结局指标的置信区间及预测区间图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
图8
以 BDI-Ⅱ评估结果为结局指标的 SUCRA 图
STN-DBS：STN-DBS 联合药物治疗；GPi-DBS：GPi-DBS 联合药物治疗：DT：单用药物治疗
3 讨论
本研究发现，以 BDI 和 BDI-Ⅱ结果为结局指标的网状 Meta 分析示 STN-DBS 联合药物治疗相较于单用药物治疗能够改善抑郁症状，BDI-Ⅱ量表研究示 GPi-DBS 联合药物治疗对抑郁症状改善优于 STN-DBS 联合药物治疗和单用药物治疗，而 BDI 量表未发现这种差异。就抑郁影响将不同干预措施进行优劣概率排序，以 BDI 和 BDI-Ⅱ评估结果为结局指标的研究优劣概率排序一致：GPi-DBS 联合药物治疗优于 STN-DBS 联合药物治疗，两者优于单独药物治疗，提示虽然现有研究证据 GPi-DBS 对抑郁改善并不十分确切，但存在 GPi-DBS 对抑郁症状改善效果优于 STN-DBS，DBS 联合药物治疗效果优于单用药物治疗这一趋势，未来需要更多的研究来证实这种趋势是否正确。
本研究结果与 Couto 等[26]2014 年 Meta 分析结果部分相似，STN-DBS 术后短期可能改善抑郁。相比于 Couto 等[26]的 Meta 分析研究，本次 Meta 分析纳入了较高质量的 RCT 和队列研究，排除了研究数目较少的情绪量表及前后自身对照研究，因前后自身对照无法排除病程进展导致的抑郁症状变化，会造成一定的混杂；此外，本研究采用间接比较的方法对 GPi-DBS 联合药物治疗和单用药物治疗对抑郁影响进行比较，并将 3 种干预措施进行优劣排序。
DBS 对抑郁症状的改善可能与 DBS 的直接刺激相关。GPi 核团和 STN 核团均参与基底节内边缘系统信息的调节[27]，GPi 核团内可能存在运动亚区、协调亚区、边缘亚区等不同功能亚区[28]，STN 核团亦可分为运动感觉亚区、协调亚区、边缘亚区等功能亚区，刺激 STN 核团背外侧运动感觉亚区，患者运动症状明显好转，而刺激腹侧边缘亚区，患者情绪变得更积极[27, 29-30]。DBS 的刺激不仅对局灶区域产生作用，还可能影响神经网络。小鼠研究发现 STN 核团既联系苍白球和纹状体的边缘部分，也联系前额叶和扣带回皮质，提示 STN 核团很可能参与边缘系统信息处理，因此对非运动症状产生影响[31]。动物研究中，DBS 刺激不仅能改变核团的兴奋、抑制状态，还可能促进多巴胺能神经元分泌多巴胺[32]。多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺的耗竭诱发了抑郁、焦虑症状的出现，当 DBS 刺激后抑郁症状改善，可能由于 DBS 刺激能促进相关递质的分泌[33]。然而 DBS 促进多巴胺分泌多见于动物实验，可能因大多数帕金森病患者选择在疾病中晚期行 DBS，此时多巴胺能神经元大量丢失，DBS 促进多巴胺能神经元分泌多巴胺效应不明显。研究发现，DBS 有助于缓解神经精神症状波动，对情绪改善有一定益处[25]。此外，DBS 术后运动症状和生活质量的明显改善，能缓解抑郁症状；DBS 术后疼痛、睡眠质量、自主神经功能等非运动症状发生明显改善[34]，也会减轻患者抑郁情绪。GPi-DBS 对抑郁症状改善效果优于 STN-DBS，可能原因有：① STN 体积小于 GPi，STN-DBS 精准置入电极难度增大；② STN 核团内存在抑郁加重和改善的神经环路，STN 前内侧份与中缝核、红核、左前额叶联系的环路激活，抑郁症状加重，STN 背外侧与运动感觉皮质联系的环路激活，抑郁症状改善[20, 35]；③ 相较于 GPi-DBS，STN-DBS 术后抗帕金森病药物减量更多、更快，而术后快速大剂量减少抗帕金森病药物可能诱发抑郁症状加重[36]。
DBS 对抑郁的影响还需考虑抗抑郁药物的使用及抗帕金森病药物变化对结果的干扰。严重情绪障碍是 DBS 手术禁忌证，本研究纳入的大部分原始研究明确排除了严重情绪障碍患者。虽然大部分研究未详细记录患者随访前后抗抑郁药物使用变化，Lhommée 等[25]发现 STN-DBS 术后抗抑郁药物停药率高于非手术仅药物治疗患者，提示 DBS 对抑郁的影响与抗抑郁药物关系并不大。多巴胺能受体激动剂对帕金森病患者抑郁症状有改善作用，本研究纳入的研究中 STN-DBS 术后左旋多巴日当量均明显减少，而药物治疗组左旋多巴日当量增加，Lhommée 等[25]发现 STN-DBS 术后多巴胺能受体激动剂减少约 30%[27]。这提示网状 Meta 分析可能低估了 STN-DBS 直接刺激对抑郁症状的改善效果。
本研究将 STN-DBS 联合抗帕金森病药物、GPi-DBS 联合抗帕金森病药物、单纯抗帕金森病药物治疗 3 种干预措施对抑郁的影响进行比较，并利用 SUCRA 值就不同干预措施改善作用进行优劣排序，然而可能仍存在以下不足：目前关于 DBS 对情绪影响的对照研究较少，尽管我们对随访时间进行了亚组分析，然而由于 DBS 术后情绪变化研究较少，亚组分析效果也受到影响；本研究纳入的研究多为不满 2 年的中短期随访研究，因此本研究结论不适用 DBS 术对情绪的长期影响；由于非运动症状亦存在波动，然而纳入的研究中对情绪的评估时间并未统一规定为“开期”或是“关期”，这可能对结果造成影响，未来的研究设计需要统一评估状态是“开期”或是“关期”[37]；另外，DBS 参数的不同可能对情绪造成不同影响，由于部分研究未详细记录情绪评估时 DBS 参数，研究数量少，本研究未探讨 DBS 参数不同对情绪影响的不同。
综上所述，STN-DBS 联合抗帕金森病药物相较于单用抗帕金森病药物治疗，很可能改善原发性帕金森病患者抑郁症状，GPi-DBS 对帕金森病抑郁症状改善效果可能比 STN-DBS 好。DBS 对抑郁影响的长期疗效目前尚不清楚，未来需要更多关于 DBS 对抑郁影响的长期随访的大样本 RCT 研究。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
